Заглавная страница Избранные статьи Случайная статья Познавательные статьи Новые добавления Обратная связь FAQ Написать работу КАТЕГОРИИ: АрхеологияБиология Генетика География Информатика История Логика Маркетинг Математика Менеджмент Механика Педагогика Религия Социология Технологии Физика Философия Финансы Химия Экология ТОП 10 на сайте Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрацииТехника нижней прямой подачи мяча. Франко-прусская война (причины и последствия) Организация работы процедурного кабинета Смысловое и механическое запоминание, их место и роль в усвоении знаний Коммуникативные барьеры и пути их преодоления Обработка изделий медицинского назначения многократного применения Образцы текста публицистического стиля Четыре типа изменения баланса Задачи с ответами для Всероссийской олимпиады по праву Мы поможем в написании ваших работ! ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?
Влияние общества на человека
Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации Практические работы по географии для 6 класса Организация работы процедурного кабинета Изменения в неживой природе осенью Уборка процедурного кабинета Сольфеджио. Все правила по сольфеджио Балочные системы. Определение реакций опор и моментов защемления |
Лекарственные поражения печениСодержание книги
Поиск на нашем сайте
Печень играет важнейшую роль в метаболизме практически всех лекарственных препаратов, поступающих в организм человека различными путями и всасывающимися в кровь. Поэтому лекарственные поражения печени, как одно из осложнений фармакотерапии, встречаются достаточно часто. Биологический смысл метаболизма лекарственных препаратов в печени заключается в том, что ксенобиотики становятся более гидрофильными и тем самым создаются условия для их выведения из организма с желчью или мочой. Основная роль в биотрансформации ксенобиотиков принадлежит окислительным реакциям, которые осуществляются ферментами семейства цитохрома Р-450. Далее окисленные продукты вступают в реакции конъюгации с одним из соединений: глюкуронидами, сульфатами или восстановленным глутатионом и посредством белков-переносчиков транспортируются через мембрану гепатоцитов в желчные капилляры или кровь. По характеру течения лекарственные поражения печени подразделяются на острые и хронические. Кроме того, они могут быть идиосинкратическими и дозозависимыми. Идиосинкратические реакции характеризуются наличием латентного периода различной продолжительности (от 5 до 90 дней) и в том случае, если прием лекарственного препарата, вызвавшего поражение печени, продолжается, могут привести к гибели пациента. Эти гепатотоксические реакции, как правило, дозонезависимые. Дозозависимые гепатотоксические реакции могут быть вызваны многими лекарственными препаратами, например, ацетаминофеном (парацетамолом). Выраженность лекарственного поражения печени определяют следующие факторы: ü вид лекарственного препарата и особенности его метаболизма в печени; ü доза принятого лекарственного препарата; ü возраст, пол пациента и индекс его массы тела; ü наличие физиологических особенностей (беременность), а также наличие заболеваний печени и почек; ü наследственная предрасположенность (генетически детерминированный характер активности печеночных ферментов, метаболизирующих ксенобиотики). Рассмотрим наиболее распространенные патофизиологические механизмы идиосинкратических реакций, лежащих в основе лекарственного поражения печени. 1. После окислительной модификации ферментами семейства цитохрома Р-450 некоторые метаболиты лекарственных препаратов способны ковалентно связываться с внутриклеточными белками и белками клеточных мембран. Это может приводить к уменьшению образованию АТФ, нарушению ионного градиента гепатоцитов, разрушению их цитоскелета и к набуханию этих клеток. В конечном итоге происходит лизис гепатоцитов. Такой механизм гепатотоксичности характерен для изониазида (противотуберкулезного препарата), нестероидного противовоспалительного препарата диклофенака, ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы ловастатина и некоторых других препаратов. 2. Некоторые лекарственные препараты или их метаболиты могут связываться с белками-переносчиками или белками желчных капилляров. В результате нарушаются процессы выделения желчи в желчные капилляры и возникает внутрипеченочный холестаз. Холестаз могут вызвать эстрогенсодержащие препараты, андрогены, анаболические стероиды, антибиотики эритромицинового ряда, амитриптилин, рифампицин, диазепам и некоторые другие. Холестаз иногда может возникать у беременных женщин с генетически обусловленными особенностями функционирования белка MRP3 на фоне увеличения содержания эстрогенов в крови. При внутрипеченочном холестазе создаются предпосылки для вторичного повреждения гепатоцитов. 3. При окислении лекарственных препаратов ферментами семейства цитохрома Р-450 могут формироваться продукты, ковалентно связывающиеся с этими и другими печеночными ферментами. Такое связывание не только нарушает активность важнейших ферментов гепатоцитов, но также может способствовать повреждению гепатоцитов иммунокомпетентными клетками. Комплекс метаболит-фермент может перемещаться к мембране гепатоцитов в специфических везикулах, которые атакуют цитотоксические Т-лимфоциты. В поврежденных гепатоцитах, а также в лейкоцитах, мигрирующих в очаг воспаления, возрастает синтез провоспалительных цитокинов, которые усугубляют повреждение клеток печени, и они погибают либо в результате некроза, либо в результате апоптоза. Подобным действием обладают нитрофураны, метилдофа, ловастатинин и антибиотик миноциклин. Кроме того, метаболиты лекарственных веществ (галотана, фенитионина и сульфометоксазола), могут способствовать активации Th2 и плазмацитов, что сопровождается выработкой больших количеств IgE и IgE-опосредованной дегрануляцией тучных клеток с последующим повреждением гепатоцитов медиаторами воспаления. 4. Многие лекарственные препараты обладают гепатотоксичностью из-за возможности активации проапоптотических рецепторов гепатоцитов. Процессы апоптоза гепатоцитов могут быть TNF- или Fas-индуцированными. При этом активируются каспазы, а образование белков, ответственных за выживание гепатоцитов, уменьшается. 5. Ряд лекарственных препаратов (ингибиторы обратной транскриптазы, вальпроат натрия, тетрациклины, аспирин и др.) может вызвать повреждение митохондрий. Эти вещества и/или продукты их метаболизма, связываясь с ферментами дыхательной цепи митохондрий или митохондриальной ДНК, способствуют возникновению в гепатоцитах «окислительного» и «нитрозирующего» стресса, нарушению аэробного метаболизма этих клеток, накоплению в них лактата и триглицеридов. Часть гепатоцитов погибает в результате некроза, причем после него развивается воспаление. 6. Некоторые препараты, используемые для химиотерапии злокачественных новообразований (цитозин, даунорубицин и др.) способны повреждать эндотелиоциты печеночных синусоидов, что приводит к возникновению сосудистых (венокклюзионных) поражений печени. 7. Часто в патогенез лекарственных поражений печени вовлечены Купферовские и звездчатые клетки. Их активация способствует привлечению в очаг воспаления фибробластов и образованию гранулем. Гранулематозное повреждение печени может быть вызвано приемом дилтиазема, хинидина и серосодержащих препаратов. 8. Гормонально-активные препараты, обладающие андрогенной или эстрогенной активностью, при длительном приеме могут вызвать нарушение дифференцировки гепатоцитов, приводя тем самым к возникновению доброкачественных аденом печени, или реже – аденокарценом печени. 9. Многие лекарственные препараты и/или их метаболиты обладают одновременно несколькими механизмами гепатотоксичности. Дозозависимые гепатотоксические реакции могут быть вызваны многими лекарственными препаратами, но наиболее часто –парацетамолом (ацетаминофеном), амиодароном, циклофосфамидом, метотрексатом, ниацином и оральными контрацептивами. Из всех лекарственных поражений печени до 40% их наблюдаются при приеме высоких доз парацетамола. Это вещество (N-ацетил-парааминофен) при приеме внутрь обладает выраженным жаропонижающим действием, менее выраженным аналгетическим эффектом и практически не обладает противовоспалительным действием. После приема терапевтической дозы парацетамола около 90% этого вещества конъюгируется в гепатоцитах с остатками серной или глюкуроновой кислоты с образованием нетоксичных метаболитов, выводящихся с мочой. Около 5% оставшегося вещества окисляется оксидазами семейства цитохромов Р-450. В ходе этой реакции образуется крайне высокореакционноспособное, потенциально токсичное нуклеофильное вещество N-ацетил-парабензохинонимин. Если парацетамол принимался в терапевтических дозах, этот активный метаболит быстро инактивируется, взаимодействуя с восстановленным глутатионом. Образовавшиеся конъюгаты меркаптуровой кислоты выводятся из организма с мочой. Однако, при передозировке парацетамола (если его доза составляет 250 мг/кг и выше) его количества, метаболизирующиеся Р-450 оксидазной системой, резко возрастают. В результате для обезвреживания N-ацетил-парабензохинонимина расходуются высокие концентрации восстановленного глутатиона и развивается его дефицит. С одной стороны, это приводит к увеличению возможности повреждающего действия на гепатоциты токсичного парабензохинонимина, с другой стороны, в клетках изменяется соотношение GSH/GSSG. Последнее обстоятельство объясняет нарушение механизмов редокс-регуляции клеточных функций и изменение фенотипических свойств гепатоцитов. Итогом уменьшения внутриклеточного содержания восстановленного глутатиона является гибель гепатоцитов в результате некроза или апоптоза. Патогенетическим методом лечения токсического поражения печени, вызванного парацетамолом, является введение низкомолекулярного тиолсодержащего вещества N-ацетилцистеина - предшественника восстановленного глутатиона. Клинически лекарственно-обусловленные поражения печени могут проявляться: ü признаками повреждения гепатоцитов с повышением уровня печеночных ферментов в сыворотке крови и печеночной желтухой различной степени выраженности; ü развитием холестатического синдрома и появлением механической желтухи; ü признаками печеночной недостаточности; ü сочетанием нескольких признаков поражения печени.
|
||||
Последнее изменение этой страницы: 2016-08-14; просмотров: 107; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы! infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 3.142.172.190 (0.012 с.) |