Патогенез расстройств, наблюдаемых в организме при печеночной недостаточности

1. Нарушения белкового обмена. Нарушается белоксинтезирующая функция печени. В первую очередь в крови снижается количество альбуминов, что приводит к падению онкотического давления плазмы крови и способствует образованию отеков и асцита. Уменьшение синтеза в печени белков – факторов свертывания крови (фибриногена, протромбина, а также III, V, VII, IX, X и XI факторов свертывания крови) характеризуется различными проявлениями геморрагического синдрома. Снижение образования транспортных белков (гаптоглобина, трансферрина, церуллоплазмина, белков-переносчиков стероидных гормонов) способствует нарушению фармакокинектики многих лекарственных препаратов, расстройствам обмена микроэлементов и эндокринным расстройствам.

2. Нарушения углеводного обмена. При печеночной недостаточности в гепатоцитах резко уменьшается содержание гликогена и угнетаются процессы глюконеогенеза. Кроме того, нарушается ответ гепатоциов на действие глюкагона, который в физиологических условиях стимулирует глюконеогенез. Действие этих механизмов проводит к гипогликемии. При портосистемной печеночной недостаточности выраженность гипогликемии усугубляется тем, что в крови увеличивается содержание инсулина из-за невозможности его деградации гепатоцитами при шунтировании крови.

3. Расстройства жирового обмена при печеночной недостаточности характеризуется изменениями содержания холестерина и липопротеинов в сыворотке крови.

4. Желтуха при печеночной недостаточности обусловлена нарушением функций и/или гибелью гепатоцитов. В сыворотке крови возрастает содержание как неконъюгированного, так и конъюгированного билирубина.

5. ДВС-синдром. Механизмы его развития при печеночной недостаточности следующие:

ü активация XII фактора свертывания крови эндотоксином и желчными кислотами;

ü нарушение синтеза факторов свертывания крови в печени;

ü тромбоцитопения. Ее вызывают: гиперспленизм – увеличение размеров селезенки, чаще встречающееся при циррозе печени и сопровождающееся повышенным разрушением тромбоцитов; уменьшение образования тромбоцитов в костном мозге из-за интоксикации; потребление тромбоцитов в I фазу ДВС-синдрома и нарушение их функций.

6. Эндокринные расстройства в первую очередь обусловлены нарушениями метаболизма половых гормонов. У мужчин андрогены метаболизируются в печени, где они превращаются в эстрогены. При печеночно-клеточной недостаточности эффективность этого пути в печени снижена, а конверсия андрогенных предшественников в эстрогены происходит в основном в коже, жировой ткани, мышцах и костной ткани. Если, помимо нарушения функций гепатоцитов, происходит портосистемное шунтирование крови, то время циркуляции гормонов с эстрогеноподобной активностью увеличивается. Уменьшение образования глобулина, связывающего половые гормоны, усиливает выраженность гиперэстрогенемии. Поэтому у мужчин появляются признаки феминизации: гинекомастия, снижение либидо, импотенция, атрофия яичек, утрата полового оволосенения. У женщин эндокринные расстройства при печеночной недостаточности характеризуются различными нарушениями менструального цикла.

7. Гепаторенальный синдром – потенциально обратимое нарушение функций почек при печеночной недостаточности. Он характеризуется олигурией или анурией и азотемией. При этом в почках отмечаются, как правило, минимальные морфологические изменения, и после трансплантации печени функции почек полностью восстанавливаются. Основным механизмом развития гепаторенального синдрома является нарушение перфузии почек из-за спазма почечных артерий. Спазм этих сосудов обусловлен нарушением баланса между вазоконстрикторами и вазодилататорами: увеличивается образование ангиотензина-II, вазопрессина и норадреналина на фоне уменьшения продукции простагладинов Е₂, простациклина и предсердного натрийуретического пептида.

8. Гепатопульмонарный синдром. В основе патогенеза этого синдрома лежит развитие артериовенозных анастомозов в легких и артериовенозное шунтирование крови. Точная причина этого явления неизвестна. Кроме того, при этом синдроме кривая диссоциации окси-Hb смещается вправо, т.е. сродство гемоглобина к кислороду уменьшается и развивается альвеолярная гиповентиляция легких.

9. Кишечная эндотоксинемия развивается в том случае, если количество эндотоксина, проникающего в общий кровоток при бактериальной транслокации из кишечника, превышает возможности Купферовских макрофагов печени к его обезвреживанию. При печеночной недостаточности в кишечнике наблюдается интенсивный рост Грам-отрицательных бактерий, а проницаемость слизистой оболочки кишечника увеличивается, что приводит к эндотоксинемии. Эндотоксины активируют Купферовские макрофаги, и они усиливают образование провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-a), лейкотриена В₄, С₅-компонента комплемента, которые активируют нейтрофилы. Активированные нейтрофилы вызывают вторичные повреждения гепатоцитов (первичные повреждения этих клеток были обусловлены этиологическим фактором). Кроме того, увеличивается образование молекул клеточной адгезии эндотелиоцитами синусоидов, происходит агрегация тромбоцитов, что приводит к гипоксии гепатоцитов. В условиях эндотоксинемии гепатоциты погибают как в результате некроза, так и в результате апоптоза. Кишечной эндотоксинемии также принадлежит существенная роль в патогенезе развития печеночной энцефалопатии.

10. Печеночная энцефалопатия. Клинически различают 4 стадии печеночной энцефалопатии. В начальной стадии отмечается лишь незначительное замедление психических реакций, затем присоединяются ослабление памяти, психоэмоциональная неустойчивость и диссомнические расстройства (сонливость днем и бессонница ночью). Далее пациент становится дезориентированным, может появиться тремор конечностей или снижаются рефлексы, поведение становится агрессивным. Фактически, эта стадия является прекомой. И, наконец, развивается печеночная кома, требующая проведения неотложных реанимационных мероприятий. Отсутствует реакция на действие внешних раздражителей, изо рта часто слышится «печеночный запах». По механизму развития с определенной долей условности печеночную кому подразделяют на печеночно-клеточную и «шунтовую», хотя чаще всего к развитию печеночной комы приводит совместное действие двух факторов – печеночно-клеточной недостаточности и портосистемное шунтирование крови.

Механизмы развития печеночной энцефалопатии сложные и до конца не изучены. Ведущими звеньями патогенеза печеночной энцефалопатии являются следующие:

ü действие нейротоксических веществ: аммиака, фенолов, тиолов, короткоцепочечных жирных кислот. Нарушение функций нейронов во многом обусловлено токсическим действием аммиака. Он образуется в толстом кишечнике из белков под действием бактериальной уреазы. Большая часть «внекишечного» аммиака продуцируется в почках. Сам по себе аммиак является нейротоксином, который в физиологических условиях метаболизируется перипортальными гепатоцитами в мочевину, которая выводится с мочой. Остаточный азот используется гепатоцитами для синтеза глутамата. Включение аммиака в цикл мочевины страдает как при нарушении функций и/или гибели значительной части гепатоцитов, так и при портосистемном шунтировании крови. Образующийся в печени глутамат активирует рецепторы к N-метил-D-аспартату (NMDA-рецепторы) нейронов ЦНС. В результате этого в нейронах увеличивается содержание ионизированного кальция и повышается активность Na⁺/K⁺-АТФазы. В нейронах уменьшается содержание АТФ, и они могут погибать, либо в них нарушается генерация потенциалов действия. Кроме того, активация NMDA-рецепторов при гипераммониемии приводит к увеличению захвата нейронами L-аргинина. Это сопровождается активацией нейрональной NO-синтазы и образованием больших количеств NO, вызывающих апоптоз нейронов. Комплекс нарушений в результате активации NMDA-рецепторов нейронов является одним из проявлений эксайтотоксичности (от англ. «excite» – возбуждать). Кроме того, при избыточном накоплении аммиака в организме развивается отек астроцитов.

ü Повышение продукции ГАМК и эндогенных бензодиазепинов в кишечнике. ГАМК – тормозной медиатор, который после проникновения через гематоэнцефалический барьер взаимодействует с постсинаптическими ГАМК-ергическими рецепторами и угнетает образование ПД в нейронах. Эндогенные бензодиазепины подавляют активность нейронов ЦНС посредством связывания их с соответствующими участками ГАМК-ергических рецепторов и «бензодиазепиновых рецепторов периферичекого типа».

ü Увеличение образования и действие «ложных» нейромедиаторов - октофамина и диазепама, а также эндогенных лигандов опиоидергических рецепторов - b-эндорфинов.

ü Эндотоксинемия и гиперцитокинемия. Цитокины ФНО-a, ИЛ-1, ИЛ-6, попадая в общий кровоток, способны стимулировать индуцированную NO-синтазу, которая продуцирует чрезмерные количества оксида азота. Это усугубляет выраженность поражения нейронов ЦНС.

ü Нарушения мозгового кровотока. В основе патогенеза этого расстройства лежит срыв механизмов ауторегуляции мозгового кровотока в условиях гипераммониемии и эндотоксинемии. Развивается ишемическое повреждение нейронов ЦНС.

 

Патогенетические принципы коррекции печеночной энцефалопатии представлены ниже.

 

Таблица