Схема 8.2. Характеристика особенностей иммунитета при невынашивании беременности

Возвращаясь к механизму влияния прогестерона на активность лимфоцитов, следует отметить, что количество рецепторов прогестерона увеличивается при аллогенной или митогенной стимуляции лимфоцитов.

Установлено, что после переливания крови или пересадки трансплантата количество клеток, содержащих рецепторы прогестерона, сравнимо с аналогичными показателями при беременности. Это указывает на то, что in vivo аллоантигенная стимуляция ведет к увеличению рецепторов прогестерона в лимфоцитах. Считают, что увеличение числа рецепторов прогестерона при беременности может быть связано с присутствием зародыша, который выступает в роли аллоантигенного стимулятора.

У беременной женщины под влиянием антигенов зародыша на фоне активации лимфоцитов и появления в них рецепторов прогестерона начинает продуцироваться медиаторный белок. Этот фактор вырабатывается СD56⁺-клетками, находящимися на фетоплацентарной поверхности мембраны.

Иммунологическое влияние ПИБФ касается как клеточных, так и гуморальных иммунных механизмов. ПИБФ на клеточном уровне оказывает влияние на синтез цитокинов в лимфоцитах Т-хелперов. При нормально протекающей беременности происходит сдвиг в сторону увеличения Т_Х2 и продукции ими цитокинов при одновременном снижении Т_Х1. Этот механизм способствует сохранению беременности.

В присутствии ПИБФ в активированных лимфоцитах вырабатывается в 8 раз больше цитокина Т_Х2 (ИЛ-2), чем в его отсутствие. Увеличение продукции цитокинов Т_Х2 влечет за собой повышение выработки иммуноглобулинов и оказывает влияние на гуморальный иммунитет.

При введении ПИБФ животным было отмечено появление новой подгруппы иммуноглобулинов — асимметричных антител. Эти антитела способны связываться с антигенами, конкурировать с антителами той же специфичности и выступать в качестве «блокирующих» антител. Таким образом, они защищают эмбрион и предупреждают его уничтожение иммунной системой матери. У беременных женщин определяется прямая связь между экспрессией ПИБФ и количеством асимметричных молекул — IgG. При отсутствии беременности уровень ПИБФ и количество асиммметричных антител низкое.

ПИБФ появляется в крови женщин с ранних сроков беременности. Его концентрация нарастает, достигая максимума к 40 нед беременности. Содержание ПИБФ резко падает после родов. ПИБФ определяется иммуноферментным методом. При невынашивании беременности и вне беременности определяют низкие уровни ПИБФ.

В результате исследований, посвященных изучению механизма действия ПИБФ, было показано, что это вещество:

• оказывает влияние на баланс цитокинов, в результате чего снижается продукция цитокинов Т_Х1 и повышается уровень цитокинов Т_Х2;

• снижает активность естественных клеток киллеров и обеспечивает нормальный исход беременности.

Блокада рецепторов прогестерона приводит к снижению выработки ПИБФ, следствием чего является увеличение продукции цитокинов Т_Х1, увеличение клеток естественных киллеров и наступление самопроизвольного выкидыша.

В опытах in vitro и in vivo установлено, что стимуляция рецепторов прогестерона эндогенным прогестероном или его производными (дидрогестерон, дюфастон) индуцирует выработку ПИБФ и обеспечивает защиту эмбриона в организме матери.

В настоящее время описано три основных пути, по которым идет отторжение эмбриона организмом матери.

▲ Аллогенная реакция. Симметричные (цитотоксичные) антитела связываются с эмбриональными антигенами (FAB-структурами) и затем происходит активация системы комплемента Fc-структурой антигена. В результате развиваются цитотоксичность, фагоцитарные клеточные реакции и как итог — разрушение эмбриона.

▲ Механизм деструкции эмбриона, обусловленный Т_Х1. Этот механизм опосредован цитокинами: α-ФНО, γ-ИФН и ИЛ-2, -12, -18. Во всех случаях абортогенного ответа материнской иммунной системы лимфоцитарная реакция Т_Х1 превалирует над лимфоцитарным защитным ответом организма матери, обусловленным Т_Х2.

▲ Повышение активности естественных киллеров. Эти клетки превращаются в LAK-клетки под воздействием ИЛ-2 и α-ФНО, которые высвобождаются Т_Х1.

Принимая во внимание данные, касающиеся механизмов отторжения эмбриона, был сделан вывод, что для сохранения его жизнеспособности в организме должны быть обеспечены противоположные процессы. Таким образом, иммуномодуляция, направленная на защиту эмбриона, также включает в себя три пути защиты.

▲ Вводятся асимметричные антитела, которые не подходят по структуре к антигенам плода и не связываются с ним полностью, в результате чего не запускается каскад системы комплемента.

▲ Преобладают эффекты активации Т_Х2, высвобождаются защитные цитокины и подавляется активность Т_Х1.

▲ Не происходит высвобождение α-ФНО и ИЛ-2, клетки-киллеры не трансформируются в эмбриональные LAK-клетки.

Ключом к такой перестройке иммунного ответа в направлении защиты эмбриона является стимуляция выработки ПИБФ, который обеспечивает описанные выше процессы.

В ряде исследований показано, что прогестерон в значительной степени блокирует и подавляет активацию и пролиферацию цитотоксичных Т_Х1, активность клеток-киллеров, а также выработку γ-ИФН, ИЛ-2, α-ФНО, в связи с чем этот гормон рассматривается как естественный иммунодепрессант. Поскольку прогестерон тормозит выработку цитокинов Т_Х1 и стимулирует выработку цитокинов Т_Х2, предложено применять прогестрон или его аналоги у женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии, когда в организме наблюдается сдвиг в сторону преобладания цитокинов Т_Х1.

Было показано, что стимуляция рецепторов прогестерона эндогенным прогестероном или дидрогестероном (дюфастоном) стимулирует выработку ПИБФ, который в свою очередь оказывает влияние на баланс цитокинов, снижая продукцию цитокинов Т_Х1 и количество естественных клеток-киллеров.

Согласно данным литературы, важную роль в предупреждении самопроизвольных выкидышей и поддержании беременности на ранних сроках играет воздействие на рецепторы прогестерона. В связи с этим прогестерон назначают с целью подготовки к беременности и предупреждения самопроизвольных выкидышей. Отмечено, что иммуномодулирующее действие гормонов имеет важное значение для поддержания нормальной функции эндометрия, стабилизации его функционального состояния и расслабляющего действия на мускулатуру матки. Полагают, что защитное действие прогестерона, в частности стабилизация и снижение тонуса эндометрия, является следствием снижения продукции простагландинов клетками эндометрия, а также блокирование освобождения цитокинов и других медиаторов воспаления.