Морфо-функциональная характеристика печени

Печёночные синдромы

Диагностика заболеваний печени основана на выявлении характера, выраженности, интеграции и хронологической последовательности развития клинико-функциональных синдромов, представляющих собой сочетание анамнестических, физикальных и лабораторно-инструментальных признаков, объединённых единым звеном патогенеза. Необходима определённая совокупность патогномоничных, используемых для обоснования диагноза и делающих его достоверным. Отсутствие какого-либо из них переводит диагноз в разряд вероятных, диктуя необходимость дифференциации с синдромоподобными заболеваниями. Для обоснования диагноза ХГ помимо установления этиологического фактора требуется наличие иммунно-воспалительного, цитолитического, холестатического синдромов. Присутствие печёночной недостаточности, геморрагического, отёчно-асцитического синдромов и гиперспленизма не является обязательным для обоснования диагноза. Присутствие только цитолитического синдрома требует исключения прежде всего острых вирусных или токсических поражений, при холестатическом синдроме – причин внепечёночного холестаза. Для ЦП патогномоничными являются портальная гипертензия, стойкие печёночно-клеточная недостаточность 2-3 степени и асцит.

Цитолитический синдром

Цитолитический синдром представляет собой нарушение целостности мембран гепатоцитов и их органелл. В зависимости от выраженности и длительности воздействия этиологического фактора он сопровождается обратимыми и необратимыми нарушениями их структуры и функции. Клетки, подвергающиеся цитолизу, чаще сохраняют свою жизнеспособность (обратимый цитолиз), но характеризуются повышенной проницаемостью мембран и нарушением их функции с последующим восстановлением при устранении повреждающего фактора. Необходимо разграничение непосредственных проявлений цитолиза от его последствий - сокращения объёма функциональных единиц (печёночно-клеточной недостаточности), то есть цитолитический синдром сопровождается развитием или утяжелением печёночной недостаточности, но неравнозначен ей.

Основой диагностики синдрома являются биохимические методы, позволяющие быстро и в ранние сроки выявить цитолиз по поступлению содержимого гепатоцитов в кровь.

1. Увеличение индикаторных ферментов – ЛДГ-5; АЛТ и АСТ (при соотношении АЛТ к АСТ более 1). Спецификой токсического цитолиза является преобладающий рост ГГТП (гамма-глютамин-транс-пептидазы). Умеренный рост ЩФТ (щелочной фосфатазы) является сопутствующим.

2. Увеличение связанного билирубина, уровень которого быстро нарастает пропорционально цитолизу, обуславливая выраженность шафрановой желтухи, но и быстро снижается при прекращении цитолиза. Превышение связанным билирубином почечного порога (40 мкмоль/л) ведёт к окрашиванию мочи (желчные пигменты).

Возможен изолированный рост ферментов без достоверного увеличения связанного билирубина.

3. Нередко умеренное увеличение сывороточного железа из-за распада белково-железистых соединений печёночного депо (гемосидерина).

Учитывая этиопатогенетические механизмы, возможна следующая группировка причин, вызывающих цитолиз, что является основой диагностического поиска.

1. Вирусообусловленный цитолиз:

А) вирусы гепатитов, вызывая защитный иммунный ответ организма (антитела, NK-клетки) в стадию размножения (репликации), ведут к иммунному лизису вирусоинфицированных гепатоцитов, то есть организм освобождается от вирусов ценой цитолиза. Поэтому необходимо выявление меток репликации вирусов, что позволяет связать цитолиз с конкретным вирусом. Стадия интеграции вируса B цитолизом не сопровождается;

Б) вирус гепатита D обладает прямым цитолитическим эффектом, что вызывает наиболее выраженный цитолиз при его репликации.

2. Аутоиммунный цитолиз связан с дефектом систем, контролирующих аутоиммунный ответ, в частности, с неполноценностью Т-супрессорной системы:

А) врождённой - аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени со спонтанной (значительный дефект) или экзогенно спровоцированной (умеренный дефект) аутоагрессией. В этом случае поступление аутоантигена ведёт к неконтролируемой выработке аутоантител, агрессии NK-клеток, что диктует назначение глюкокортикоидов или цитостатиков. Диагноз аутоиммунного гепатита правомочен при отсутствии меток вирусов.

Б) приобретённой - обусловленной поражением Т-супрессоров и макрофагов вирусами гепатита В, С, D и G, поэтому назначение глюкокортикоидов, не подавляющих репликацию вирусов, а лишь уменьшающих защитный цитолиз, противопоказано или резко ограничено.

3. Токсический цитолиз:

А) дозозависимый цитолиз – наглядным примером является этанол, безусловно токсическая доза которого (240г), прогрессивно снижается при хроническом алкоголизме вследствие жирового гепатоза. Аналогично действие промышленных и бытовых токсинов (хлорированные углероды, производные бензола, инсектициды, дефолианты). Дозозависимый эффект также присущ цитостатической терапии.

Б) дозонезависимый цитолиз (идиосинкразия) обусловлен индивидуальной чувствительностью клеток, связанной с неполноценностью её мембран или органоидов. Значительно реже возникает иммунообусловленное повреждение гепатоцитов, так как некоторые вещества или их метаболиты выступают в роли гаптенов, изменяющих антигенные свойства клеточных мембран – токсико-аллергические реакции. Наиболее частой причиной дозонезависимого цитолиза являются гепатотропные лекарственные препараты и/или их метаболиты.

4. Вторичный цитолиз является следствием эндогенных интоксикаций как при собственно патологии печени, так и при патологических процессах в других органах:

А) вследствие накопления в крови токсических фракций желчных кислот при длительном холестазе любой этиологии;

Б) при накоплении токсических метаболитов – печёночная недостаточность, сахарный диабет;

В) при инфекционных процессах, дисбактериозе кишечника;

Г) опухолевый цитолиз при первичном раке печени (гепатома) или вторичном (метастатическом).

 

Холестатический синдром

Холестатический синдром является следствием нарушения экскреции и транспорта компонентов желчи из гепатоцитов в 12 перстную кишку. В зависимости от локализации патологического процесса выделяют два уровня холестаза – внепечёночный (подпечёночный) и внутрипечёночный.

1. Внепечёночный холестаз является следствием обтурации или сдавления общего желчного протока с последующей желчной гипертензией и регургитацией компонентов желчи в кровь через естественные сообщения желчных капилляров с пространствами Диссе:

А) желчекаменная болезнь – болевой холестаз;

Б) патология поджелудочной железы (рак, фиброзно-индуративный панкреатит, кисты), дуоденального соска, опухоли желчных путей – безболевой холестаз.

Следует отметить, что при внепечёночном холестазе пролиферация эпителия протоков (митогенное влияние желчных кислот), дегенерация и некроз гепатоцитов развиваются уже через 36 часов после обтурации. При этом острая обтурация может сопровождаться увеличением активности АЛТ и АСТ более чем в 10 раз (как при остром вирусном гепатите). Локализовать уровень поражения (вне- и внутрипечёночного) помогают: эндоскопия, ЭРХПГ, ЧЧХГ, холесцинтиграфия, магнито-резонансная холангиография.

2. Внутрипечёночный холестаз. Причины внутрипечёночного холестаза не всегда очевидны: первичный билиарный цирроз, лекарственный гепатит, первичный склерозирующий холангит, вирусы (чаще С, G), алкоголь, аутоиммунный гепатит. В настоящее время в классификации хронических гепатитов отсутствует понятие хронического холестатического гепатита, а указывается конкретная нозология холестатического синдрома.

А) внутриканальцевый холестаз вследствие иммуно-воспалительного поражения междольковых и внутридольковых (вставочных) желчных протоков – первичный билиарный цирроз; реже лекарственные; редко вирусные и аутоиммуннные гепатиты. Повышенная проницаемость мембран и регургитация желчи ведут к поступлению её компонентов в кровь;

Б) внутриклеточный холестаз, в основе которого лежат парциальные, последовательные нарушения метаболизма, внутриклеточного транспорта и экскреции компонентов желчи из гепатоцита в желчный капилляр. Происходит сбрасывание компонентов желчи через синусоидальный полюс гепатоцита в пространство Диссе и кровь (парахолия). Наблюдается определённая последовательность холестаза. Чаще инициально нарушается экскреция холестерина, затем желчных кислот и в последнюю очередь связанного билирубина с их накоплением в крови (зуд задолго предшествует желтухе). Причинами внутриклеточного холестаза могут являться лекарственные препараты, первичный билиарный цирроз, реже вирусные гепатиты, алкоголь.

Несмотря на разные уровни холестаза основные клинико-биохимические проявления его однотипны и складываются из последствий накопления компонентов желчи в крови (холемия) и нарушений функции кишечника при её отсутствии (ахолия).

1. Холемия.

А) нарушение эксреции холестерина ведёт к гиперхолестеринемии, внутриклеточному (ксантолазмы) и подкожному (ксантомы) отложению холестерина, являющемуся внешним маркёром хронического холестаза. Выявляются плоские или возвышающиеся мягкие образования жёлтого цвета вокруг глаз, на ладонных складках, под молочными железами, на шее, груди и спине. Реже туберозные ксантомы (в виде бугорков) определяются в области крупных суставов на разгибательной поверхности, ягодицах. При устранении причин холестаза или снижении уровня холестерина (печёночно-клеточная недостаточность) они могут подвергаться обратному развитию.

Б) поступление желчных кислот в кровь сопровождается диффузным зудом, меланозом кожи, эмоциональной лабильностью, бессонницей, брадикардией с экстрасистолией, гипотонией и вторичным цитолизом. Увеличение холеглицина в крови отражает степень холемии.

В) механическая желтуха обусловлена накоплением связанного билирубина в крови с окрашиванием мочи (желчные пигменты). В зависимости от длительности и постоянства холестаза можно выделить оттенки желтушного окрашивания: шафрановый – при остром, перемежающемся холестазе (желче-каменная болезнь); зеленоватый – присущий постоянной, затяжной обтурации (опухоль) и тёмно-оливковый – при длительном внутрипечёночном холестазе (первичный билиарный цирроз, лекарственные гепатиты, первичный склерозирующий халангит).

Г) увеличение маркёров холестаза – ЩФ и ГГТП, а также лейцинаминопептидазы и 5-нуклеотидазы. ЩФ располагается на поверхности клеточных мембран эпителия желчных протоков. Желчные кислоты при их накоплении не только увеличивают её синтез, но и способствуют её отщеплению от мембран эпителия протоков. ЩФ синтезируется не только в печени, но и в костях, кишечнике, поэтому при повышении ЩФ необходимо разграничение её печёночной и костной фракций.

2. Ахолия.

А) снижение поступления связанного билирубина в кишечник и соответственно образования стеркобилина ведёт к обесцвечиванию кала и уменьшению или отсутствию уробилина в моче. Полное обесцвечивание кала требует исключения внепечёночного холестаза.

Б) уменьшение поступления желчных кислот ведёт к нарушению эмульгирования и расщепления нейтральных жиров с увеличением содержания их в кале (стеаторея) более 5% от съеденного жира или 5 г сутки.

В) нарушение всасывания жирорастворимых витаминов: А – куриная слепота (гемиролапия), нарушение эпителизации; Д; Е – нарушение эпителизации, антиоксидантной защиты, бесплодие; К.

Г) билиарный ревматизм - условное обозначение комплекса клинических проявлений поражений костно-суставной системы: остеопороз, оссалгии, разрушение зубов, редко остеомаляции (спонтанные переломы), артралгии, артрозо-артриты, возникающие вследствие:

-снижение всасывания Са в кишечнике из-за его связывания нейтральными жирами (нерастворимые мыла) с последующей декальцификацией костей и гипокальциемией;

-снижение всасывания витамина Д;

-активация остеокластов (костных макрофагов) желчными кислотами и уменьшение пролиферации остеобластов под действием билирубина.

Д) геморрагический диатез синячково-гематомного типа из-за нарушения всасывания витамина К со снижением синтеза в печени витамин К-зависимых факторов свёртывания (гипопротромбинемия, увеличение МНО). Инъекция викасола исправляет гипопротромбинемию. Дополнительным фактором кровоточивости является повреждающее действие желчных кислот на эндотелий и тромбоциты.

Печёночная недостаточность

Выделяют две основные формы печёночной недостаточности (ПН) – печёночно-клеточная (гепато-целлюлярная, истинная, эндогенная) и печёночно-циркуляторная (шунтовая, порто-системная энцефалопатия, ложная, экзогенная).

Печёночно-клеточная недостаточность (ПКН) является следствием прогрессирующего уменьшения функциональной паренхимы печени (истинная) в результате некроза и дистрофии гепатоцитов. Её развитию и утяжелению предшествует цитолитический синдром (желтуха, гиперферментемия). Учитывая лишь частичную обратимость цитолиза, ПКН неуклонно прогрессирует (стадийность) от эпизодов при обострении ХГ до стойких проявлений при сокращении массы функционирующей паренхимы в 1,5-2 раза (цирроз печени). Снижение детоксикационной функции печени сочетается с угнетением метаболической (эндогенной) функции.

Печёночно-циркуляторная недостаточность (ПЦН) развивается за счёт шунтирования крови из портального коллектора в систему полых вен (системный кровоток) через расширенные анастомозы. Токсические метаболиты микробного пищеварения в толстой кишке поступают через анастомозы в системный кровоток, оказывая прежде всего церебротоксическое действие (порто-системная энцефалопатия). В случае достаточной функции печени рециркуляция крови через печёночные артерии снижает уровень токсинов в крови до субнормального уровня при сохранении выраженной энцефалопатии (ложная). ПЦН чаще развивается остро после экзогенных провокаций (экзогенная), увеличивающих образование церебротоксических метаболитов в кишечнике, прежде всего из белка и аминокислот: пищеводно-желудочные кровотечения, избыточное употребление белка, пищевых токсинов, пищевые токсико-инфекции, дисбактериоз. При этом нередко присоединяются индикаторы цитолиза (вторичного).

В чистом виде ПКН развивается как при острых поражениях печёночной паренхимы (острый вирусный гепатит, токсические поражения), так и при начальных рецидивах хронических гепатитов. ПЦН формируется параллельно портальной гипертензии, поэтому при циррозах печени преобладают смешанные варианты, когда на фоне неуклонно прогрессирующей ПКН возникают эпизоды ПЦН, поддающиеся коррекции.

 

Портальная гипертензия

Портальной гипертензией считается повышение давления в воротной вене (норма 40-60 мм вод.ст. или 3-5 мм рт.ст.), определяемого методом спленопортометрии.

В зависимости от локализации препятствия оттоку крови из портальной системы в нижнюю полую вену различают следующие уровни портальной гипертензии:

- внутрипечёночный блок (80%) обусловлен в основном циррозом печени (60%) и значительно реже обширными опухолями, кистами, болезнями крови;

- подпечёночный блок (15%) связан с нарушением оттока крови по воротной вене вследствие сдавления (опухоли поджелудочной железы, кисты, метастазы), тромбоза, облитерации;

- надпечёночный блок (5%) является следствием нарушения оттока по печёночной вене и встречается при синдроме Бадди-Киари, констриктивном перикардите, пороках трёхстворчатого клапана (прежде всего стеноза).

Наиболее высокий уровень давления достигается при подпечёночном блоке.

К повышению давления в портальной системе при хронических заболеваниях печени ведут анатомо-функциональные факторы:

А) пресинусоидальный блок – сдавление междольковых разветвлений воротной вены иммунновоспалительными инфильтратами с последующим фиброзом; при преобладании этого компонента (чаще ХГ) портальная гипертензия развивается раньше асцита, который редко обратим.

Б) постсинусоидальный блок - сдавление центральной вены дольки при центролобулярных некрозах и воспалении или узлами регенерирующих гепатоцитов. Чаще встречается при токсических (этаноловых) повреждениях. Блокада оттока крови из синусоидов с повышением давления в них и с большим образованием лимфы в пространствах Диссе, превышающим дренажную способность лимфатической системы, что ведёт к поступлению осмотически активной лимфы из печери в брюшную полость с последующим выходом воды (асцитическая жидкость пенится при выпускании). Асцит развивается раньше портальной гипертензии и нередко обратим. Аналогичен механизм образования асцита при надпечёночном блоке.

В) синусоидальный блок – как следствие пролиферации эндотелия и купферовских клеток. Существенное значение имеет увеличение концентрации серотонина, ведущее к сокращению синусоидов и спазму гладкомышечных сфинктеров воротной вены, коррегируемое антисеротониновыми препаратами.

Наиболее ранним косвенным свидетельством портальной гипертензии является расширение основного ствола и внутрипечёночных ветвей воротной и селезёночной вен, определяемое при УЗИ. Затруднение оттока по воротной вене ведёт к варикозному расширению анастомозов (в норме сброс до 10% крови), обеспечивающих больший сброс крови в обход печени в бассейн верхней и нижней полых вен. Клинически значимыми являются порто-кавальные анастомозы между:

-кардиальными венами желудка (воротная вена) и венами пищевода (верхняя полая вена), выявляемые визуально при эзофагогастроскопии и при рентгеноскопии контрастированного пищевода (округлые тени, выдающиеся в просвет);

-верхнегеморроидальными (воротная вена) и средне- и нижнегеморроидальными (нижняя полая вена), определяемыми в виде внутренних геморроидальных узлов. Следует отметить, что удаление их при кровотечении способствует росту портальной гипертензии и появлению пищеводных кровотечений;

-пупочной веной (воротная вена) и венами брюшной стенки (верхняя и нижняя полые вены – «голова медузы», что необходимо учитывать при выборе места парацентеза (возможны кровотечения).

Синдром нарушенного всасывания в кишечнике является следствием портальной гипертензии и ранним клиническим проявлением его является метеоризм. Он возникает из-за нарушения обмена газов между кровью и тонкой кишкой и предшествует асциту («дождю предшествует ветер»). Накопление асцита способствует портальной гипертензии.

Провоцирующим фактором кровотечений из расширенных анастомозов являются портальные кризы, возникающие при повышении внутрибрюшного давления: натуживании при запорах, физических нагрузках; метеоризме, переедании.

Сброс крови через анастомозы в системный кровоток, минуя печень, ведёт к развитию ПЦН. Косвенным показателем степени сброса крови и риска развития ПЦН является увеличение суточного уробилина при отсутствии клинико-биохимических признаков ПКН 2 степени.

Отёчно-асцитический синдром

Наличие свободной жидкости физикально определяется при выбухании боковых отделов живота в положении лёжа («лягушачий живот») и доказывается перкуторно: надлобковое притупление в вертикальном положении больного (500-1000 мл), притупление в боковых отделах живота, смещаемое при повороте больного (1500 мл и более).

Наличие жидкости во внеклеточном пространстве (полостные и периферические отёки) у больных с хроническими заболеваниями печени имеют многофакторную обусловленность, что определяет выбор адекватной терапии.

Патогенетические механизмы накопления жидкости в брюшной полости (асцит) представлены в порядке их частоты и значимости:

-поступление осмотически активной лимфы в брюшную полость из печени вследствие постсинусоидального блока; жидкость содержит большое количество белка (альбумина) и пенится при выпускании (по типу экссудата). При этаноловых (токсических) поражениях асцит инициально нередко развивается без видимых признаков портальной гипертензии и в связи с частой обратимостью постсинусоидального блока может полностью исчезать. В хирургическом лечении резистентных асцитов более эффективно создание искусственных анастомозов между грудным лимфатическим протоком и нижней полой веной, улучшающих лимфатический дренаж печени, чем разгрузочные порто-кавальные шунты, увеличивающие риск ПЦН;

-повышение гидростатического давления в капиллярах портальной системы при портальной гипертензии увеличивает транссудацию в соответствии с законом Старлинга;

-гипоальбуминемия, развивающаяся при ПКН, снижает онкотическое давление крови, удерживающее воду в капиллярах, что также ведёт к транссудации (закон Старлинга);

-снижение инактивации альдостерона с его накоплением в крови (вторичный гиперальдостеронизм) и последующей задержкой натрия и воды почками;

-существенную роль в развитии асцита играет состояние системного кровообращения. Накопление сосудорасширяющих веществ при ПКН ведёт к недостаточному наполнению сосудов большого круга из-за их чрезмерного расширения, что уменьшает эффективный объём крови с включением системы ренин-ангиотензин-альдостерон;

-повышение сосудистой проницаемости вследствие накопления биологически активных веществ (гистамин, кинины) имеет меньшее значение.

Помимо асцита нередко наличие жидкости в плевральных полостях, чаще справа.

Для развития периферических отёков значимы лишь три последних механизма, в связи с чем, накопление асцита предшествует появлению отёков.

Наиболее часто дифференциацию отёчного синдрома при заболеваниях печени приходиться проводить с недостаточностью кровообращения. Для ЦП характерна следующая хронологическая последовательность клинических признаков: увеличение печени – асцит – периферические отёки – одышка, что отличается от последовательности при НК: одышка (застой в лёгких) - отёки - увеличение печени - асцит. При правожелудочковом типе НК повышается давление в нижней полой вене (неполное коллабирование её на вдохе при УЗИ), что нехарактерно для ЦП.

Геморрагический синдром

Характер геморрагий зависит от преимущественности нарушений гуморального, клеточного или сосудистого звеньев гемостаза. При хронических заболеваниях печени чаще наблюдается сочетание причин и, следовательно, клинико-лабораторных проявлений.

1. Смешанный (синячково-гематомный) тип кровоточивости из-за дефицита витамин К-зависимых факторов свёртывания крови. Чаще диагностируется по гипопротромбинемии (снижение протромбинового индекса, увеличение МНО):

-дефицит витамина К (в результате холестаза) с последующей коррекцией гипопротромбинемии инъекцией викасола;

- при тяжёлой ПКН нарушение синтеза факторов свёртывания с неэффективным викасолом;

- 2 фаза ДВС синдрома – гипокоагуляция потребления.

2. Петехиально-пятнистый (синячковый) тип вследствие тромбоцитопении, часто наблюдается кровоточивость слизистых - носовые, желудочно-кишечные.

3. Редко васкулитно-пурпурный тип, обусловленный иммунно-коплексным поражением сосудов – микротромбоваскулит.

Многофакторная обусловленность геморрагического синдрома требует всестороннего лабораторного исследования и точного подбора доз тромбогенных, реже антикоагулянтных препаратов в связи с зыбкой гранью передозировки и осложнений.

Хронические гепатиты

Хронический гепатит (ХГ) – хроническое (более 6 месяцев), диффузное, воспалительно-дистрофическое поражение печени, характеризующееся неспецифической лимфо-, плазмо-, моно-, гистиоцитарной инфильтрацией портальных трактов, гепатоцеллюлярным некрозом, гиперплазией купферовских клеток, умеренным фиброзом при сохранении дольковой структуры органа.

Данное определение, являясь по существу морфологическим, не содержит необходимых условий нозологической самостоятельности заболевания. Поэтому в соответствии с классификацией 1994г ХГ рекомендуется рассматривать не как единую болезнь, а как клинико-морфологический синдром, включающий группу болезней печени, вызываемых различными причинами, объединённых присутствием иммунно-воспалительного синдрома.

Лос-Анжелеская классификация (1994г) выделяет основные характеристики ХГ: этиологию, патогенез, степень активности и стадию хронизации процесса.

Руководствуясь особенностями этиопатогенеза, выделяют следующие виды ХГ:

1. Вирусный ХГ - 70-75% случаев.

2. Аутоиммунный ХГ (АИГ) - 1-5%.

3. Первичный билиарнй цирроз (ПБЦ) – 5-10%.

4. Лекарственный (токсический) гепатит (ЛХГ) 10-15%.

5. Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) - очень редко.

6. Хронический неидентифицированный гепатит.

Учитывая причинную неопределённость иммунной обусловленности АИГ и ПБЦ, выделение этих форм носит не этиологический, а патогенетический характер.

Вирусный гепатит B (HBV)

Инфекция HBV – одна из самых распространённых вирусных инфекций человека. По данным ВОЗ, более 25% населения уже были инфицированы HBV (обнаружение антител к НВsAg) и от 5 до 10% являются его носителями (по HBsAg). HBV высокоустойчив к внешним воздействиям и сохраняет инфекциозность при: комнатной температуре – 3 месяца, в холодильнике – 6 месяцев, в замороженном виде и в высушенной плазме – 15-25 лет, при автоклавировании – в течение 30 мин и при стерилизации сухим паром – 60 минут.

Основным резервуаром вируса в природе являются здоровые вирусоносители (5% населения) и больные хроническим гепатитом (5%), у которых показатель инфицированности окружающих составляет 25-50% в зависимости от активности процесса. Вирус часто проникает через неповреждённые слизистые и небольшие повреждения кожи и момент заражения остаётся неизвестным.

1. Ведущее значение в распространении HBV имеют парентеральные пути заражения:

А) оперативные вмешательства, чаще малые (стоматологические), инъекционная терапия, наркоманы, акупунктуры, экстракорпоральные методы очищения крови;

Б) эндоскопические исследования;

В) медицинские работники хирургического профиля, имеющие контакт с кровью и её компонентами;

Г) переливание крови и её компонентов (реже эритромассы), препаратов факторов свёртывания;

Д) бытовые процедуры – татуировки, проколы ушных мочек, пирсинг, маникюр, бритьё.

2. Большое значение имеют естественные пути передачи инфекции:

А) передача вируса половым путём является основной причиной инфицирования, наиболее частой в возрасте 16-25 лет, когда вероятна смена сексуальных партнёров;

Б) вертикальная передача вируса матерью-вирусоносительницей своему плоду во время родов (интранатальный период), редко трансплацентарное инфицирование, что диктует необходимость пассивно-активной иммунизации новорожденных от матерей с метками репликации вируса;

В) возможно инфицирование в постнатальный период с молоком и слюной, поэтому для диагностики вирусных заболеваний печени необходимо выявление меток инфицирования вирусом и заболеваний печени у родителей.

Выше перечисленное делает целесообразным вакцинацию всех новорожденных в постнатальный период вне зависимости от инфицирования матери.

Вирус гепатита В относится к группе гепаднвирусов, то есть гепатотропных ДНК содержащих вирусов. HBV состоит из поверхностного (HBs), ядерного (HBc) антигенов и.

Ядерный антиген (HBcAg) представляет собой главный белок нуклеокапсида и содержит две циркулярные нити ДНК, одна из которых неполная, поэтому HBV не способен к прямой репликации ДНК. При попадании в цитоплазму клетки вирусная ДНК достраивается вирусной ДНК-полимеразой (становится полной - двухцепочечной) и проникает в ядро, где транслируется под действием клеточной РНК-полимеразы с образованием полных РНК-копий генома. Они в свою очередь кодируют синтез ДНК и белка капсида в ядре, а гликопротеидов оболочки – в цитоплазме, то есть происходит репликация вирусов, которые покидают клетку.

Полная ДНК вируса содержит ген С, который кодирует синтез нуклеокапсида. Ген С имеет два локуса (промотора): собственно ген с, запускающий транскрипцию HBcAg и ген пре-с, кодирующий транскрипцию белка, превращающегося в HBeAg – сигнальный пептид. HBcAg, содержащий ДНК и ДНК-полимеразу, остаётся в основном в ядрах гепатоцитов вне хромосом (экстрахромосомно), где его можно обнаружить в поражённых клетках (биоптаты, лейкоциты) и покидает гепатоциты только в виде частиц Дейна – вирус HBV, поэтому в свободном состоянии он в крови не обнаруживается. HBeAg – сигнальный пептид – растворим, поступает в кровь и является количественным показателем репликации вируса. Помимо крови, HBeAg и HBV-ДНК выявляются в слюне, моче и семенной жидкости у мужчин. Однако, нередко обнаруживается мутация генома вируса с исчезновением гена пре-с, в связи с чем репликация вируса может продолжаться при прекращении продукции HBeAg, снижая информативность его отсутствия. Существует мнение, что HBe-отрицательные мутанты вызывают более агрессивное течение острого и хронического гепатитов и плохо поддаются лечению интерфероном.

Антитела к HBсAg (НВcAb) обнаруживаются приблизительно одновременно с цитолизом (его вызывают). НВcAb из класса иммуноглобулинов М свидетельствуют о репликации вирусов и длительное их сохранение (свыше 6 месяцев) предполагает хронизацию. НВcAb из класса иммуноглобулинов G могут сохраняться в течение многих лет после острого гепатита и у всех носителей, не свидетельствуя об активности процесса. HBeAb определяются в свободном состоянии после исчезновения НВeAg, что свидетельствует о прекращении репликации вируса и рассматривается как благоприятная иммунологическая динамика - обычно развивается длительная ремиссия хронического гепатита. HBeAb в составе иммунных комплексов играют большую роль в развитии васкулитов (гломерулонефрит, узелковый периартериит).

Внешняя оболочка вируса обозначается как НВsAg. Синтез белков оболочки вируса кодируется геном S, в котором выделяют 3 локуса: собственно ген S, при трансляции которого образуется главный белок оболочки и гены пре-S 1 и 2, кодирующих синтез прикрепительных белков. Прикрепительные белки (S1 и S2) участвуют в распознавании вируса рецепторами гепатоцитов и адгезии его на их поверхности. Они стимулируют образование вирусонейтрализующих антител (НВsAb), что используется при вакцинации. НВsAg определяется в плазме гепатоцитов, а также практически во всех биологических жидкостях: крови, сперме, вагинальной секрете, моче, слюне, желчи, грудном молоке, асцитической, синовиальной и спинномозговой жидкости. Он выявляется при остром гепатите и исчезает при реконвалесценции (через 3-6 месяцев). Сохранение его свыше 6 месяцев предполагает хронизацию процесса. У небольшой части он остаётся на долгие годы (фаза интеграции).

Антитела к HBsAg (HBsAb) обнаруживаются после исчезновения HBsAg, обычно сохраняются до конца жизни и имеют протективное действие, блокируя прикрепительный белок и проникновение вируса в клетку при реинфекции. HBsAb выявляются у 20-25% населения, свидетельствуя о перенесённом контакте с вирусом, реконвалесценции и стойком иммунитете, что не требует вакцинации. В настоящее время HBsAb появляются после вакцинации (рекомбинантный НВsAg), обеспечивая посредством блокады прикрепительного белка оболочки вируса поствакционный иммунитет, более стойкий у детей и менее – у взрослых (5-10 лет). Уровень HBsAb в этом случае определяет сроки ревакцинации. При изолированном НВsAg-носительстве (стадия интеграции) сферические и нитевидные частицы, состоящие только из белков внешней оболочки, содержат значительно меньше прикрепительных белков, чем в полных вирионах, поэтому в этом случае возможно выявление низкоаффинных антител к НВsAg в небольшом титре, не обладающих протективным действием и не препятствующих реинфекции и рецидиву.

При заражении НВV выделяют два типа процесса – репликация (размножение) и интеграция (встраивание) фрагментов ДНК вируса в геном клетки.

1. Репликация. При попадании HBV в кровь он прикрепляется к оболочке гепатоцита посредством прикрепительного белка (пре-S), что обуславливает его проникновение в клетку. Происходит трансляция с локусов ДНК вируса генов C и S на транскрипционную РНК с последующими репликацией вирусного генома и синтезом вирусных белков посредством клеточных ферментов. В ядрах гепатоцитов происходит репликация ДНК вируса, синтез HBcAg, а в цитоплазме – НВsAg. Установлен факт репликации вируса и вне печени: в клетках крови (лимфоциты, макрофаги), костном мозге, лимфоузлах, селезёнке, эндотелии, экзокринных (слюнные, молочные, поджелудочная) и эндокринных железах, почках, коже, сперматозоидах. Следовательно, доказательством репликации вируса, обуславливающей цитолиз, является обнаружение в крови HBV-ДНК (количественный метод), НВeAg (качественный метод), НВcAb из иммуноглобулинов М или НВcAg и HBV-ДНК в биоптатах и лейкоцитах.

2. Интегративный процесс лежит в основе антигеноносительства и персистенции вирусной инфекции при ХГ. Интеграции вируса всегда предшествует репликация. Судить о наличии интеграции при репликации с присутствием всех антигенных детерминант не представляется возможным. Она устанавливается лишь при прекращении репликации вируса и связанного с ней цитолиза. Интеграция обнаруживается чаще при длительной виремии, в связи с чем её вероятность увеличивается при затяжном течении (10% ежегодно). При интеграции происходит встраивание фрагментов ДНК вируса в ДНК клетки - такое состояние обозначается как хромосомное или интегральное. Фрагменты ДНК вируса (гены C и S) встраиваются в различные участки ДНК клетки дискретно. В этом случае полных форм вируса, способных к размножению (цитолизу) нет, но клеточная ДНК включает в себя информацию о репродукции структур вируса. То есть в стадии интеграции сохраняется риск инфицирования, когда интегрированная ДНК, попав вместе с клетками (лейкоциты, трансплантат) в организм реципиента, служит программой его репродукции.

Интеграция может быть представлена в двух вариантах:

А) трансляционный тип – происходит растормаживание (экспрессия) лишь встроенного гена S с его считкой (трансляций) на транскрипционную РНК и изолированным синтезом в цитоплазме клетки НВsAg с последующим поступлением его в кровь – НВs-антигенемия в виде сферических и нитевидных частиц. Возможно выявление в малом титре низкоаффинных антител к НВsAg, не обладающих протективным действием.

Б) нетрансляционный тип, когда в ДНК гепатоцитов не происходит экспрессии, а следовательно и трансляции интегрированных вирусных генов и в крови отсутствуют маркёры вируса, но в клеточном геноме обнаруживается интегрированная вирусная ДНК. Это определяет возможность инфицирования при переливании крови, её производных и при пересадке органов с отсутствием НВsAg.

Частотная характеристика перехода острого HBV–гепатита в хронический зависит от возраста. У новорожденных инфицирование чаще протекает бессимптомно, но и часто переходит в вирусоносительство (HBs-антигенемия) или в хроническую форму. У молодых, как правило, наблюдается развёрнутая клиническая картина (защитный цитолиз при нормальном иммунитете) с редким переходом в хронический. У взрослых и пожилых хронизация чаще. Особенно ухудшают прогноз сопутствующие заболевания и интоксикации (этанол, наркотики). Таким образом, хронический HBV–гепатит чаще развивается без указаний на острый. Реже – после острого.