Механизмы защиты со стороны материнского организма

 

Защита плода от инфекции обеспечивается прежде всего факторами неспецифической резистентности и специфического иммунитета со стороны материнского организма.

Это — механические барьеры (слизистая оболочка шейки матки, сомкнутый внутренний зев матки, устья маточных труб, слизистая пробка в шеечном канале), а также биохимические реакции в организме, направленные на подавление инфекционного агента и выведение его из организма. К таким неспецифическим факторам относятся повышение температуры тела, увеличение содержания в крови кортикостероидов, увеличение синтеза лизоцима, разрушающего многие виды бактерий.

Важным звеном в элиминации возбудителя инфекции является фагоцитарная система (моноциты, макрофаги, гранулоциты). Эти клетки осуществляют свою функцию без участия иммунных механизмов, но могут инициировать и специфический иммунный ответ.

Фагоциты продуцируют лимфокины (интерлейкины, интерфероны, лейкотриены).

Защитными факторами от проникновения инфекции через плаценту является система гемостаза. В участках инфицирования плаценты возникают стаз крови, микротромбоз, отложение фибриноида, ограничивающие дальнейшее распространение инфекционного агента.

После активного фагоцитоза клетки, участвующие в этом процессе, на несколько часов становятся неактивными, теряют способность распознавать и связывать инфекцию. В случаях массивного инфицирования в этот период рефрактерности возникает прорыв инфекции к плоду.

В случаях гиперактивности клеток фагоцитарной системы, что может иметь место при реактивации инфекции, повторном остром инфицировании, значительно повышается продукция цитокинов, способных усиливать воспалительный процесс, запускать продукцию активных метаболитов кислорода и каскад свободнорадикальных превращений.

При вирусной инфекции активизируются киллерные клетки, которые лизируют бактериальные и вирусные инфекты. Так устраняются инфекционные агенты вируса кори, гриппа, гепатита, грибов, простейших. Если фагоцитоз оказывается малоэффективным, синтезируются интерлейкины, ФНО, которые являются полифункциональными лимфокинами, а также лейкотриены, белки острой фазы, γ-интерфероны, простагландины.

Специфические иммунные механизмы еще более сложные, так как вовлекают в защитный процесс не только систему иммунитета, но и нейроэндокринную и гемокоагуляционную системы.

Клеточный иммунитет во время беременности существенно снижается, но гуморальный сохраняет свою противоинфекционную защиту. При поступлении инфекционного микроорганизма противоинфекционная защита у беременной женщины происходит по гуморальному типу: продуцируются специфические антитела и эффекторные медиаторы, комплементзависимое усиление фагоцитоза и комплементзависимый лизис вирусов и бактерий.

Когда вирус внедряется в геном клетки и реплицируется, на первое место выходят клеточные иммунные реакции с участием Т-лимфоцитов. Нередко вирусная инфекция из острой переходит в персистирующую. Между вирусом и иммунной защитой хозяина устанавливается определенное равновесие, которое клинически никак не проявляется. В этих случаях, несмотря на наличие инфекции в организме матери и признаки инфицирования плаценты, околоплодных вод, ребенок может родиться здоровым без реализации этой инфекции.

Большое значение имеет иммунная система плода. Ее образование и функциональное становление растянуто во времени, поэтому разберем этот процесс.

В децидуальной оболочке матки во время беременности преобладают Т-супрессоры (CD8) над Т-хелперами (CD4). Их соотношение примерно пропорции 3:1. Клетки децидуальной оболочки помогают дифференцировке трофобласта, защищают плод от проникновения инфекции путем локальных отграничительных реакций. Даже наличие хронического базального эндомиометрия не сопровождается 100% инфицированием плода.

Плацента является самой мощной преградой на пути проникновения инфекции от матери к плоду. Независимо от характера возбудителя изменения в плаценте принципиально однотипны. При плацентите прежде всего имеет место поражение стенок сосудов (утолщение, сужение просвета, облитерация) и активация коагуляционного звена гемостаза (тромбоз). Характерным признаком воспаления ткани плаценты является лимфоидная, плазматическая и лейкоцитарная инфильтрация, которая в основном распространяется на якорные ворсины. Последнее обстоятельство еще раз доказывает, что ложное или истинное приращение плаценты является следствием воспалительного процесса матки и материнской части плаценты.

При длительно персистирующей инфекции в плаценте имеет место большая распространенность инфекционного процесса, захватывающая материнскую и плодовую части, межворсинчатые пространства, а также сосуды (развитие склеротических и дистрофических изменений). Признаки инфицирования последа наблюдаются часто, но большей частью инфекция не проникает к плоду, а если и проникает, то уничтожается с помощью иммуноглобулинов материнского происхождения (IgG) и иммунной системой плода. Напомним, что действие IgM плодового генеза в сотни раз более активное, чем IgG.

Плацентит всегда сопровождается нарушением кровотока в системе мать — плацента, но не всегда — плацента — плод. По-видимому, играют роль выраженные компенсаторные приспособительные реакции в плаценте, усиленная васкуляризация ворсин, дополнительное развитие капилляров, активный процесс неоангиогенеза.

В самых тяжелых случаях, когда новорожденные дети рождаются с признаками внутриутробного инфицирования и даже антенатальной смерти плода, в плаценте обнаруживают изменения, которые оцениваются как хроническая субкомпенсированная и даже компенсированная плацентарная недостаточность, обусловленные в основном высоким содержанием бессосудистых ворсин, в среднем до 50%, по данным В. А. Цизерлина и В. Ф. Мельниковой (2002).

 

7.2.2. Механизмы защиты со стороны плода (становление иммунной системы плода)

 

В период эмбриогенеза (3—8 нед) происходит закладка, рост и развитие всех органов плода, в том числе и клеток иммунной системы. В 5 нед гестации образуется вилочковая железа, которая станет центральным органом иммунной системы. Одновременно формируются печень, селезенка, лимфатические скопления по ходу сосудов. Из одной стволовой гемопоэтической полипотентной клетки с 3-й недели развития в желточном мешке, а в 5 нед в печени эмбриона дифференцируются лимфоциты, тромбоциты, гранулоциты и моноциты. Клетки сразу начинают мигрировать в кровь, органы, ткани эмбриона, так как обладают свойствами помогать дифференцировке, пролиферации и апоптозу. Часть лимфоцитов мигрирует в вилочковую железу, где происходит их дальнейшее созревание до Т-лимфоцитов. Другая часть лимфоцитов проникает в костный мозг и созревает там до В-лимфоцитов.

Процесс созревания заключается в том, что на мембране Т- и В-лимфоцитов появляется один рецептор главного комплекса совместимости. Появление этого рецептора позволяет клеткам узнавать друг друга и взаимодействовать с окружающими клетками, вступая в молекулярные реакции.

Далее происходит отбор таких лимфоцитов, которые не только узнают собственные антигены, но и начинают различать чужие. В эмбриональном периоде клетки иммунной системы первоначально не вступают в контакт с чужими антигенами, и только когда на лимфоцитах экспрессируются рецепторы, распознающие не только свой главный комплекс гистосовместимости, но и чужие антигены, иммунная система плода способна бороться с инфекцией (это происходит в среднефетальном и позднефетальном периодах развития).

На 13—14-й гестационной неделе развития вилочковую железу заселяют незрелые лимфоциты. В течение 6—7 нед происходит их созревание, которое заключается в том, что на мембране Т-лимфоцитов образуются рецепторы — антигенные маркеры, объединенные в кластеры дифференцировки. Набор различных кластеров на поверхности каждого лимфоцита (каждой клетки) и составляет фенотип.

Зрелые Т-лимфоциты расселяются по периферической лимфатической системе (лимфатические узлы, селезенка, зоны вдоль сосудов), и к 20—22-й неделе развития происходит полная антигензависимая дифференцировка иммунокомпетентных клеток. Наличие специальных рецепторов на мембране иммунокомпетентных клеток приводит к появлению клонов Т-лимфоцитов, способных на иммунный ответ.

Каждый клон Т-лимфоцитов программируется на реализацию конкретной задачи.

К 22-й неделе гестации (масса тела плода не менее 500 г) происходит интеграция взаимодействия иммунной и нейроэндокринной систем, которые объединяют также систему гемостаза. Формируется единая система регуляции.

Период становления иммунной системы плода (14—22 нед гестации) называется антигензависимой дифференцировкой. Когда Т-лимфоциты «научились» распознавать чужеродные антигены, плод способен бороться с инфекцией.

Зрелые Т-лимфоциты (плодовый период развития) в отличие от незрелых (эмбриональный возраст) имеют на своей поверхности белок либо CD4⁺, либо CD8⁺, но не оба. CD4⁺ — это аналог Т-лимфоцитов-хелперов, которые повышают силу иммунного ответа, CD8⁺ — Т-лимфоциты-супрессоры, снижающие его.

От соотношения CD4⁺ и CD8⁺ зависят реакции организма плода в ответ на внедрение инфекционного агента и эффективность защиты.

Если по неизвестным причинам нарушается соотношение CD4⁺ и CD8⁺ в пользу продукции Т-супрессоров (CD8⁺), то такой дисбаланс в иммунорегуляторных субпопуляциях является причиной повышенной чувствительности к оппортунистической инфекции, которая может вызвать внутриутробное инфицирование плода.

Следует еще раз подчеркнуть, что у плода нет своей микрофлоры, его органы и ткани стерильны. Источником инфекции для плода всегда является мать. Ее флора во влагалище и шейке матки, массивность обсеменения, состояние барьерных тканей, неспецифическая резистентность и специфический иммунитет определяют риск проникновения инфекции в плаценту и далее к плоду.

На вопрос, нужно ли лечить беременную женщину от имеющейся у нее инфекции, ответ может быть однозначным — лечить. Срок применения антибактериальных, антивирусных и других лекарственных средств должен определяться II и III триместрами беременности, чтобы не вызвать ятрогенного повреждения плода в период его эмбриогенеза. Тем более что эмбрион практически не реагирует на инфекционный агент (нет механизмов взаимодействия) либо умирает. Лекарства в этот период его спасти не могут.

В процессе дальнейшего развития плода (среднефетального) Т-лимфоциты-хелперы, несущие гликопротеид CD4⁺, дифференцируются на отдельные популяции; одни из них продуцируют γ-интерферон, интерлейкин, ФНО, активирующие макрофаги, клетки-киллеры, что обеспечивает развитие клеточного иммунитета. Другая популяция отвечает за формирование гуморального звена иммунной системы. Эта популяция в ответ на проникновение инфекции в плаценту тотчас же продуцирует IgM.

Супрессорное звено (Т-лимфоциты, несущие гликопротеид CD8⁺) выполняет цитотоксические функции, и его супрессорный механизм направлен против отцовского гаплотипа. Основная их функция — надзор за генетическим постоянством клеток. Если появляются антигены с чужеродным гаплотипом, формируется клон клеток CD8⁺, лизирующие их.

Наиболее опасными для плода являются вирусы, которые проникают через все биологические барьеры, в том числе через плаценту и плодные оболочки. С вирусами плод борется всеми своими силами и далеко не всегда безуспешно. Как только в организме плода появились вирусинфицированные клетки, Т_х (CD4⁺) и Т_с (CD8⁺) распознают чужеродный антиген и синтезируют клоны своих клеток для его уничтожения. Продуцируется интерлейкиновый каскад, который приводит к образованию клеток-киллеров, выделяющих специфические антитела. Активизируется апоптоз (запрограммированная смерть вирусинфицированных клеток) путем разрушения и фрагментации ядра без повреждения мембраны с последующим фагоцитозом макрофагами.

В-лимфоциты, заселяющие костный мозг, селезенку, печень, лимфоидные фолликулы кишечника, в среднефетальном периоде развития плода так же, как и Т-лимфоциты проходят стадию созревания. В эмбриогенезе они не могут распознавать чужеродные антигены, поскольку имеют только один рецептор, узнающий гаплотип (т. е. свои антигены).

В раннем и среднефетальном периодах развития на мембранах В-лимфоцитов образуются антиген-распознающие рецепторы типа IgM. Интересно, что эти рецепторы могут исчезать с поверхности В-лимфоцита и циркулировать в крови плода. При появлении чужеродных антигенов инфекции IgM первыми контактируют с ними, распознают их, выставляют на своей мембране их данные и активируют фагоцитоз, клон специфических плазматических клеток, передают информацию об опасности всем иммунокомпетентным клеткам и вилочковой железе. Недостатком иммунного ответа В-лимфоцитов является продукция только одного клона IgM, но зато они являются линией первой защиты. После своего действия активность В-лимфоцитов снижается, и они быстро погибают. Но к этому времени Т-лимфоциты переключаются на синтез IgG, IgE, IgA. Их продукция, особенно IgG, делает иммунную защиту более сильной, разнообразной и эффективной.

Остановимся на краткой характеристике иммуноглобулинов.

Иммуноглобулин класса М. Антитела класса IgM продуцируются плодом сразу, как только появился чужеродный антиген инфекции, поэтому они относятся к ранним. Из-за крупных размеров своей молекулы они не переходят через плаценту, но могут синтезироваться клетками плаценты. Обнаружение IgM свидетельствует об остром инфицировании плода. У IgM нет рецепторов иммунологической памяти. Каждая встреча с инфекционным агентом сопровождается новой волной стимуляции образования IgM. Агглютинирующая и комплементсвязывающая способность IgM в сотни раз активнее, чем у IgG.

Иммуноглобулин класса G. Синтезируется иммунной системой матери, легко переходит через плацентарный барьер к плоду, однако при проникновении инфекционного агента в плаценту и к плоду синтезируется их клетками. Является основным антителом вторичного иммунного ответа. Обладает способностью иммунологической памяти. Основная функция IgG — защита от инфекции и их токсинов. Продуцируются Т-лимфоцитами, представляют наиболее многочисленный класс иммуноглобулинов.

Иммуноглобулин класса А. Существует в двух формах — сывороточной и секреторной. Продуцируется при попадании инфекции в желудочно-кишечный тракт, легкие, бронхи, мочеполовые пути. Много IgA в грудном молоке, особенно молозиве. Поступление IgA предупреждает раннее заселение кишечника новорожденного грамотрицательными бактериями (Е. coli), способствует формированию грамположительной флоры, которая является антагонистом возбудителей кишечных инфекций. IgA связывает микроорганизмы и предотвращает их прикрепление к слизистой оболочке кишечника.

Иммуноглобулин класса Е. Продуцируется плазматическими клетками селезенки, миндалин, слизистых оболочек дыхательных путей, желудка и кишечника. Продукция IgE у плода начинается рано, представляет одну из линий защиты слизистых оболочек, контактирующих с окружающей средой. Для плода — это околоплодные воды и амнион. Если инфекция все же прорывает эту линию защиты, из тканей высвобождаются IgE, базофилы, эозинофилы, лейкоциты и плазматические клетки.

Иммуноглобулин класса D. Не связывает комплемент, не проходит через плаценту. Играет роль антигенраспознающего рецептора В-лимфоцитов. В значительной степени его функции неизвестны.

Противовирусным эффектом обладают интерфероны, которые разрушают вирусную РНК, подавляют синтез вирусной матричной РНК и синтез белков вирусной оболочки.

К сроку рождения плода иммунная система полностью дифференцирована. Иммунокомпетентные клетки имеют необходимое количество рецепторов, характеризующих фенотип организма, а также рецепторов, способных распознавать инфекционный геном. Регуляторная система и органы плода (надпочечники, мозг) продуцируют кортикотропины, эндорфины, энкефалины в ответ на ухудшение кровоснабжения или снижение кислорода.

Обнаружено, что лимфоциты (Т-популяция) и мембраны нейронов головного мозга имеют идентичные рецепторы для вазопрессина, эндорфинов, некоторых гормонов (инсулин, тиротоксин, соматотропин), цитокинов, нейропептидов. Иммунная система и ЦНС в процессе роста, развития, жизнедеятельности плода постоянно обмениваются информацией и корригируют свои взаимодействия.

Неблагоприятные условия развития плода (уменьшение кровоснабжения, гипоксия, инфицирование) снижают активность иммунологической защиты. После непродолжительного периода усиленной адаптации и компенсации наступают дезадаптация, истощение и формирование врожденной неполноценности систем регуляции.

В настоящее время доказано, что врожденный первичный иммунодефицит у ребенка чаще всего обусловлен генетическими дефектами в различных звеньях иммунитета. Однако следует, по-видимому, изучать роль других факторов, например роль столь часто применяемых сегодня во время беременности кортикостероидов, синтетических гестагенов, повреждающее воздействие на плод лекарственных средств, преждевременно стимулирующих функции поджелудочной, щитовидной и вилочковой желез.

С 22-й недели гестации вплоть до окончания внутриутробного периода развития плода иммунная, нервная и эндокринная системы объединены в единую всепроникающую регуляторную систему, которая способна распознать, запомнить, извлечь информацию, определить ответные реакции. Именно поэтому с 22-й недели гестации плод способен к внеутробному существованию в условиях, приближенных к гомео-статическим условиям внутриутробной среды.

В предупреждении проникновения и распространения инфекции к плаценте и плоду важную роль играет организм матери. Депрессия, отрицательные эмоции, плохое питание, напряженная трудовая деятельность, хронические заболевания и очаги инфекции сопряжены со вторичным иммунодефицитным состоянием. Доказано, что на пике острого стресса в периферической крови кратковременно исчезают все иммуноглобулины. При вторичном иммунодефиците снижается не только общая сопротивляемость, но и гуморальный и клеточный иммунитет. Именно тогда условно-патогенная флора может стать источником внутриутробного инфицирования и заболевания плода. Присоединение гестоза обычно способствует распространению инфекции, так как при этом осложнении беременности повышается проницаемость плацентарного барьера.