Постановки диагноза. Лабораторная и инструментальная диагностика.

С истемная склеродермия (ССД), или системный склероз, - полисиндромное прогрессирующее заболевание с характерными изменениями кожи, поражением опорно-двигательного аппарата, внутренних органов (легких, сердца, желудочно-кишечного тракта и почек) и распространенными вазоспастическими нарушениями по типу синдрома Рейно, в основе которых лежит поражение соединительной ткани с преобладанием фиброза, аутоиммунные нарушения и патология сосудов по типу облитерирующего эндартериолита [1]. Основными патогенетическими механизмами развития заболевания являются:
1) патологическое фиброзообразование,
2) иммунные нарушения,
3) расстройство микроциркуляции.
Основой нарушения фиброзообразования является активизация фибробластов кожи и гиперпродукция ими коллагена.
На ранних стадиях поражения дермы выявляется ее инфильтрация активированными Т-лимфоцитами. Известны факты связи иммунокомпетентных клеток с фибробластами через лимфокины (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6), стимулирующие пролиферацию фибробластов и усиленный синтез коллагена I, III типа и гликозаминогликанов. Интенсивная синтетическая активность фибробластов усугубляется замедлением их апоптоза. Важным фактором локального и общего патогенеза являются нарушения микроциркуляции, обусловленные как поражением сосудистой стенки, так и изменением внутрисосудистых, плазменных и клеточных свойств крови. Наблюдаются пролиферация и деструкция эндотелия, утолщение и гиперплазия интимы, фибриноидные изменения и склероз сосудистой стенки, сужение просвета мелких сосудов, вплоть до облитерации, нарушения проницаемости и кровотока, увеличение вязкости, тенденция к гиперкоагуляции и угнетению фибринолиза, агрегация форменных элементов, стаз, деформация и редукция капиллярной сети с образованием аваскулярных полей, что реализуется в клинической картине ССД генерализованным синдромом Рейно, включая его эквивалент в легких и почках, распространенными трофическими, ишемическими и некротическими изменениями - от изъязвлений на кончиках пальцев (дигитальных артериитов) до истинной склеродермической почки [9].
В отечественной классификации ССД [1, 2] выделено 5 клинических форм:
1) диффузная
2) лимитированная, или СRЕSТ-синдром
3) перекрестный синдром (ССД с другими аутоиммунными заболеваниями)
4) ювенильная
5) висцеральная
3 варианта течения:
1) острое, быстропрогрессирующее (преобладает генерализованный фиброз)
2) подострое, умеренно прогрессирующее (преобладает иммунное воспаление)
3) хроническое, медленно прогрессирующее (преобладает сосудистая патология)
3 стадии заболевания:
I - начальная: синдром Рейно, суставной синдром, плотный отек кожи, редко - висцериты;
II - генерализованная: индурация кожи, контрактуры, поливисцеральная патология (легкие, сердце, пищеварительный тракт, реже почки), сосудисто-трофические нарушения (синдром Рейно, изъязвления);
III - терминальная: далеко зашедшие периферические и висцеральные поражения, часто - недостаточность функции органов.
По клинико-лабораторным показателям выделено 3 степени активности воспалительного процесса.

Клиническая картина
Кожный синдром является одним из ведущих синдромов, определяющих принадлежность к форме и варианту течения ССД.
Изменения кожи представляют собой 3 последовательные фазы: плотного отека, индурации и атрофии. Отек и уплотнение кожи связаны с гиперпродукцией коллагена I фибробластами кожи и избыточным отложением гликозаминогликанов и фибронектина во внеклеточном матриксе. В очагах уплотнения атрофируются потовые железы и выпадают волосы.
Кожные изменения начинаются на пальцах кистей рук практически во всех случаях ССД. Если первые очаги появляются на других участках, то следует думать об очаговой склеродермии или эозинофильном фасците.
При лимитированной склеродермии эти изменения локализованы на коже кистей, стоп и лица. Они предопределяют характерный вид больного: маскообразность, амимичность лица, симптом "кисета" за счет стягивания ротового отверстия уплотненной кожей, заострение черт лица, неполное смыкание век. На коже лица могут появляться телеангиэктазии.
Характерны и изменения кистей: вследствие отека и индурации кожа становится плотной, не собирается в складку; пальцы напоминают "муляжные", формируются сгибательные контрактуры пальцев; из-за расстройств местного кровообращения развиваются изъязвления, возможно развитие гангрены и укорочения пальцев. Эти изменения кожи пальцев определяются как склеродактилия.
На фоне тяжелого нарушения кровообращения пальцев возможно развитие акрального остеолиза.
Возможны нарушения пигментации кожи, когда гиперпигментированные участки чередуются с гипопигментированными.
Лимитированный вариант ССД обычно дебютирует синдром Рейно, сопровождается развитием нарушений моторики пищевода, а следовательно, дисфагией. При этом варианте выявляют кальциноз - отложение гидроксиапатитов в коже, которые локализуются на кистях (особенно в области проксимальных межфаланговых суставов и ногтевых фаланг).
Сочетание кальциноза (С), синдрома Рейно (R), эзофагита (Е), склеро-дактилии (S) и телеангиэктазии (Т) называют СRЕSТ-синдромом. Однако предпочтительным считается использование унифицированного термина "лимитированная ССД, или лимитированный системный склероз". Впоследствии у этих больных формируется легочная гипертензия. Характерным для лимитированной ССД является определение антител к центромере.
При диффузной ССД отмечается генерализованное поражение кожи, включающее кожу дистальных, проксимальных отделов конечностей, лица, шеи, туловища. При этой форме чаще поражаются внутренние органы и выявляются антитела к топоизомеразе-1 (анти-sсl-70).
При висцеральной ССД преобладает поражение внутренних органов и сосудов, а кожные изменения минимальные или отсутствуют. Это наиболее трудно диагностируемая форма ССД.
Синдром Рейно - пароксизмальное вазоспастическое симметричное расстройство артериального кровоснабжения кистей и/или стоп, иногда ушей, носа, губ, возникающее чаще под воздействием холода или волнения. Синдром Рейно имеет три последовательные фазы: ишемии, цианоза и гиперемии. В первой фазе развивается констрикция дистальных артериол и метаартериол с полным опорожнением капилляров от эритроцитов (побледнение кожных покровов). Вторая фаза обусловлена стазом крови в венулах, капиллярах, артериовенозных анастомозах (цианоз). Третья фаза проявляется реактивной гиперемией и покраснением кожи. Таким образом изменения цвета кожи при синдроме Рейно соответствуют последовательности цветов российского флага (белый, синий, красный). Возможно наличие висцеральных эквивалентов синдрома Рейно в сосудах сердца, легких, почек, мозга и т.д.

Суставной синдром также может быть одним из первых признаков ССД. Может проявиться полиартралгиями, реже ревматоидподобным артритом, отличающимся от истинного ревматоидного артрита отсутствием эрозивно-деструктивных изменений в суставах и преобладанием фиброзных изменений. Возможно развитие тендовагинитов, периартритов с развитием контрактур. За счет сосудисто-трофических нарушений и патологических изменений в коллагеновой матрице кости возможно развитие акрального остеолиза, который не характерен для других диффузных заболеваний соединительной ткани и может служить важным дифференциально-диагностическим признаком.
Мышечный синдром - возможно поражение скелетных мышц в виде интерстициального миозита или миопатии с разрастанием соединительной ткани и атрофией мышечных волокон.
Поражение пищеварительного тракта при ССД. Наиболее часто выявляется поражение пищевода (60-70%), которое проявляется дисфагией, диффузным расширением пищевода в верхних 2/3 и сужением в нижней 1/3, ослаблением перистальтики и ригидностью стенок, рефлюкс-эзофагитом, развитием пептических язв и стриктур. Возможно поражение тонкой и толстой кишки, где развиваются стаз содержимого, дилатация, дисбактериоз, позже присоединяется синдром мальабсорбции. Возможно развитие частичной непроходимости кишечника.
Органы дыхания при ССД. Поражаются у 70% больных ССД в виде фиброзирующего альвеолита, диффузного пневмофиброза с преимущественной локализацией в базальных отделах легких, рестриктивными нарушениями, адгезивного плеврита, легочной гипертензии. Характер пневмофиброза при ССД центростремительный в отличие от идиопатического фиброзирующего альвеолита, для которого характерен центробежный характер пневмофиброза. Компьютерная томография высокого разрешения позволяет дифференцировать воспаление и фиброз в легких. При воспалении выявляется симптом "матового стекла", а при фиброзе описан ретикулярный тип изменений в легких.
Поражение сердца при ССД является основной причиной внезапной смерти больных. В основе кардиальной патологии лежат свойственные заболеванию процессы фиброзирования и поражения мелких сосудов (при интактности основных коронарных артерий). Развиваются интерстициальный миокардит, кардиофиброз (очаговый, диффузный), ишемия миокарда, нарушения ритма, проводимости, недостаточность кровообращения. Возможно формирование пороков сердца (недостаточность или пролапс митрального клапана). Описаны случаи развития адгезивного перикардита.
Поражение почек при ССД клинически выявляется у 1/3 больных и варьирует от острой склеродермической нефропатии (склеродермический почечный криз, связанный с развитием кортикальных некрозов) до хронической субклинически протекающей нефропатии. Возможно развитие быстро прогрессирующего гломерулонефрита.
В основе острой склеродермической почки лежит тяжелая сосудистая патология: мукоидное набухание междольковых артерий, фибриноидный некроз афферентных артериол с почти тотальным повреждением и выключением гломерулярного аппарата (множественные кортикальные некрозы), быстрым развитием острой почечной недостаточности с летальным исходом. Острая склеродермическая почка диагностируется клинически на основании внезапного появления злокачественной артериальной гипертензии с тяжелой ретинопатией и бурного развития почечной недостаточности (катастрофический рост креатинина). Эта патология обычно верифицируется на аутопсии и фигурирует среди морфологических критериев диагностики.
О системном и активном течении заболевания свидетельствует поражение почек по типу очагового или диффузного гломерулонефрита.
Необходимо отметить, что даже минимальные признаки вовлечения почек в патологический процесс значительно отягощают прогноз заболевания.
Кроме того, при ССД возможно развитие "ятрогенного нефрита", так как основой базисной терапии является D-пеницилламин, обладающий нефротоксичностью. Вместе с тем адекватное назначение D-пеницилламина (при остром течении ССД до развития ренальной патологии) может профилактировать развитие острой склеродермической почки.
Поражение нервной и эндокринной систем при ССД. Центральная нервная система поражается относительно редко, и патология связана с вазоспазмом и органическим поражением сосудов: головные боли, ишемические и геморрагические инсульты. Еще реже наблюдаются энцефалиты, психотические расстройства.
Поражение периферической нервной системы чаще проявляется полиневритическим синдромом, реже явлениями радикулоневрита. Описано поражение n. trigeminus при ССД. Другие черепно-мозговые нервы поражаются редко.
Эндокринная патология также связана с сосудистыми фиброзными изменениями желез внутренней секреции.
Общие симптомы при ССД: лихорадка или субфебрилитет, потеря массы тела, лимфаденопатия, утомляемость, слабость. Степень их выраженности свидетельствует об активности процесса при ССД.
Ювенильная склеродермия с дебютом заболевания до 16 лет при несомненной схожести с клинической картиной ССД у взрослых отличается рядом признаков:
1) преимущественно очаговое поражение кожи
2) локализация кожных изменений в области кистей и лица (40% больных)
3) наличие единичных случаев диффузной индурации кожи
4) более частое развитие гипер- и депигментации
5) стертый синдром Рейно
6) суставной синдром с развитием контрактур, в том числе крупных суставов, и аномалиями развития конечностей (особенно при гемиформах)
7) остеолиз выявляется в 2 раза реже
8) относительно скудная висцеральная патология с преобладанием функциональных нарушений
9) преимущественно хроническое течение с прогностически благоприятным течением [11]
10) возможность развития оvег1ар-синдрома у заболевших в подростковом возрасте по типу ССД-ревматоидный артрит, ССД-полимиозит [9]

Диагностические критерии ССД (Н.Г.Гусева, 1975 г., с доп. 1993 г.)
Основные признаки:
• склеродермическое поражение кожи синдром Рейно,
• дигитальные язвочки, рубчики
• суставно-мышечный синдром с контрактурами
• остеолиз
• кальциноз
• базальный пневмофиброз
• крупноочаговый кардиосклероз
• склеродермическое поражение пищеварительного тракта
• острая склеродермическая нефропатия
• наличие анти-sсl-70 и антицентромерных антител - капилляроскопические признаки (аваскулярные поля, деформация капилляров)
Дополнительные признаки:
• гиперпигментация кожи
• телеангиэктазии
• трофические нарушения
• полиартралгии
• полимиалгии, полимиозит
• полисерозит (чаще адгезивный)
• хроническая нефропатия
• полиневрит, тригеменит
• потеря массы тела (>10 кг)
• увеличение СОЭ (>20 мм/ч)
• гиперпротеинемия (>85 г/л)
• гипергаммаглобулинемия (>23%)
• наличие антител к ДНК или антинуклеарный фактор
• наличие ревматоидного фактора
Интерпретация критериев: наличие 3 основных критериев достаточно для постановки достоверного диагноза ССД или сочетание одного основного признака (если им является склеродермическое поражение кожи, или остеолиз, или склеродермическое поражение пищеварительного тракта) с 3 дополнительными признаками.
Американская ассоциация ревматологов предлагает следующие диагностические критерии ССД (1980 г.):

Главный критерий
Склеродермическое поражение кожи проксимальнее пястно-фаланговых или плюснефаланговых суставов

Малые критерии
• Склеродактилия
• Рубчики на дистальных фалангах пальцев
• Двусторонний базальный фиброз легких
Для установления диагноза ССД требуется наличие главного и двух малых критериев.
Использование данных критериев для распознания ранних стадий заболевания невозможно.
Существенную помощь в диагностике оказывает морфологическое исследование биоптатов кожи, выявляющее фиброзную трансформацию тканей, патологию сосудов.

Лабораторные данные
Специфичным для ССД является определение антинуклеарных антител к топоизомеразе-1 (анти-sсl-70), коррелирующее с диффузным вариантом ССД и антител к центромере, встречающихся при лимитированной форме ССД.
Общепринятые лабораторные тесты отражают воспалительную и иммунопатологическую активность: умеренное увеличение СОЭ, гамма-глобулинов, ревматоидного фактора, циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов, антинуклеарных антител. Последние дают крапчатый и нуклеолярный типы иммунофлюоресценции. Возможно определение криоглобулинов, антифосфолипидных антител.
Степень активности ССД определяется по выраженности клинико-лабораторных показателей. Острому и подострому течению чаще соответствует III (максимальная) степень активности. II степень может выявляться при подостром и обострении хронического течения заболевания, а I степень - при преимущественно хроническом течении ССД.

Дифференциальная диагностика
Поскольку наиболее частым и ранним симптомом ССД является феномен Рейно, основным направлением дифференциальной диагностики являются:
1) подтверждение или исключение вторичного характера синдрома Рейно;
2) дифференциация заболеваний, сопровождающихся синдромом Рейно.
Первичный синдром Рейно развивается у молодых женщин и проявляется только приступообразным изменением цвета кистей и их онемением. В отличие от вторичного синдрома Рейно первичному присуще более мягкое течение, отсутствие поражения кожи, внутренних органов; не выявляются признаки стойкой ишемии пальцев, трофические нарушения. При капилляроскопии ногтевого ложа не выявляются аваскулярные поля, отсутствуют антинуклеарные антитела, в том числе анти-scl-70 и антицентромерные антитела.
Кроме ССД, вторичный синдром Рейно может развиваться при:
1) системной красной волчанке, нередко в сочетании с антифосфолипидным синдромом (до 20-40% случаев);
2) синдромом Шегрена (80% случаев);
3) смешанном заболевании соединительной ткани (более 80% случаев);
4) ревматоидном артрите (до 5% случаев);
5) системных васкулитах (болезнь Бюргера и болезнь Такаясу);
6) при гипервязкости крови, связанной с криоглобулинемией, полицитемией, макроглобулинемией Вальдестрема);
7) при лечении некоторыми лекарственными препаратами: b-блокаторами, блеомицином, винбластином, клофелином, эрготамином.
Лечение ССД
Основные 3 патогенетических механизма при ССД: избыточное фиброзообразование, нарушение микроциркуляции и иммунопатология - определяют комплекс лечебных мероприятий. Ряд современных препаратов обладает способностью воздействовать одномоментно на 2-3 патогенетических механизма.

Базисная терапия
Пеницилламин
Основные фармакологические эффекты пеницилламина:
1. Подавление синтеза коллагена, связанное с:
• препятствием поперечному связыванию и созреванию коллагена,
• нормализацией соотношения между растворимыми и нерастворимыми фракциями коллагена, что подавляет склероз в тканях,
• снижением уровня патологических макроглобулинов, в том числе ревматоидного фактора,
• торможением хемотаксиса лейкоцитов и выделением провоспалительных лизосомальных ферментов,
• угнетением Т-хелперной функции,
• ингибицией синтеза ДНК, РНК, ведущей к иммуносупрессии.
2. Комплексообразующая активность в отношении ионов Са, Сu, Рb, Fe, Hg.
Показанием к назначению пеницилламина являются диффузная прогрессирующая склеродермия с диффузной индурацией кожи и фиброзом внутренних органов. Антифиброзное действие реализуется при длительном (не менее 6-12 мес) лечении и продолжающемся в отсутствие побочных реакций в течение 2-5 лет. Пеницилламин назначается внутрь по 125-500 мг через день натощак. В отсутствие эффекта допустимо использование этих доз ежедневно. Ранее применявшиеся высокие дозы пеницилламина (750-1000 мг в сутки) не показали терапевтических преимуществ при наличии несравненно большего числа побочных эффектов.
Препараты, оказывающие более слабое антифиброзное действие
Мадекассол - экстракт Centella asiatica. Препарат ингибирует синтез коллагена и других компонентов соединительной ткани. Назначается по 10 мг 3 раза в день или в виде мази на область язв в течение 1-3-6 мес.
Унитиол, являясь донатором SH-групп, препятствует созреванию коллагена и фиброзообразованию. Применяются в виде 5% раствора по 5-10 мл внутримышечно, курс 20-25 инъекций 2 раза в год.
Диуцифон обладает умеренным антифиброзным, противовоспалительным и иммунокорригирующим эффектом. Применяют по 0,1 0,2 г 3 раза в сутки или 5% - 4,0-5,0 мл внутримышечно.
Глюкокортикостероиды (ГКС) при ССД включают в схему лечения при наличии клинико-лабораторных признаков воспалительной активности и/или отчетливых иммунологических сдвигов. ГКС способны воздействовать на клеточный и гуморальный компоненты воспаления, фибробласты.
ГКС показаны в первую очередь больным с подострым течением ССД, при котором иммуновоспалительные изменения (артрит, миозит, серозит, альвеолит, ускоренная СОЭ) наиболее выражены. Степень активности и характер органической патологии при этом должны учитываться для подбора адекватной дозы, но не должны превышать дозу в 15-20 мг в сутки (см. таблицу). Возможно локальное введение ГКС, так, при развитии фиброзирующего альвеолита - ингаляционно, артрита - внутрисуставно.
При остром течении с характерным прогрессирующим генерализованным фиброзообразованием ГКС недостаточно эффективны и должны комбинироваться с D-пеницилламином.
Хроническое течение ССД с преобладанием сосудисто-трофических процессов не требует назначения ГКС, за исключением коротких курсов в периоды обострения.
Необходимо помнить, что ГКС повышают риск развития острой склеродермической почки.

Иммунодепрессанты
Назначают при наличии отчетливых иммунологических нарушений, прогрессирующем течении заболевания, отсутствии эффекта или плохой переносимости базисной терапии, с целью получения стероидсберегающего эффекта. Применяют азатиоприн 100-200 мг/сут, циклофосфамид 100-200 мг/су-200 мг/сут, метотрексат 7,5-15 мг/сут.
Аминохинолиновые препараты (хлорохин 0,25 мг/сут, гидроксихлорохин 0,2-0,4 мг/сут) применяют при выраженном суставном синдроме, непереносимости Д-пеницилламина.

Сосудистая терапия
Проводится постоянно, начиная с ранних этапов развития ССД - от синдрома Рейно, его висцеральных эквивалентов до язвенно-некротических осложнений, острой склеродермической почки.
Применяется весь комплекс "сосудистых" препаратов: вазодилятаторы, дезагреганты и ангиопротекторы.
Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда обладают отчетливым антиишемическим эффектом в отношении периферической и висцеральной симптоматики.
Нифедипин - в суточной дозе 30-120 мг/сут или амлодипин в суточной дозе 5-10 мг.
Ингибиторы АПФ. Применение каптоприла существенно изменило прогноз жизни больных с истинной склеродермической почкой, протекающей с гипертензией и вазоконстрикцией. Каптоприл назначается по жизненным показаниям в дозе, контролирующей артериальное давление (50-150 мг, максимально до 450 мг/сут). Гипотензивный эффект, уменьшение явлений легочной гипертензии, положительное действие при явлениях сердечной недостаточности, нарушениях микроциркуляции, возможный общий эффект (за счет донации SH-групп) обусловливают широкое применение каптоприла при ССД.
Алпростадил - препарат стабилизированного простагландина Е1 (PgЕ1).
Простагландин Е1 является эндогенным веществом, способным модифицировать ряд процессов в организме человека, участвуя в поддержании гомеостаза.
Биологические эффекты РgЕ1:
• усиление кровотока путём прямого расширения кровеносных сосудов (артериол, прекапиллярных сфинктеров, посткапиллярных венул) и антиадренэргического действия;
• стабилизация мембран эндотелиальных клеток, предупреждение их слущивания, восстановление синтеза NO;
• воздействие на коллагенсинтезирующие клетки (гладкомышечные и фибробласты), снижение их митотической активности, подавление синтеза ими коллагена и гликозаминогликанов; повышение пластичности эритроцитов, уменьшение их агрегации и улучшение тем самым микроциркуляции и снабжения тканей кислородом;
• уменьшение агрегации тромбоцитов, их активации и блокирование их адгезии к субэндотелиальным тканям;
• стабилизация мембран нейтрофилов, торможение их дегрануляции, ингибиция образования супероксидов, тем самым предотвращение повреждения тканей, активация фибринолиза,
• восстановление нормального метаболизма в ишемизированных тканях путем улучшения утилизации кислорода и глюкозы, усиление эффекта гипотензивных и дезагрегирующих средств. Все это доказывает необходимость включения РgЕ1 (альпростадила) в схемы патогенетической терапии ССД.
Вазодилататоры целесообразно сочетать с дезагрегантами: пентоксифиллин 300-800 мг/сут или внутривенно 200-300 мг/сут; дипиридамол 150-200 мг/сут, клопидогрель 75 мг/сут.
Локальная терапия чаще используется при лимитированной и очаговой склеродермии [электрофорез лекарственных средств, обкалывания (подкожно) лидазой, аппликации ронидазы, диметилсульфоксида, лазер, ультразвуковая терапия, тепловые процедуры].

3. Больная К., 57 лет, поступила в состоянии средней тяжести с интенсивной желтухой и кожным зудом.

Билирубин крови - 416.4 мкмоль/л, прямой - 270 мкмоль/л, холестерин - 9.2

мкмоль/л, активность щелочной фосфатазы - 490 ЕД/л, АЛТ - 4 нормы, АСТ - 3

нормы. Печень увеличена на 4 см, несколько уплотнена, резко болезненна.

Желчный пузырь и селезенка не пальпируются. В течение многих лет

принимала сустак, персантин, фуросемид, панангин, седуксен, тазепам,

реопирин, никотиновую кислоту, но-шпу, иногда бисептол, бромгексин,

эуфиллин, у нее отмечались: зуд кожи в локтевых суставах, нарушения

менструального цикла. Ваш диагноз и тактика.

 

Необходм дифференциальный диагноз между лекарственным гепатитом и первичным билиарным циррозом печени.

 

 

ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЙ БИЛЕТ №17