Первичный слекрозирующий холангит (ПСХ)

ПСХ – редкое заболевание неизвестной этиологии характеризуется облитерацией внутри- и внепечёночных желчных протоков вследствие воспалительной инфильтрации и фиброза серозного и подслизистого слоёв. Стенки желчных протоков утолщены. Чередование сужения и расширения крупных желчных протоков придаёт им вид чёток при холангиографии. Склероз стенок мелких протоков и пространств вокруг них ведут к облитерации и полному их исчезновению. При ПСХ с преимущественным поражением мелких протоков, которое невозможно выявить при холангиографии, биопсия печени является методом выбора.

Болеют преимущественно мужчины в возрасте 40 лет. У 50-90% больных наблюдаются сочетания ПСХ с язвенным колитом, у 10-15% - с болезнью Крона. Это предполагает роль инфекции и объясняет частое сочетание интермитирующей желтухи с лихорадкой, ознобом, лейкоцитозом. В этом случае обнаруживаются внутрипротоковые скопления гнойного детрита.

Печень умеренно увеличена, болезненна. Селезёнка не увеличивается и ИВС не выявляется. Периоды перемежающейся желтухи могут продолжаться неделями и месяцами с частой трансформацией в цирроз печени. У 20% больных ПСХ развивается холангиокарцинома.

Точное разграничение ПБЦ и ПСХ необходимо для проведения глюкокортикоидной терапии, целесообразной при ПБЦ и противопоказанной при ПСХ (ускорение фиброза).

Лекарственные поражения печени

В процессе печёночной рециркуляции лекарственные препараты подвергаются процессам окисления, восстановления, конъюгации, дезаминирования, деалкилирования или метилирования, переводу жирорастворимых в водорастворимые формы посредством конъюгации с глюкуроновой кислотой, что обычно ведёт к их инактивации и выведению. Однако ряд лекарственных препаратов, а также их метаболиты могут оказывать повреждающее действие.

Выделяются дозозависимые поражения печени, когда клинические признаки (преимущественно цитолитического характера) появляются через короткий промежуток времени – от нескольких часов до 1-2 суток – и часто сопровождаются внепечёночными поражениями (изониазид, метилдофа, парацетамол, цитостатики).

В большинстве случаев встречаются дозонезависимые поражения, отражающие индивидуальную чувствительность организма. Чаще наблюдается идиосинкразия, обусловленная токсическим действием метаболитов лекарственных веществ. Реже включаются иммуноопосредованные механизмы. В этом случае лекарственные препараты и их метаболиты представляют собой гаптены, изменяющие антигенную структуру белков организма, в частности, мембранных белков гепатоцитов с последующей гетероиммунной агрессией. Нередко клинические проявления напоминают аллергическую реакцию: кожные сыпи, артралгии, лихорадка, эозинофилия.

При идиосинкразии один и тот же препарат может вызвать различные клинические и морфологические изменения, хотя чаще бывает какой-то определённый вид поражения – холестаз (Х) или цитолиз (Ц).

Во всех случаях желтухи и изменения биохимических показателей функций печени необходимо выяснить, с каким лекарственным препаратом могут быть связаны выявленные изменения. Однако диагноз лекарственного гепатита в большинстве случаев так и остаётся предположительным в связи с многофакторностью поражения печени. Полагают, что 2-4% госпитализированных по поводу желтухи, страдают лекарственным гепатитом.

Лекарственный гепатит чаще протекает по холестатическому типу ‑ внутрипечёночный холестаз, который носит как внутриканальцевый, так и внутриклеточный характер нередко с сочетанием этих двух уровней. В основе развития холестаза лежат нарушения транспортных процессов: транспортных ферментов и белков, целостности структур цитоскелета (митохондрий) гепатоцитов и эпителия канальцев, изменение липидного состава и проницаемости мембран. Так нарушение метаболизма желчных кислот и холестерина на этапе синтеза в печени или на одном из этапов их кишечно-печёночной циркуляции, изменениия канальцевых мембран лежат в основе холестаза при приёме половых гормонов: метаболиков (тестостерона, метилтестостерона), пероральных контрацептивов, что связано с влиянием эстрогенов на ферменты мембран и моторику канальцев.

Внутрипечёночный холестаз в этих случаях возникает через несколько недель или месяцев в виде зуда, реже желтухи с положительными лабораторными метками холестаза (увеличение ЩФ, ГГТП, холестерина, связанного билирубина). При гистологическом исследовании обнаруживаются желчные цилиндры в расширенных желчных капиллярах, внутриклеточное накопление билирубина в гепатоцитах при отсутствии инфильтрации портальных трактов, что влечёт за собой полное восстановление после отмены препаратов – доброкачественный холестаз.

Кроме того, эти препараты могут привести к доброкачественным (аденома), реже злокачественным (гепатокарцинома) новообразованиям печени. Возможна роль этих препаратов в провоцировании ПБЦ.

Так же вероятно развитие холестаза при применении других лекарственных групп: антибиотиков (эритромицина, рифампицина), нейролептиков (хлорпромазина-аминазин, диазепама), противосудорожных (карбамазепина), антагонистов кальция (нифедипина, верапамила), сахароснижающих (хлорпропамида, толбутамида), гиполипидемических (ловастатина) препаратов.

В некоторых случаях лекарственного холестаза выявляются антимитохондриальные антитела (АМА), но в отличие от ПБЦ не к М 2 компоненту митохондрий эпителия канальцев, а к М 3, М 6, что предполагает хронизацию процесса. Поражения печени при лечении хлорпромазином (аминазином), метилтестостероном, толбутамидом и некоторыми другими препаратами морфологически напоминает ПБЦ.

Цитолитический синдром также может быть следствием большого числа лекарственных препаратов, нередко в сочетании с внутриклеточным холестазом разной степени выраженности. Преобладает дозонезависимый механизм повреждения (идиосинкразия); реже – дозозависимое действие. Так при одномоментном приёме 10 г парацетамола возникают массивные центролобулярные некрозы. Гепатотоксичность парацетамола усиливается под влиянием алкоголя, при этом его цитолитическая доза снижается до 2 г.

Цитолиз может сопровождать применение следующих групп препаратов:

- циклических антидепрессантов (амитриптилин, имипрамин, метилпрамин, ипрониазид);

- антибактериальных (изониазид, тубазид, рифампицин, нитрофураны, фторхинолоны);

- диуретиков (хлортиазид);

- гипотензивных (допегит, каптоприл, эналаприл);

- антагонистов кальция (дилтиазем,нифедипин, верапамил);

- противосудорожных (дифенин, карбомазепин);

- нестероидных противовоспалительных (ибупрофен, индометацин, диклофенак, сулиндак);

- антибиотиков (гентамицин, цефалоспорины, тетрациклин);

- противовирусных (зовиракс, диданозин, зидовидин);

- противогрибковых;

- иммунодепрессантов (азатиоприн);

- гиполипидемических (ловастатин,липримар, зокор, липантил).

 

Острый лекарственный гепатит (ОЛГ)

Течение ОЛГ чаще скрытое, относительно лёгкое с благоприятным исходом (смертность 0,3%). Безжелтушный вариант ОЛГ встречается часто: тупая боль в правом подреберье, умеренное увеличение печени на 2-3 см с незначительным цитолизом (рост трансаминаз в 1,5-2 раза). Однако в 90% случаев отмечается повышение уровня ЩФ и ГГТП, что делает эти тесты необходимыми при применении указанных выше препаратов. Необъяснимая гиперферментемия – первый сигнал побочного действия лекарств.

Тяжёлые цитолитические (некротические) формы ОЛГ могут осложнить лечение парацетамолом, допегитом, тубазидом, рифампицином, мерказолилом, дифенином, метатрексатом, циклоспоринм. Менее тяжёлые формы возникают при приёме антибиотиков (тетрациклинов, лево- и гентамицина, цефалоспоринов), непрямых антикоагулянтов, сульфаниламидов, гипогликемических препаратов, статинов, фибратов.

 

Хронический лекарственный гепатит (ХЛГ)

Выделение ХЛГ в отдельную рубрику поддерживается не всеми гепатологами. Подвергается сомнению самостоятельная роль лекарств в хронизации процесса, продолжающегося после отмены препарата. Предполагается, что лекарственные препараты выполняют лишь роль индуктора, запускающего иммуннообусловленные процессы. Длительное (перманентное или персистирующее) поступление аутоантигенов при лекарственнообусловленных повреждениях гепатоцитов или эпителия протоков ведёт к срыву исходно низкой иммунной толерантности и включению аутоагрессии по типу ПБЦ или АИГ с формированием ИВС. Этому соответствует выявление лимфо-макрофагальных инфильтратов при биопсии печени. Так поражение печени при лечении хлорпромазином (аминозином), метилтестостероном, толбутамидом и некоторыми другими препаратами морфологически напоминают ПБЦ. В некоторых случаях лекарственного холестаза определяются антимитохондриальные антитела (АМА), но, в отличие от ПБЦ, не к М2 компоненту митохондрий эпителия протоков, а к М3, М6, что предполагает хронизацию процесса. Свидетельством формирования ИВС может также служить увеличение γ-глобулинов и антинуклеарных антител. Применение в этом случае глюкокортикоидов, разрывающих порочный круг аутоагрессии, является целесообразным. Возможной причиной самоподдержания и хронизации являются последствия холестаза с накоплением гепатотоксичных желчных кислот, ведущих к цитолизу и апоптозу с экспрессией антигенов НЛА 1 класса на гепатоцитах и НЛА 2 класса на эпителии протоков, что может быть фактором развития аутоиммунных реакций.