Гематологический синдром (гиперспленизм)

Условное понятие, объединяющее по схожести гематологических проявлений различные этиопатогенетические механизмы, сочетающиеся с увеличением размеров селезёнки (гиперспленизм):

- анемия макроцитарная с тенденцией к гиперхромии (увеличение MCV и MCH):

- тромбоцитопения;

- лейкопения с абсолютной нейтропенией и относительным лимфо- и моноцитозом.

Уточнение механизмов цитопении в каждом конкретном случае необходимо для выбора патогенетической терапии. Предполагаются следующие механизмы цитопении в порядке их частотной значимости:

-дефицит печёночного депо и нарушение обмена витамина В₁₂ и реже фолиевой кислоты. Доказательством указанной обусловленности является ретикулоцитарный криз на 5 сутки их назначения;

- увеличение плацдарма (кладбища) механического внутриселезёночного кроверазрушения и депрессорного влияния гиперспленизма на гемопоэз;

- последствия ИВС в виде пролиферации и повышенной активности лимфо-макрофагальных элементов селезёнки и антителообразования с последующим внутриклеточным гемолизом, что подтверждается положительной реакцией Кумбса и требует назначения глюкокортикоидов при тяжёлых цитопениях;

- в настоящее время предполагается непосредственное инфицирование вирусами системы кроветворения.

Геморрагический синдром

Характер геморрагий зависит от преимущественности нарушений гуморального, клеточного или сосудистого звеньев гемостаза. При хронических заболеваниях печени чаще наблюдается сочетание причин и, следовательно, клинико-лабораторных проявлений.

1. Смешанный (синячково-гематомный) тип кровоточивости из-за дефицита витамин К-зависимых факторов свёртывания крови. Чаще диагностируется по гипопротромбинемии (снижение протромбинового индекса, увеличение МНО):

-дефицит витамина К (в результате холестаза) с последующей коррекцией гипопротромбинемии инъекцией викасола;

- при тяжёлой ПКН нарушение синтеза факторов свёртывания с неэффективным викасолом;

- 2 фаза ДВС синдрома – гипокоагуляция потребления.

2. Петехиально-пятнистый (синячковый) тип вследствие тромбоцитопении, часто наблюдается кровоточивость слизистых - носовые, желудочно-кишечные.

3. Редко васкулитно-пурпурный тип, обусловленный иммунно-коплексным поражением сосудов – микротромбоваскулит.

Многофакторная обусловленность геморрагического синдрома требует всестороннего лабораторного исследования и точного подбора доз тромбогенных, реже антикоагулянтных препаратов в связи с зыбкой гранью передозировки и осложнений.

Хронические гепатиты

Хронический гепатит (ХГ) – хроническое (более 6 месяцев), диффузное, воспалительно-дистрофическое поражение печени, характеризующееся неспецифической лимфо-, плазмо-, моно-, гистиоцитарной инфильтрацией портальных трактов, гепатоцеллюлярным некрозом, гиперплазией купферовских клеток, умеренным фиброзом при сохранении дольковой структуры органа.

Данное определение, являясь по существу морфологическим, не содержит необходимых условий нозологической самостоятельности заболевания. Поэтому в соответствии с классификацией 1994г ХГ рекомендуется рассматривать не как единую болезнь, а как клинико-морфологический синдром, включающий группу болезней печени, вызываемых различными причинами, объединённых присутствием иммунно-воспалительного синдрома.

Лос-Анжелеская классификация (1994г) выделяет основные характеристики ХГ: этиологию, патогенез, степень активности и стадию хронизации процесса.

Руководствуясь особенностями этиопатогенеза, выделяют следующие виды ХГ:

1. Вирусный ХГ - 70-75% случаев.

2. Аутоиммунный ХГ (АИГ) - 1-5%.

3. Первичный билиарнй цирроз (ПБЦ) – 5-10%.

4. Лекарственный (токсический) гепатит (ЛХГ) 10-15%.

5. Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) - очень редко.

6. Хронический неидентифицированный гепатит.

Учитывая причинную неопределённость иммунной обусловленности АИГ и ПБЦ, выделение этих форм носит не этиологический, а патогенетический характер.

Хронические вирусные гепатиты

Вирусная инфекция является основным этиологическим фактором формирования ХГ в 70-75% от общего числа заболеваний. Хронизация инфекции доказана для вирусов гепатита: В (60-70% больных с хроническими вирусными гепатитами); С и G,сходных по характеристике вирусов (10-15%); D (5%). Последними из группы вирусов были клонированы и идентифицированы вирусы гепатита F и TTV. Учитывая масштабную вакцинацию против вируса В, его частотная характеристика имеет тенденцию к снижению, обуславливая и уменьшение гепатита D, в то время как удельная частота остальных форм вирусных гепатитов будет возрастать.

Частота хронизации острого вирусного гепатита В (HBV) составляет около 10% с последующей трансформацией в цирроз печени у 20-25% больных ХГ, а при сочетании с суперинфекцией вирусом D (НDV) у 70-80% больных. Переход острого вирусного гепатита С (НСV) в хронический наблюдается в 80% случаев с исходом в цирроз печени.

Вирусный гепатит B (HBV)

Инфекция HBV – одна из самых распространённых вирусных инфекций человека. По данным ВОЗ, более 25% населения уже были инфицированы HBV (обнаружение антител к НВsAg) и от 5 до 10% являются его носителями (по HBsAg). HBV высокоустойчив к внешним воздействиям и сохраняет инфекциозность при: комнатной температуре – 3 месяца, в холодильнике – 6 месяцев, в замороженном виде и в высушенной плазме – 15-25 лет, при автоклавировании – в течение 30 мин и при стерилизации сухим паром – 60 минут.

Основным резервуаром вируса в природе являются здоровые вирусоносители (5% населения) и больные хроническим гепатитом (5%), у которых показатель инфицированности окружающих составляет 25-50% в зависимости от активности процесса. Вирус часто проникает через неповреждённые слизистые и небольшие повреждения кожи и момент заражения остаётся неизвестным.

1. Ведущее значение в распространении HBV имеют парентеральные пути заражения:

А) оперативные вмешательства, чаще малые (стоматологические), инъекционная терапия, наркоманы, акупунктуры, экстракорпоральные методы очищения крови;

Б) эндоскопические исследования;

В) медицинские работники хирургического профиля, имеющие контакт с кровью и её компонентами;

Г) переливание крови и её компонентов (реже эритромассы), препаратов факторов свёртывания;

Д) бытовые процедуры – татуировки, проколы ушных мочек, пирсинг, маникюр, бритьё.

2. Большое значение имеют естественные пути передачи инфекции:

А) передача вируса половым путём является основной причиной инфицирования, наиболее частой в возрасте 16-25 лет, когда вероятна смена сексуальных партнёров;

Б) вертикальная передача вируса матерью-вирусоносительницей своему плоду во время родов (интранатальный период), редко трансплацентарное инфицирование, что диктует необходимость пассивно-активной иммунизации новорожденных от матерей с метками репликации вируса;

В) возможно инфицирование в постнатальный период с молоком и слюной, поэтому для диагностики вирусных заболеваний печени необходимо выявление меток инфицирования вирусом и заболеваний печени у родителей.

Выше перечисленное делает целесообразным вакцинацию всех новорожденных в постнатальный период вне зависимости от инфицирования матери.

Вирус гепатита В относится к группе гепаднвирусов, то есть гепатотропных ДНК содержащих вирусов. HBV состоит из поверхностного (HBs), ядерного (HBc) антигенов и.

Ядерный антиген (HBcAg) представляет собой главный белок нуклеокапсида и содержит две циркулярные нити ДНК, одна из которых неполная, поэтому HBV не способен к прямой репликации ДНК. При попадании в цитоплазму клетки вирусная ДНК достраивается вирусной ДНК-полимеразой (становится полной - двухцепочечной) и проникает в ядро, где транслируется под действием клеточной РНК-полимеразы с образованием полных РНК-копий генома. Они в свою очередь кодируют синтез ДНК и белка капсида в ядре, а гликопротеидов оболочки – в цитоплазме, то есть происходит репликация вирусов, которые покидают клетку.

Полная ДНК вируса содержит ген С, который кодирует синтез нуклеокапсида. Ген С имеет два локуса (промотора): собственно ген с, запускающий транскрипцию HBcAg и ген пре-с, кодирующий транскрипцию белка, превращающегося в HBeAg – сигнальный пептид. HBcAg, содержащий ДНК и ДНК-полимеразу, остаётся в основном в ядрах гепатоцитов вне хромосом (экстрахромосомно), где его можно обнаружить в поражённых клетках (биоптаты, лейкоциты) и покидает гепатоциты только в виде частиц Дейна – вирус HBV, поэтому в свободном состоянии он в крови не обнаруживается. HBeAg – сигнальный пептид – растворим, поступает в кровь и является количественным показателем репликации вируса. Помимо крови, HBeAg и HBV-ДНК выявляются в слюне, моче и семенной жидкости у мужчин. Однако, нередко обнаруживается мутация генома вируса с исчезновением гена пре-с, в связи с чем репликация вируса может продолжаться при прекращении продукции HBeAg, снижая информативность его отсутствия. Существует мнение, что HBe-отрицательные мутанты вызывают более агрессивное течение острого и хронического гепатитов и плохо поддаются лечению интерфероном.

Антитела к HBсAg (НВcAb) обнаруживаются приблизительно одновременно с цитолизом (его вызывают). НВcAb из класса иммуноглобулинов М свидетельствуют о репликации вирусов и длительное их сохранение (свыше 6 месяцев) предполагает хронизацию. НВcAb из класса иммуноглобулинов G могут сохраняться в течение многих лет после острого гепатита и у всех носителей, не свидетельствуя об активности процесса. HBeAb определяются в свободном состоянии после исчезновения НВeAg, что свидетельствует о прекращении репликации вируса и рассматривается как благоприятная иммунологическая динамика - обычно развивается длительная ремиссия хронического гепатита. HBeAb в составе иммунных комплексов играют большую роль в развитии васкулитов (гломерулонефрит, узелковый периартериит).

Внешняя оболочка вируса обозначается как НВsAg. Синтез белков оболочки вируса кодируется геном S, в котором выделяют 3 локуса: собственно ген S, при трансляции которого образуется главный белок оболочки и гены пре-S 1 и 2, кодирующих синтез прикрепительных белков. Прикрепительные белки (S1 и S2) участвуют в распознавании вируса рецепторами гепатоцитов и адгезии его на их поверхности. Они стимулируют образование вирусонейтрализующих антител (НВsAb), что используется при вакцинации. НВsAg определяется в плазме гепатоцитов, а также практически во всех биологических жидкостях: крови, сперме, вагинальной секрете, моче, слюне, желчи, грудном молоке, асцитической, синовиальной и спинномозговой жидкости. Он выявляется при остром гепатите и исчезает при реконвалесценции (через 3-6 месяцев). Сохранение его свыше 6 месяцев предполагает хронизацию процесса. У небольшой части он остаётся на долгие годы (фаза интеграции).

Антитела к HBsAg (HBsAb) обнаруживаются после исчезновения HBsAg, обычно сохраняются до конца жизни и имеют протективное действие, блокируя прикрепительный белок и проникновение вируса в клетку при реинфекции. HBsAb выявляются у 20-25% населения, свидетельствуя о перенесённом контакте с вирусом, реконвалесценции и стойком иммунитете, что не требует вакцинации. В настоящее время HBsAb появляются после вакцинации (рекомбинантный НВsAg), обеспечивая посредством блокады прикрепительного белка оболочки вируса поствакционный иммунитет, более стойкий у детей и менее – у взрослых (5-10 лет). Уровень HBsAb в этом случае определяет сроки ревакцинации. При изолированном НВsAg-носительстве (стадия интеграции) сферические и нитевидные частицы, состоящие только из белков внешней оболочки, содержат значительно меньше прикрепительных белков, чем в полных вирионах, поэтому в этом случае возможно выявление низкоаффинных антител к НВsAg в небольшом титре, не обладающих протективным действием и не препятствующих реинфекции и рецидиву.

При заражении НВV выделяют два типа процесса – репликация (размножение) и интеграция (встраивание) фрагментов ДНК вируса в геном клетки.

1. Репликация. При попадании HBV в кровь он прикрепляется к оболочке гепатоцита посредством прикрепительного белка (пре-S), что обуславливает его проникновение в клетку. Происходит трансляция с локусов ДНК вируса генов C и S на транскрипционную РНК с последующими репликацией вирусного генома и синтезом вирусных белков посредством клеточных ферментов. В ядрах гепатоцитов происходит репликация ДНК вируса, синтез HBcAg, а в цитоплазме – НВsAg. Установлен факт репликации вируса и вне печени: в клетках крови (лимфоциты, макрофаги), костном мозге, лимфоузлах, селезёнке, эндотелии, экзокринных (слюнные, молочные, поджелудочная) и эндокринных железах, почках, коже, сперматозоидах. Следовательно, доказательством репликации вируса, обуславливающей цитолиз, является обнаружение в крови HBV-ДНК (количественный метод), НВeAg (качественный метод), НВcAb из иммуноглобулинов М или НВcAg и HBV-ДНК в биоптатах и лейкоцитах.

2. Интегративный процесс лежит в основе антигеноносительства и персистенции вирусной инфекции при ХГ. Интеграции вируса всегда предшествует репликация. Судить о наличии интеграции при репликации с присутствием всех антигенных детерминант не представляется возможным. Она устанавливается лишь при прекращении репликации вируса и связанного с ней цитолиза. Интеграция обнаруживается чаще при длительной виремии, в связи с чем её вероятность увеличивается при затяжном течении (10% ежегодно). При интеграции происходит встраивание фрагментов ДНК вируса в ДНК клетки - такое состояние обозначается как хромосомное или интегральное. Фрагменты ДНК вируса (гены C и S) встраиваются в различные участки ДНК клетки дискретно. В этом случае полных форм вируса, способных к размножению (цитолизу) нет, но клеточная ДНК включает в себя информацию о репродукции структур вируса. То есть в стадии интеграции сохраняется риск инфицирования, когда интегрированная ДНК, попав вместе с клетками (лейкоциты, трансплантат) в организм реципиента, служит программой его репродукции.

Интеграция может быть представлена в двух вариантах:

А) трансляционный тип – происходит растормаживание (экспрессия) лишь встроенного гена S с его считкой (трансляций) на транскрипционную РНК и изолированным синтезом в цитоплазме клетки НВsAg с последующим поступлением его в кровь – НВs-антигенемия в виде сферических и нитевидных частиц. Возможно выявление в малом титре низкоаффинных антител к НВsAg, не обладающих протективным действием.

Б) нетрансляционный тип, когда в ДНК гепатоцитов не происходит экспрессии, а следовательно и трансляции интегрированных вирусных генов и в крови отсутствуют маркёры вируса, но в клеточном геноме обнаруживается интегрированная вирусная ДНК. Это определяет возможность инфицирования при переливании крови, её производных и при пересадке органов с отсутствием НВsAg.

Частотная характеристика перехода острого HBV–гепатита в хронический зависит от возраста. У новорожденных инфицирование чаще протекает бессимптомно, но и часто переходит в вирусоносительство (HBs-антигенемия) или в хроническую форму. У молодых, как правило, наблюдается развёрнутая клиническая картина (защитный цитолиз при нормальном иммунитете) с редким переходом в хронический. У взрослых и пожилых хронизация чаще. Особенно ухудшают прогноз сопутствующие заболевания и интоксикации (этанол, наркотики). Таким образом, хронический HBV–гепатит чаще развивается без указаний на острый. Реже – после острого.

Полная элиминация вируса (выздоровление) с исчезновением НВsAg и последующим иммунитетом (HBsAb) происходит у 85-90% инфицированных. HBs-антигенемия сохраняется в течение нескольких лет у 5%, а у 5-10% инфицированных – пожизненно. Дефекты гуморального (снижение продукции интерферона) и клеточного (ингибиция ответа лимфоцитов на интерферон) иммунитета ответственны на неспособность организма быстро элиминировать вирус, что способствует его интеграции и переходу острого гепатита в вирусоносительство или хронический. Существенную роль в хронизации гепатита B и его обострениях играют мутантные формы HBV, которые позволяют избегать иммунного надзора организма. Так появление HBe-отрицательных мутантов в течение 2 лет отмечено у 40% больных ХГ.

Антигеноносительство чаще наблюдается при бессимптомных и субклинических формах острого HBV–гепатита, так как меньшая выраженность иммунной защиты определяет и меньший защитный цитолиз: грудные дети, перенесшие HBV-инфекцию становятся HBs-носителями в 90% случаев, дети - в 20-30% и взрослые – в 5-10% случаев.

Большая частота бессимптомного HBs-носительства (более 1-2% населения Европы, США, 5% - в России и до 20% в Азии, Африке, Латинской Америке) требует разграничения так называемого здорового носительства от персистирующей HBV-инфекции – хронического гепатита в стадии ремиссии. К здоровым HBs-носителям ошибочно относят до 40% больных с хроническим гепатитом, поэтому все HBs-положительные, а также лица с цитолитическим и иммунновоспалительным синдромами должны подвергаться детальному обследованию, включая пункционную биопсию печени. Выявление иммунных (лимфо-макрофагальных) портальных и перипортальных инфильтратов свидетельствует о хронизации гепатита. У «здоровых» HBs-носителей в биоптатах печени могут выявляться изменения от минимальных до цирроза печени. Так у доноров с HBs-антигенемией в 2% случаев обнаружены морфологические признаки хронического гепатита.

Предполагается периодическая сменяемость фаз интеграции (ремиссии) и репликации (рецидива). В ряде случаев можно всё-таки выявить репликацию вируса в клетке современными высокочувствительными методами. Кроме того, понятие здорового вирусоносительства условно. Переход фазы интеграции в репликацию происходит вследствие активации (экспрессии) генома клетки при регенераторных процессах, сопровождающих повреждения печени при экзогенных (этанол) и эндогенных интоксикациях, а также при приёме гепатопротекторов. В этом случае дополнительно к экспрессии гена S происходит растормаживание всех локусов ДНК вируса, включая ген С, их трансляция на РНК с внутриклеточной репродукцией вирусных частиц и переходом в стадию репликации – рецидива. Возможна спонтанная сменяемость фаз. Аналогичной программой репродукции вируса в организме реципиента служит его ДНК, интегрированная в клетки крови или трансплантата донора. Переход интеграции в репликацию сопровождается цитолизом (как при остром HBV-гепатите).

Внепечёночные проявления HBV-инфекции, по-видимому, имеют иммуннокомплексную природу. Отложения ЦИК, состоящие из вирусных антигенов, антител к ним и комплемента выявляются в клубочках (гломерулонефрит), в мелких и средних артериях (узелковый периартериит). Кроме того, распространённое вирусное инфицирование ведёт к перемещению в поражённые органы лимфо-макрофагальных элементов с формированием лимфо-, плазмо-, моно-, гистиоцитарных инфильтратов, отражающих генерализацию иммунно-воспалительного синдрома. Реже встречается доказанное индуцирование вирусами гепатита B аутоагрессивных реакций вследствие инфицирования ими лимфо-макрофагальной системы (в частности Т-супрессоров) с приобретённым снижением толерантности к аутоантигенам.

Существенную роль в хронизации гепатита В и его обострениях играют мутантные формы HBV, которые позволяют избегать иммунного надзора организма. Так появление HBe-отрицательных мутантов в течение 2 лет обнаружено у 40% больных хроническим гепатитом.

Наличие вирусоносительства, даже в стадии интеграции, повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (первичного рака печени) в 5-10 раз.

Вирусный гепатит C (HCV)

Вирус гепатита C является РНК содержащим вирусом. Линейная РНК HCV кодирует РНК-зависимую РНК-полимеразу, необходимую для репликации вируса. В процессе репликации не образуется ДНК, поэтому геном вируса не способен встраиваться в ДНК клетки. Высокая мутабельность РНК HCV сопровождается значительной антигенной изменчивостью белков внешней оболочки вирусов, что препятствует формированию полноценного гуморального иммунитета и позволяет избежать иммунного надзора, так как нейтрализующие антитела (анти-HCV) не могут предотвратить заражения даже тем же самым штаммом вируса. Кроме того, выделено шесть генотипов вирусной РНК с подтипами, различающихся по патогенности и чувствительности к интерферону. Особенно тяжело протекает HCV-инфекция при генотипе 1в (Австралия, США, Европа). Интерферон эффективен при генотипе 2а, в то время как генотип 4 (Средний Восток) устойчив к интерферону. Вариабельность генома ведёт к возможности множественного инфицирования различными вариантами HCV. Это препятствует созданию вакцины и влияет на эффективность антивирусной терапии при хронической HCV-инфекции. Неполноценность иммунной реакции определяет как низкий уровень защитного цитолиза, так и высокий риск хронизации (80-90%) с исходом в цирроз печени и нередко в гепатому. Помимо иммунообусловленного защитного цитолиза предполагается прямой цитолитический эффект HCV, включая повреждение эпителия протоков.

Диагностика HCV-инфицирования основана на обнаружении антител к вирусу (анти-HCV) с последующим уточнением фазы репликации по HCV-РНК. Анти-HCV положительных лиц следует рассматривать как потенциально опасных в плане заразительности. Уровень анти-HCV из класса иммуноглобулинов М коррелирует с активностью вирусной инфекции. Наличие анти-HCV только из класса иммуноглобулинов G при отсутствии РНК вируса (10-20%) предполагает его элиминацию, не исключая низкий уровень виремии – ниже порога чувствительности полимеразной цепной реакции. Основным методом диагностики хронизации гепатита C в этом случае является морфологическое исследование печени, позволяющее установить гистологическую активность процесса (иммуно-воспалительного синдрома), не всегда коррелирующую с уровнем аминотрансаминаз и γ-глобулинов крови. У анти-HCV носителей с нормальной гистологической картиной печени РНК HCV никогда не обнаруживается. Морфологическим своеобразием гепатита С является интенсивная пролиферация гепатоцитов при малой выраженности некрозов. Учитывая наличие прямого цитопатического действия, морфологические признаки иммуно-воспалительного синдрома в печени выражены слабо (особенно лимфоцитарная инфильтрация).

HCV достаточно широко распространён и выявляется у 1-2% населения Европы, достигая 4-10% в Африке, Ближнем Востоке, Азии, Восточной Европе. Предполагается, что в мире число HCV-носителей достигает 300 млн. человек, в том числе в Европе – 20 млн. Ежегодно инфицируется около 170 тысяч человек. Основным путём заражения является парентеральный: наркомания, трансфузия крови и её компонентов, у медработников хирургического профиля, контактирующих с кровью; реже при гемодиализе, трансплантации органов. Низкий уровень виремии делает менее значимым непарентеральные механизмы передачи: сексуальные, бытовые, заражение плода матерью.

Факторы риска не удаётся установить у 40% больных.

Хронический HCV гепатит чаще «немая» болезнь, так как симптомы заболевания не коррелируют с тяжестью поражения печени.

Системность поражений наблюдается при HCV-инфекции у 40-45% больных. С одной стороны, это отражает генерализованный характер инфицирования вирусами многих органов и тканей, где происходит их репликация: лимфоидный тиреоидит Хошимото, В-клеточные лимфомы с частой смешанной криоглобулинемией, идиопатическая тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром Шегрена (лимфоцитарный сиалоаденит), узелковый периартериит, гломерулонефрит, поражения кожи. Так снижение криоглобулинов с исчезновением клинических признаков, выявляемых более чем у 50% больных, наблюдалось при эффективности интерферона параллельно исчезновению РНК-HCV из сыворотки крови. Существенна роль иммунокомплексных поражений (HCV+анти-HCV) в развитии системных васкулитов с пурпурой, синдрома Рейно, нейропатии, мембранозного гломерулонефрита. С другой стороны, репликация вируса в иммуннокомпетентных клетках (макрофаги, лимфоциты) периферической крови, селезёнки, лимфоузлах приводит к нарушению их иммунологической функции с развитием аутоагрессивных процессов – антитела к микросомальным антигенам печени и почек (анти-ЛКМ), что расценивалось ранее как подтип аутоиммунного гепатита (АИГ 2в). Выявляемость HCV среди больных с диагнозом аутоиммунный гепатит составляет 20-30% и указывает на существенную роль вирусообусловленных поражений иммунной системы более частой, чем при HBV-инфекции.

При персистенции HCV риск развития гепатомы (первичного рака печени) увеличивается каждый год на 3-5%.

Вирусный гепатит D (HDV)

Вирус гепатита D представляет собой неполный РНК-содержащий вирус, не способный к самостоятельному размножению. Ядро (капсид) HDV, выявляемый в ядрах гепатоцитов, обозначается как HDAg и состоит из кольцевой минус-цепи РНК. При репликации клеточная РНК-полимераза осуществляет синтез плюс-цепи РНК, на базе которой синтезируется геном вируса. Внешняя оболочка вируса состоит из НВsAg, то есть HDV использует гликопротеиды НВsAg, покрывающие капсид вируса, что способствует гепатотропности, клеточному захвату и проникновению. Таким образом, репликация вируса D требует содействия вируса В только для построения своей оболочки, не участвуя в репликации РНК-HDV. Вирус гепатита В при этом может находиться как в стадии репликации, так и интеграции с экспрессией гена S, что есть проявляется присутствием НВsAg в крови, а его отсутствие исключает репликацию HDV.

Среди носителей HBV-инфекции 5-10% инфицированы также и HDV. Заражение происходит в основном парентерально (кровь и её препараты, инъекции), но возможен и половой путь инфицирования. Происходит как коинфекция HBV и HDV, так и суперинфекция – инфицирование на фоне хронического гепатита В или здорового вирусоносительства.

Вирус гепатита D, оказывая выраженное прямое цитолитическое действие, ведёт к утяжелению поражения печени с быстрым развитием печёночной недостаточности, поэтому быстро прогрессирующие формы HBV-инфекции требуют исключения HDV супер- или коинфекции.

Иммунологическими маркёрами репликации являются: дельта-антиген (DАg) в крови, ткани печени; антитела к антигену HDVиз класса иммуноглобулина М - кровь, плазма, сыворотка; РНК-HDV – в плазме, сыворотке, лейкоцитах, биоптатах. Изолированные антитела (анти-HDV) из класса иммуноглобулинов G не являются меткой репликации и выявляются в период реконвалесценции.

Клиника вирусных гепатитов

Цитолитический синдром является доминирующим в клинической картине хронических вирусных гепатитов в стадии обострения (репликации). Его выраженность зависит от активности репликации вируса и ответной защитной иммунной реакции организма, направленной на его искоренение. Стадия интеграции гепатита В цитолизом не сопровождается – ремиссия.

Продолжительность репликации HBV колеблется у больных ХГ от 6 месяцев до многих лет. Приблизительно у 50% больных в течение пятилетнего срока отмечается сероконверсия (исчезновение НВеAg) с прекращением репликации вируса и исчезновением цитолиза, но сохраняется риск рецидивов при НВs–носительстве. Однако у 20% НВе-отрицательных больных цитолиз и репликация вируса продолжаются c выявлением ДНК и НвсAg в биоптате печени. У этих больных выделен мутант, неспособный продуцировать НВеAg. Существует мнение, что мутанты вызывают более агрессивное течение ХГ. Частота мутаций увеличивается с длительностью заболевания и лечением интерфероном. У 10-15% больных репликация продолжается с присутствием всех меток. Это определяет выделение непрерывно-рецидивирующих и интермитирующих форм течения.

Наибольшая выраженность цитолиза наблюдается при суперинфицировании HBV вирусами HDV, когда на фоне монотонного течения ХГ В или здорового носительства НВsAg развивается тяжёлое некротическое обострение цитолитически-холестатического характера, убыстряющего (в течение 2-3 лет) прогрессирование печёночно-клеточной недостаточности с исходом в цирроз. При этом активность АСТ выше, чем АЛТ. При HDV-суперинфекции репликация вируса В чаще снижается, при сохранении НВsAg в крови, но может возникнуть и обострение гепатита B с появлением меток репликации. Отмечен довольно большой процент бессимптомных сочетаний HBV и HDV инфекций, поэтому необоснованное назначение при ХГ В преднизолона или других иммунодепрессантов, снижающих иммунную реактивность, может сопровождаться репликацией HDV и активацией цитолиза.

Хронические гепатиты С и G чаще протекают с изолированным увеличением АЛТ и АСТ, учитывая низкий уровень репликации и виремии, а также защитного цитолиза. Вирусы С и G вызывают поражение желчных протоков с пролиферацией эпителия и синдромом внутрипечёночного холестаза. HCV-инфекция значительно чаще, чем HBV-инфекция приобретает хроническое течение. При бессимптомном течении ХГ С анти-HCV обнаруживаются случайно, поэтому определение РНК-HCV и морфологическое исследование биоптата печени является необходимым. Персистенция HCV может наблюдаться у больного, несмотря на нормализацию трансаминаз и отрицательный тест на РНК-HCV в сыворотке. В этих случаях РНК обнаруживается в печени и других тканях. В большинстве случаев ХГ С протекает бессимптомно, от момента заражения до первых клинических и лабораторных проявлений проходит длительный латентный период (10-20 лет) и заболевание часто диагностируется на стадии цирроза с печёночно-клеточной недостаточностью и портальной гипертензией. Редко при посттрансфузионных гепатитах наблюдается острое течение с исходом в цирроз в течение года. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы при HCV-инфекции в 3 раза выше, чем при HBV-инфекции.

Следует отметить, что наличие других заболеваний, в первую очередь алкоголизма, влияние гепатотоксических лекарств, коинфекция гепатотропными вирусами (HBV, HDV, HCV), вирусами ВИЧ может обусловить большую активность цитолиза и прогрессирования в цирроз печени.

Выявление стойких признаков ИВС служит обоснованием хронизации вирусного гепатита.

Степень гепатомегалии не может служить существенным признаком хронического гепатита, и только пункционная биопсия печени является достоверным его критерием. Увеличение печени отражает совокупность обратимых (островоспалительных, дистрофических), частично обратимых (иммунные инфильтраты) и необратимых (регенераторных, фибропластических) процессов. Присутствие лимфо-, плазмо-, моно-, гистиоцитарных инфильтратов, выявляемых даже при отсутствии цитолиза и меток репликации вирусов, указывает на хронизацию процесса. Степень гистологической активности более точно характеризует активность этиологического фактора. Отсутствие структурных изменений (некроза гепатоцитов, лимфо-макрофагальных инфильтратов) в печёночной дольке при наличии гепатоцитов с матово-стекловидным помутнением свидетельствует о здоровом НВs-носительстве. Морфологическое подразделение на доброкачественный (персистирующий) и активный (агрессивный) гепатиты, положенное раннее в классификацию гепатитов, в настоящее время рассматривается лишь как характеристика её активности.

Спленомегалия обнаруживается физикально у 30% больных и более постоянно ‑ инструментальными методами (УЗИ, сцинтиграфия). Учитывая крайнюю редкость пункционной диагностики, повышенное накопление изотопа в селезёнке при изолированном НВsAg и анти-HCV носительстве следует рассматривать как косвенное свидетельство хронизации гепатита.

В патогенезе поражения других органов при вирусных гепатитах обсуждается как опосредованный цитопатический эффект вирусов, обусловленный защитными иммунологическим реакциями, направленными на элиминацию вирусов, так и репликация вирусов в лимфо-макрафагальных элементах с нарушением их иммунологической функции, в частности снижение Т-супрессорного надзора и толерантности к аутоантигенам. В органах обнаруживаются лимфо-макрофагальные элементы, отражающие их миграцию в вирусоинфицированные органы, что расценивалось раньше только как следствие аутоагрессии.

Внепечёночные поражения при вирусных гепатитах наблюдаются в основном в сочетании с поражением печени, но могут расцениваться как самостоятельные заболевания, выходя на первый план в клинической картине (особенно у женщин). Указанное более характерно гепатитов С и G, когда цитолиз мало выражен или не выявляется (до 40% больных).

Системность поражений при вирусных гепатитах (особенно С) отражает генерализованный характер инфекции. Чаще выявляются поражения экзокринных желёз - синдром Шегрена (при отсутствии АНФ и -А антител), поражение поджелудочной железы, реже эндокринных - щитовидной железы (тиреоидит Хошимото), островкового аппарата (сахарный диабет). Возможно поражение кожи по типу крапивницы, узловой и мультиформной эритемы, красный плоский лишай. Указанное связано как с выявлением репликации вирусов (чаще HCV) в кератоцитах, так и с криоглобулинемией. Нередко репликация вирусов происходит в стенке сосудов (узелковый периартериит, болезнь Такаясу). Более чем у 50% больных с ХГ С выявляется смешанная криоглобулинемия (особенно у женщин среднего и пожилого возраста с длительным течением инфекции). В составе криопреципитатов выявляются РНК-HCV анти-HCV. Последствия криоглобулинемии проявляются в виде кожных эритем, артралгий, синдрома Рейно, лёгочных васкулитов, интерстициального фиброза, гломерулонефрита, периферической полинейропатии и др.

Особую группу при вирусных гепатитах составляет патология системы крови (20-40%): иммунные гемолитические цитопении (анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз), мутации в системе гемопоэза (апластическая анемия, В-лимфомы), которые также рассматриваются как следствие инфицирования или вирусообусловленного срыва иммунной толерантности.

Полисистемность поражений приводит к первоначальной гипердиагностике (10-15%) аутоиммунного гепатита, требующего глюкокортикоидной терапии, эффективность которой в виде уменьшения цитолиза ложно подтверждала диагноз. Глюкокортикоиды и при вирусных гепатитах временно эффективны вследствие подавления защитного цитолиза, но не препятствуют репликации вирусов, что и провоцирует рецидив цитолиза после их отмены. В настоящее время исключение вирусообусловленных состояний резко сократило частоту аутоиммунных гепатитов (1-5%) и показания к глюкокортикоидной терапии.

Печёночно-клеточная недостаточность развивается параллельно активности цитолиза с частичным восстановлением функции в период ремиссии. При сохранении цитолиза она неуклонно прогрессирует до стойких проявлений 2-3 степени, указывая на сокращение объёма функционирующей паренхимы на 40-50%, то есть на развитие цирроза печени.

При вирусных гепатитах возможны отдельные проявления внутрипечёночного, преимущественно внутриканальцевого холестаза (увеличение ЩФТ, ГГТП) из-за пролиферации дуктулярного эпителия.

Помимо перечисленных синдромов постоянно встречаются:

1) астено-вегетативный синдром, обусловленный в основном печёночно-клеточной недостаточностью;

2) диспептический синдром;

3) болевой синдром - умеренный, вызываемый как активным цитолизом, так и нарушениями моторной функции желчного пузыря (дискинезии) и желудочно-кишечного тракта.

Перечисленные синдромы не имеют существенного диагностического значения и рассматриваются как сопутствующие.

Учитывая ведущую роль вирусной инфекции в этиологии хронических гепатитов, необходимо установление связи названных синдромов с конкретным вирусом, что доказывается последовательным выявлением меток их репликации: антител из иммуноглобулинов М; ДНК-HBV, ТТV; РНК–HCV, HDV, НGV в плазме, сыворотке крови, лейкоцтах, биоптатах.

Аутоиммунный гепатит (АИГ)

Аутоиммунный гепатит выделен на основании особенностей патогенеза, а не этиологии, так как факторы, снижающие иммунную толерантность неизвестны. Он рассматривается в основном как генетически детерминированное заболевание, связанное с, в частности, снижением Т-супрессорного надзора