Классификация лекарственных поражений печени

Классификация ЛПП (табл. 3) основывается на характере клинико-морфологических изменений, выявляемых в печени при ее биопсии, и отличается значительным разнообразием острых и хронических поражений печени.

 

Таблица 3. Классификация лекарственных поражений печени

Тип реакции Лекарственные средства или токсическое вещество Острый некроз гепатоцитов (некроз зоны ІІІ) (некроз зоны І) Парацетамол Четыреххлористый углерод Трихлористый этилен Яд бледной поганки Кокаин Толуол Салицилаты Препараты железа Фосфорорганические соединения Острый гепатит Изониазид Допамин Кетоконазол Фенитоин Хронический гепатит Нитрофураны Метилдопа Ацетилсалициловая кислота Изониазид Стеатоз печени и стеатогепатит Амиодарон Нифедипин Дилтиазем Пергексилина малеат Глюкокортикостероиды Синтетические эстрогены Тамоксифен Этанол Ацетилсалициловая кислота Тетрациклины Фиброз печени Метотрексат Витамин А Винилхлорид Холестаз (канальцевый, паренхиматозно-канальцевый, внутрипротоковый) Антитиреоидные препараты Синтетические эстрогены Хлорпромазин Эритромицин Нитрофураны Азатиоприн Застой желчи (сладж) Цефалоспорины Митохондриальные цитопатии Тетрациклины Синтетические аналоги нуклеозидов Вальпроат натрия Сосудистые повреждения Половые гормоны Цитостатики Азатиоприн Анаболические стероиды Опухоли Синтетические эстрогены Андрогены Гестагены Даназол Винилхлорид

 

Некроз гепатоцитов III зоны. Повреждение гепатоцитов при этом типе ЛПП связано с активными метаболитами лекарств, имеющих высокую полярность. Эти промежуточные вещества обладают алкилирующим или ацетилирующим действием, благодаря чему связываются с печеночными молекулами. Этот процесс сопровождается снижением внутриклеточной детоксикации, выражающейся значительным снижением глутатиона. Следствием этого является некроз гепатоцитов. Некроз гепатоцитов зависит от дозы лекарства. Однако выраженность некроза гепатоцитов может оказаться непропорциональной принятой дозе лекарства. Механизм некроза в таких случаях предположительно связан с идиосинкразией к метаболитам лекарственного препарата [5, 11].

К особенностям клинического течения ЛПП, морфологическим субстратом которого является некроз гепатоцитов III зоны, следует отнести частое поражение других органов и систем. Часто в тяжелых случаях происходит поражение органов мочевыделительной системы, в частности почек, что выражается нарушениями их функции, вплоть до развития острой почечной недостаточности. В легких случаях отмечается преходящая желтуха, значительное повышение активности трансаминаз.

Некроз гепатоцитов I зоны. Препараты железа и фосфорорганические соединения при приеме внутрь в больших дозах способны вызвать повреждение печени с преимущественным поражением I зоны (перипортальной). При этом следует отметить, что в силу специфики веществ, вызывающих данный тип поражения в морфологической картине, практически отсутствуют иные типы изменений, свойственных поражению гепатоцитов III зоны. В клинической картине пациентов, имеющих некроз гепатоцитов I зоны, преобладает поражение пищеварительного тракта. При этом наблюдаются гастрит, дуоденит и энтерит [4].

Острый гепатит. Данный тип поражения печени развивается приблизительно через 5–7 дней от начала приема лекарственного препарата, и предсказать его развитие очень трудно. Развитие этого типа ЛПП не зависит от дозы, но значительно повышается при длительном применении лекарственного препарата. Преджелтушный период характеризуется адинамией, диспепсией. Желтушный период сопровождается потемнением мочи, обесцвеченным калом, гепатомегалией. При отмене препарата, предположительно вызвавшего острый гепатит, регресс клинической симптоматики происходит достаточно быстро. Гистологические изменения в печени данного типа ЛПП неотличимы от таковой при остром вирусном гепатите. Характеризуются пестрыми и мостовидными некрозами, воспалительной инфильтрацией.

Хронический гепатит. Данный тип ЛПП по своим клиническим, биохимическим, серологическим и гистологическим признакам чрезвычайно напоминает аутоиммунный гепатит: отсутствуют маркеры вирусной инфекции, в некоторых случаях возможно обнаружение аутоантител. Отмена лекарственного вещества, предположительно вызвавшего хронический гепатит, как правило, сопровождается значительным улучшением состояния больного.

Стеатоз печени и стеатогепатит. Назначение определенных препаратов, к которым в первую очередь относятся катионные амплифильные амины — амиодарон, пергексилин и коронаролитическое средство 4,4-диэтиламиноэтоксигексестрол (ДЭАЭГ), обычно сопровождается развитием стеатогепатита. Клинически данный тип ЛПП представлен очень широко — от бессимптомного повышения трансаминаз до развития фульминантной печеночной недостаточности (последний вариант встречается в 2–6% случаев при данном типе лекарственного повреждения). Возможно присоединение стойкого холестатического синдрома. Цирроз печени может сформироваться в течение нескольких месяцев. В отличие от крупнокапельного ожирения гепатоцитов, наблюдаемого при приеме амиодарона, большие дозы тетрациклинов могут вызвать развитие мелкокапельного ожирения; последнее наблюдается также при синдроме Рейе и связано с приемом ацетилсалициловой кислоты. Крупно- и мелкокапельное ожирение печени может развиться при лечении ВИЧ-инфекции зидовудином или диданозином.

Морфологическая картина напоминает острый алкогольный гепатит с фиброзом, однако при этом типе ЛПП, в отличие от истинного алкогольного поражения, гиалиновые тельца Мэллори обнаруживаются преимущественно в III зоне.

Фиброз. Фиброз как морфологический процесс развивается практически при любом типе повреждения печеночной паренхимы, связанном с приемом лекарственных препаратов. При некоторых вариантах ЛПП данный морфологический признак может быть ведущим. При этом фиброзная ткань откладывается преимущественно в пространстве Диссе и нарушает кровоток в синусоидах и в значительно меньшей степени нарушает функции гепатоцитов. Клиническим проявлением такого типа ЛПП является нецирротическая портальная гипертензия.

Холестаз. Основная причина развития канальцевого холестаза, как ЛПП, связана с приемом гормональных препаратов, содержащих в своем составе циклопентанпергидрофенантреновое кольцо — андрогенами и эстрогенами. Патогенетически наблюдается уменьшение тока желчи, подавление Na+, K+-АТФазы, уменьшение текучести мембран синусоидов, нарушение плотности межклеточных контактов, снижение сократительной способности околоканальцевых микрофиламентов.

К основным клиническим проявлениям канальцевого холестаза относятся кожный зуд при незначительном уровне билирубинемии, транзиторное увеличение трансаминаз.

Морфологическим проявлением канальцевого холестаза является сохраненная архитектоника печени, холестатический компонент затрагивает в основном III зону.

Паренхиматозно-канальцевый холестаз. Данный вариант ЛПП наряду с развитием холестаза характеризуется более значительным повреждением гепатоцитов, что связывают с преобладанием в развитии данного процесса механизмов иммунного поражения. Еще одной отличительной чертой данного варианта ЛПП является относительная длительность холестатического синдрома, который может присутствовать в клинической картине заболевания в течение нескольких месяцев и даже лет, несмотря на отмену препарата.

Морфологическая картина паренхиматозно-канальцевого холестаза представлена холестатическим компонентом в большей степени I и III зон с выраженной клеточной реакцией.

Внутрипротоковый холестаз. Данный вариант ЛПП встречается редко. Основным морфологическим субстратом данного типа поражения является заполнение протоков и канальцев сгустками концентрированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях. Сгустки содержат билирубин.

Застой желчи (сладж). Данный вариант ЛПП характеризуется нарушением пассажа желчи, в основном по внепеченочным протокам. Этот процесс обусловлен нарушением, с одной стороны, транспорта желчных кислот в печени, с другой — экскрецией липидов с желчью. При этом нарушение физико-химических свойств желчи сочетается с повышенным содержанием кальциевых солей лекарственных препаратов. Клинически сгущение желчи часто протекает бессимптомно, но у некоторых больных может развиваться типичный приступ желчной колики.

Митохондриальные цитопатии. Механизм данного варианта ЛПП обусловлен токсическим действием лекарственного препарата на митохондрии с развитием блокады ферментов дыхательной цепи. С клинической точки зрения данный вариант поражения характеризуется развитием гипераммониемии, лактацидозом, развитием гипогликемии, диспептического синдрома и полинейропатий. Морфологические особенности поражения печеночной паренхимы характеризуются некрозом гепатоцитов III зоны, развитием мелкокапельной жировой дистрофии.

Сосудистые повреждения. Данный вариант ЛПП представлен несколькими морфологическими вариантами, в числе которых расширение синусоидов, пелиоз, веноокклюзионная болезнь.

Расширение синусоидов в основном локализуется в I зоне и может наблюдаться при применении контрацептивов, анаболических стероидов и азатиоприна.

Пелиоз — морфологический вариант ЛПП, характеризующийся образованием крупных полостей, заполненных кровью и выстланных синусоидальными клетками. В основе этого морфологического феномена может лежать прохождение эритроцитов через эндотелиальный барьер синусоидов с последующим развитием перисинусоидального фиброза.

Веноокклюзионная болезнь характеризуется повреждением мелких печеночных вен III зоны, которые чувствительны к токсическим агентам. Клинически данный тип поражения печени характеризуется ее увеличением и болезненностью, асцитом; при этом выраженность желтухи и цитолиза в начальной стадии незначительны. Развитие данного варианта ЛПП связывают с применением азатиоприна, циклофосфана, цитостатиков.