Этиологические аспекты гестоза

 

До настоящего времени причины развития гестоза остаются неизвестны. Концепция его возникновения была сформулирована более века назад. И с этого времени проведено множество исследований, написаны сотни статей и десятки монографий, однако многие известные положения противоречат друг другу.

Неизвестно, почему клинические проявления гестоза развиваются только после 20-недельного срока гестации. Почему это осложнение присуще только человеку — женщине во время беременности и родов и отсутствует у высокоразвитых животных, в том числе у человекообразных обезьян. В эксперименте практически невозможно вызвать гестоз. Перевязывая сосуды, питающие матку, у беременных животных удается вызвать ишемию плаценты и задержку роста плодов у крыс, кроликов, обезьян, но при этом не изменяются свойства крови (гиперагрегация, гиперкоагуляция, повышенная вязкость), не возникают гиповолемия, гипопротеинемия, нарушения микроциркуляции и другие изменения, характерные для гестоза.

Неизвестно, с чем связана скорость прогрессирования гестоза. Клиническое течение этого осложнения может быть медленным, волнообразным или стремительно нарастающим, когда ухудшение состояния беременной женщины происходит в течение нескольких дней или даже часов (известна внезапность эклампсии). Далеко не всегда можно прогнозировать исходы гестоза для матери и плода в связи с частым несоответствием степени выраженности клинических проявлений и теми изменениями в жизненно важных органах, которые развиваются и преобладают индивидуально у каждой женщины при гестозе.

На фоне многих нерешенных вопросов сегодня известны следующие основные положения.

▲ Гестоз — это острое повреждение эндотелия мелких артериальных сосудов (артериолы, прекапилляры), а также мембран форменных элементов крови (эритроциты, тромбоциты и др.), в результате чего нарушаются реологические и коагуляционные свойства крови. Гестоз — это острый эндотелиоз, возникающий во второй половине беременности. а Ведущая, инициирующая и поддерживающая роль в развитии гестоза принадлежит плоду и плаценте. Удаление плода и плаценты (родоразрешение) приводит к быстрому прекращению гестоза. Вне беременности гестоз не возникает. Его нельзя считать заболеванием. По нашему мнению, гестоз — это иммунокомпетентное осложнение у отдельных беременных женщин, которому предшествует плацентарная недостаточность (И. С. Сидорова).

▲ Сосудистые нарушения первоначально возникают в плаценте, а далее происходит генерализация сосудистых повреждений в почках, печени, легких, головном мозге. Наиболее быстро и наиболее тяжело повреждаются почки. Поэтому гестоз издавна именуют «нефропатией».

▲ Достоверным признаком перенесенного гестоза патоморфологи считают наличие признаков задержки второй волны сосудистой инвазии цитотрофобласта (16—18 нед гестации), в результате чего миометральные сегменты спиральных артерий сохраняют мышечную и эластическую оболочки и реагируют на вазопрессорные факторы. Повышение артериального давления в общей системе гемодинамики сопровождается сужением и спазмом спиральных артерий субплацентарного ложа.

Эти данные впервые были опубликованы J. Brosens и соавт. в 1972 г. и с этого времени многократно подтверждены зарубежными и отечественными авторами [Милованов А. П., 1999]. Выявлено, что при особо тяжелом течении гестоза (эклампсия) имеет место снижение темпов гестационных преобразований в сосудах децидуальных сегментов, т. е. черты недостаточности сосудистой инвазии синцитиотрофобласта, возникающей в самом начале беременности (первая волна инвазии цитотрофобласта, которая происходит в 6—8 нед гестации). Указанные морфологические особенности спиральных сосудов матки по мере прогрессирования беременности предрасполагают к их спазму, снижению межворсинчатого кровотока в плаценте и гипоксии.

Что мы сегодня знаем о гестозе?

Гестоз — это гипоксия органов и тканей. По мнению ряда авторов, именно гипоксия, развивающаяся в тканях маточно-плацентарного комплекса, сопровождается поражением эндотелия сосудов и выделением ряда медиаторов, нарушающих сосудистый тонус и микроциркуляцию.

Однако сама по себе гипоксия не способна вызвать столь глубокие и распространенные изменения в различных органах и системах, присущие гестозу. Гипоксия — важный компонент осложнения, но не первичный.

Напомним, что у здоровых женщин при физиологическом течении беременности в результате первой и второй волны инвазии клеток цитотрофобласта в стенки спиральных артерий деци-дуальных сегментов (в 100%) и в артерии миометральных сегментов матки (90%) ликвидируется мышечная оболочка артерий и артериол, эндотелий большей частью замещается фибриноидом, просвет сосудов спиральных артерий увеличивается, скорость кровотока и объем притока крови к плаценте возрастают. Сосуды превращаются в типичные маточно-плацентарные артерии, которые обеспечивают постоянный и достаточный приток артериальной крови в межворсинчатое пространство плаценты к середине беременности, когда начинается особенно быстрый рост плода.

Недостаточность внутрисосудистой инвазии цитотрофобласта в 16—18 нед гестации и отчасти в 6—8 нед [Милованов А. П., 1999] создает предпосылки для развития плацентарной недостаточности, обуславливает снижение кровоснабжения плаценты и плода в результате повышения или снижения давления в системе общей гемодинамики. При этом повышается проницаемость мембран плацентарного барьера для антигенов плода, которые несут в себе чужеродные антигены.

▲ У большинства беременных гестоз не возникает, несмотря на наличие предрасполагающих и провоцирующих факторов.

▲ Большинство авторов считают, что не существует единого механизма развития гестоза. Наблюдается сочетание нескольких этиологических факторов: нейрогенных, гормональных, иммунологических, генетических, плацентарных.

▲ Если гестоз начался, он не останавливается в своем развитии. Клинические проявления имеют различную степень выраженности.

▲ Гестоз нельзя вылечить. Современными методами (антиагреганты, антикоагулянты, СЗП, сосудорасширяющие препараты, физиотерапия и др.) можно предупредить переход гестоза в тяжелую или очень тяжелую форму, но не вылечить, хотя профилактическое применение ряда медикаментозных препаратов дает хорошие результаты.

▲ В основе этиопатогенеза гестоза лежит прежде всего нарушение сосудисто-тромбоцитарного звена, далее присоединяются нарушения в системе гемостаза, микроциркуляции, метаболизма и т. д.

▲ Наиболее достоверным признаком в оценке степени тяжести гестоза являются его длительное течение (свыше 4—6 нед) и выраженность одного или нескольких основных клинических симптомов.

▲ Гестоз может развиваться не только у беременных с наличием экстрагенитальных и нейроэндокринных заболеваний, но и у практически здоровых женщин. Однако у первых гестоз начинается рано, протекает длительно и тяжело, а у здоровых — возникает чаще всего в конце беременности (34—36 нед), протекает недлительно и имеет более легкое течение.

Таким образом, если гестоз может возникать у больных и у здоровых женщин, у первородящих и повторнородящих, молодых, среднего и позднего репродуктивного возраста, но только во второй половине беременности, то логично считать, что причиной его развития являются какие-то белки плода, несущие генетически чужеродный материал. Антигены плода в небольшом количестве могут проникать и в первой половине беременности, однако симптомы гестоза появляются только после 22—24 нед гестации. Почему?

Наличие отеков, гипертензии или протеинурии в первой половине беременности не может быть расценено как гестоз.

Эклампсия, которая является самым достоверным признаком гестоза, никогда не возникает в первой половине беременности. Во все времена гестоз, как осложнение беременных женщин, называли «токсикоз второй половины беременности», подчеркивая этим особенность времени его возникновения.

Многолетний клинический опыт, данные анализа проведенных собственных исследований, обобщение современных достижений иммунокомплексной и аутоиммунной патологии позволили нам создать следующее представление об этиологических аспектах гестоза.

Механизм развития гестоза обусловлен иммунологическим повреждением эндотелия сосудистых стенок и форменных элементов крови иммунными комплексами (ИК), которые образуются при проникновении антигенов плода в кровоток матери. По законам иммунологии в ответ на появление чужеродных антигенов секретируются иммунные антитела и активизируется система комплемента. Однако это не просто антигены плода. Для каждой стадии развития плода существуют свои, так называемые стадиеспецифические антигены [Волкова О. В., 1970, 1976]. Для развития плода Homo Sapiens с 20 нед гестации характерно наиболее интенсивное развитие мозга, образование структурных компонентов, составляющих ЦНС. Такой стадии развития мозга нет ни у одного вида животных.

Мозг плода в 20—28 нед гестации проходит стадию бурного развития и морфологического обособления высших структур. Недифференцированный нейробласт превращается в нервную ткань, усложняется структурная организация мозга. Процессы интенсивного роста плода и развития его центральной нервной системы сопровождаются синтезом специфических белков, гликопротеидов, гликолипидов. Формируются цитоархитектонические поля коры большого мозга, извилины, борозды, укрепляются межнейронные связи, синтетические контакты между нейронами, образуются аксоны для передачи нервных импульсов от ЦНС к периферическим органам. Усложняется строение сосудистой системы (трехмерное строение, коллатерали), что позволит плоду сохранить стабильность мозгового кровоснабжения даже при механических перегрузках в процессе раскрытия маточного зева и продвижения плода по родовым путям.

С 22 нед гестации глубоконезрелый недоношенный плод способен к внеутробному существованию в случае преждевременного рождения (при соблюдении специальных режимов среды обитания). Пренатальный период сменяется перинатальным. Возможность выжить во внешней среде, вне организма матери, обусловлена тем, что ЦНС (высшие структуры головного мозга) плода берут на себя функцию управления, координации и взаимодействия всех органов и систем.

Антигены плода с органо- и стадиеспецифическими свойствами направлены против многих белковых компонентов, фосфолипидных мембран, в том числе против белков мозга материнского организма.

Ни одно иммунокомплексное или аутоиммунное заболевание человека не сопровождается таким приступом, который характерен для эклампсии (потеря сознания, тонические и клонические судороги, полиорганная недостаточность).

Эклампсия — присуща только гестозу и является его высшим и самым тяжелым проявлением.

 

Органо- и стадиеспецифические антигены реагируют с молекулами клеточной активации, вызывают разнообразные одновременные перекрестные синдромы; обусловливают синтез органоспецифических и органонеспецифических антител, взаимодействуют с системой комплемента.

Антигены плода могут проникать через микроканалы маточно-плацентарного барьера все сроки беременности. Но наиболее опасно это проникновение во второй половине беременности. Интересно отметить, что антигены матери постоянно проникают к плоду для стимуляции роста его органов и систем. Но они не повреждают плод (за исключением несовместимости по резус-фактору или группе крови). Антигены плода в крови матери тотчас же вызывают образование антител и ИК, направленных на их выведение.

Условиями проникновения антигенов плода в кровоток матери являются:

▲ Фетоплацентарная недостаточность различного генеза.

▲ Повышение проницаемости плацентарного барьера.

▲ Увеличение размеров микроканалов в стенках сосудов плаценты (наличие у беременной сосудистых и аутоиммунных заболеваний).

▲ Нарушение функционального состояния иммунной системы, специфичной для беременности, которая имеет прямое корреляционное взаимодействие с системой гемостаза (вторичные иммунодефицита — гиперкоагуляция).

▲ Увеличение срока беременности. Физиологическое повышение проницаемости плаценты имеет место с 22—24 нед беременности, особенно за 4—6 нед до срока родов.

Если гестоз развивается только после 22— 24 нед гестации, когда происходит становление новой коры (неокортекса), высших корковых структур ЦНС плода, если он присущ только человеку (с его высокоразвитой ЦНС), если гестоз не возникает при наличии анэнцефалии у плода, если гестоз нельзя вызвать в эксперименте у животных, то логично связать его возникновение с иммунокомплексным повреждением сосудов при проникновении нейроспецифических белков мозга плода в материнский кровоток через поврежденный плацентарный барьер. И тогда многое становится понятным.

Итак, нейроспецифические белки мозга плода, проникнув в кровоток матери через микроканалы плацентарного барьера, вызывают образование антител и формирование ИК. Иммунологическая реакция образования ИК относится к защитным и направлена на выведение из организма чужеродных плодовых антигенов.

Элиминация ИК происходит в следующем порядке: ИК прикрепляется к мембране эритроцитов, которые содержат Fc- и С-рецепторы, попадают с кровотоком в печень, где разрушаются звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами (клетки Купфера), расположенными на гепатоцитах. В клетках печени происходит перегруппировка составных частей ИК, они либо укрупняются, что облегчает их поглощение макрофагами, либо разрушаются.

Эритроциты, освобожденные от ИК, возвращаются в систему циркуляции, а разрушенные ИК поглощаются фагоцитами. В процессе выведения И К участвуют ионы Mg²⁺, Ca²⁺, кислород и глюкоза (основной источник энергии в организме). Образование и выведение ИК осуществляется системой гуморальной защиты, которая во время беременности не подвергается супрессии, как клеточный иммунитет. Гестоз не развивается.

Захват, разрушение и фагоцитоз ИК, т. е. процесс освобождения организма матери от чужеродных антигенов плода, зависит от структуры ИК. В структуру ИК входят антигены плода, антитела матери и активизированный комплемент (сложный комплекс сывороточных белков С1—С9). Система комплемента тесно связана с системой свертывания крови и системой кининов. Через компонент комплемента С3 происходит активация фактора XII и комплемента, кинины и факторы свертывания могут не только выполнять защитные функции, но и провоцировать патологические состояния, связанные с нарушением взаимодействия основных систем регуляции гемостаза.

И К образуются в организме каждый раз, когда попадают чужеродные вещества. Для их нейтрализации и выведения синтезируются антитела и активируется система фагоцитоза. При беременности в качестве антигена могут выступать различные генетически чужеродные вещества плода (белковые молекулы, отдельные клетки, тканевые компоненты и соединения). Однако гестоз вызывают только те антигены плода, наличие которых совпадает с интенсивным развитием его центральной нервной системы (период гестации 22—24 нед и позже). Это нейроспецифические белки, которые продуцируются при развитии новой коры плода.

В зависимости от свойств ИК, которые имеют различную величину, различное соотношение антигенов плода и антител матери, заряд (положительный или отрицательный), активизированный или неактивизированный комплемент и набор его компонентов, иммунный ответ может быть различным. Клиника гестоза может быть разнообразной: гипертензия или отеки, функциональная недостаточность почек и т. д.

В связи с различным составом иммуноглобулинов и фракций комплемента различным может быть процесс разрушения и элиминации комплекса.

К «агрессивным» относятся ИК с преобладанием в структуре антигенов плода. Такие комплексы долго циркулируют в крови, элиминируются с трудом и накапливаются в тканях и клетках органов-мишеней (эндотелий, почки, печень, легкие, мозг).

Процесс разрушения и выведения ИК нарушается при наличии у беременной таких хронических заболеваний, как гипертоническая болезнь, гломерулонефрит, инфекции (вторичный иммунодефицит), при аутоиммунной патологии.

Когда же развивается гестоз?

По-видимому, играют роль следующие нарушения в организме беременной.

▲ Замедление разрушения и выведения ИК (снижение функции печени).

▲ Образование ИК в большом количестве (значительный прорыв плацентарного барьера).

▲ Накопление ИК в циркулирующей крови.

▲ Фиксация ИК на эндотелиальных клетках сосудов, почек, печени и других органах, а также на эритроцитах, тромбоцитах, нейтрофилах и других форменных элементах крови.

▲ «Агрессивный» состав структуры ИК (преобладание антигенов плода, наличие, кроме IgG, IgM и IGA).

▲ Длительное поступление антигенов плода в кровоток матери через трансплацентарные мембраны при повышенной проницаемости микроканалов.

▲ Недостаточное образование защитных антител в материнском организме, в том числе на поверхности плаценты, способных нейтрализовать чужеродные антигены.

▲ Повышение проницаемости сосудов маточно-плацентарного барьера по мере увеличения срока гестации, а также при наличии сосудистой патологии у беременной женщины (артериальная гипертония, аутоиммунные заболевания, хроническая и острая инфекция).

Гестоз начинается с образования ИК и повреждения клеток эндотелия и субэндотелиального слоя сосудов (артериол, капилляров, артерий) плаценты, почек, печени, легких, мозга, где имеются фильтрационные мембраны, замедленный или, напротив, интенсивный кровоток с турбулентными завихрениями. Иммунные комплексы фиксируются на клетках и тканях, содержащих Fc- и С-рецепторы (сосуды и клетки крови), а также в органах с интенсивной системой микроциркуляции. Гестоз сопровождается воспалительной реакцией сосудистой стенки (острый эндотелиоз) или отдельных участков сосудистой стенки и каскадной активацией лизосомальных ферментов, протеаз, медиаторов, прокоагулянтных белков, калликреинкининовой системы, а также внутрисосудистой коагуляцией.

Непрерывное поступление плодовых антигенов через участки поврежденной плаценты, накопление в крови матери циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) приводит к неуклонному (постепенному или быстрому) прогрессированию гестоза.

Гестоз — это иммунокомплексный процесс повреждения сосудистой системы плаценты и материнского организма.

Возникнув во второй половине беременности, гестоз не может прекратить своего развития. Прогрессирование гестоза может носить медленный (компенсированный, легкое течение), быстрый (субкомпенсированный, средней тяжести) и декомпенсированный (тяжелый) характер.

Особо тяжелые формы гестоза (пре-, эклампсия, HELLP-синдром, острый жировой гепатоз, тотальная отслойка плаценты), по-видимому, обусловлены тяжелой иммунологической реакцией, связанной с прекращением разрушения и элиминации ИК и с формированием комплекса С5—С9, обладающего разрушительным, цитолитическим действием на мембраны клеток.