Наследственно-обусловленные заболевания, характеризующиеся внутрипеченочным холестазом

Болезнь Байлера характеризуется прогрессирующим внутрипеченочным холестазом, диареей и недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы, а также быстрым развитием печеночной недостаточности. Клинические проявления этого заболевания сходны с проявлениями прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза. Эти формы патологии, а также злокачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз обусловлены мутацией гена FIC1 (F amilial I ntrahepatic C holestаsis). Предполагается также, что наследственно-обусловленные заболевания с признаками внутрипеченочного холестаза являются результатом мутаций других генов, например гена, кодирующего образование белка, переносящего соли желчных кислот и билирубин в желчные капилляры, а также гена, кодирующего синтез белка-переносчика фосфолипидов через стенку желчных капилляров.

 

При внутрипеченочном, а особенно внепеченочном холестазе развивается холестатический синдром. Для него характерны следующие признаки:

Желтуха. Механизм конъюгированной гипербилирубинемии при внепеченочном холестазе: обтурация внепеченочных желчевыводящих протоков ® повышение давления внутри желчевыводящих протоков ® увеличение проницаемости их стенок или разрыв желчевыводящих протоков ® конъюгированная гипербилирубинемия (желтуха), холемия.

Кожный зуд. Он возникает в результате раздражения нервных окончаний попадающими в кровь желчными кислотами.

Мальабсорбция и стеаторея. Они вызваны нарушением эмульгирования жирных кислот в тонком кишечнике из-за снижения выделения в него желчи. При этом могут наблюдаться признаки дефицита жирорастворимых витаминов - А, Д, Е, К.

Нарушения липидного обмена, гиперхолестеринемия. Эти расстройства обусловлены повреждением гепатоцитов в результате длительного холестаза.

Проявления геморрагического диатеза. Механизмы: (а) холемия способствует нарушению целостности сосудистой стенки; (б) в условиях дефицита витамина К нарушается синтез II, VII, IX и X факторов свертывания крови; (в) желчные кислоты при попадании в кровь способствуют нарушению функций тромбоцитов и уменьшению продолжительности их жизни; (г) при ДВС-синдроме, во многом обусловленном активацией XII фактора свертывания крови желчными кислотами, развивается коагулопатия потребления.

Нарушения функций сердечно-сосудистой систем ы - артериальная гипотензия из-за снижения сосудистого тонуса и брадикардия. Последняя обусловлена замедлением образования импульсов в синусовом узле под действием желчных кислот.

Нервно-психические расстройства. Вначале отмечаются быстрая утомляемость, раздражительность, диссомнические расстройства (сонливость днем и бессонница ночью), которые сменяются вялостью, сонливостью, заторможенностью. Это связано с токсическим действием желчных кислот на активность нейронов ЦНС. Кроме того, замедляются процессы нервно-мышечной передачи, что приводит к уменьшению ответных реакций на действие внешних раздражителей.

В условиях длительной холемии могут поражаться гепатоциты. Это приводит к усугублению нарушений функций печени.

Повышение активности печеночных ферментов - щелочной фосфатазы, АлАТ и АсАТ в сыворотке крови вследствие повреждения гепатоцитов и/или нарушения их функций на фоне длительного холестаза.

 

 

После установления типа гипербилирубинемии необходимо выяснить ее причину. С этой целью следует проанализировать характер изменения содержания билирубина и продуктов его метаболизма в крови, моче и кале (табл.).

Таблица

Дифференциально-диагностические признаки желтухи

(R.K. Murray, 1993 с изменениями и дополнениями)

Вид желтухи	Цвет кожных покровов	Кровь	Моча	Кал
Гемолити- ческая	Лимонно-желтый	Билирубин общ.­; билирубин неконъюгированный ­	Стеркобилиноген­	Стеркоби-лин ­ гиперхоличный кал
Печеночная	Шафранно-желтый	Билирубин общ.­; билирубин конъюгированный и неконъюгированный ­	Стеркобилиноген¯ Билирубин (+) Уробилиноген ­	Стеркоби-лин ¯ гипохоличный кал
Обтура-цион- ная	Желтый с зеленоватым оттенком	Билирубин общ.­; билирубин конъю-гированный ­ (при длительно существующем хо-лестазе вследствие вторичного повреж-дения гепатоцитов может возрастать содержание и не-конъюгированного билирубина	Стеркобилиноген (-) Билирубин (+)	Стеркобилин (-) или ¯¯¯ (кал ахоличен)

Условные обозначения: ­ - содержание увеличено; (+) - содержится; (-) - не содержится; ¯ - содержание снижено; ¯¯¯ - содержится в следовых концентрациях.

Примечание: В некоторых лабораториях качественные и полуколичественные методы определения желчных пигментов не позволяют дифференцировать стеркобилиноген от уробилиногена.

Принципы лечения желтухи

До начала лечения этого синдрома необходимо установить причину желтухи. При печеночной желтухе необходимо комплексное лечение основного заболевания (гепатита, острой печеночной недостаточности, гепатоцеллюлярной карциномы, цирроза печени и др.). Гемолитическая желтуха требует лечения той формы патологии, которая провела к ней. С целью уменьшения токсического действия неконъюгированного билирубина на нейроны ЦНС у новорожденных проводится фототерапия и назначаются низкие дозы фенобарбитала. Целесообразность фототерапии объясняется тем, что билирубин - пигмент желтого цвета, который хорошо поглощает цвет “синей” лампы с длиной волны около 450 mм. При этом неконъюгированный билирубин превращается в водорастворимый люмирубин, выводящийся из организма с мочой. Фенобарбитал, повышая активность УДФ-глюкуронилтрансферазы, способствует снижению концентрации в крови неконъюгированного билирубина. Наличие обтурационной желтухи требует устранения препятствия оттоку желчи. Если достигнуть этого не удается, проводится симптоматическое лечение холестатического синдрома.

ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

 

К гепатоцеллюлярным заболеваниям относятся гепатиты, циррозы печени и гепатозы.

Гепатиты - воспалительные заболевания печени, характеризующиеся повреждением гепатоцитов, активацией клеток крови и разрастанием соединительной ткани. По этиологии гепатиты могут быть инфекционной и неинфекционной природы.

Инфекционные гепатиты вызываются следующими агентами:

ü вирусами, в частности, вирусами гепатита А; В; С; Д; Е; вирусами Эпштейна-Барра, Ласса, Марбурга, Эбола; вирусами краснухи, простого герпеса, цитомегаловирусами, энтеровирусами

ü другими микроорганизмами: лептоспирами, а также простейшими, например, Entamoeba histolytica и др.

Неинфекционные гепатиты развиваются в результате действия гепатотропных ядов и некоторых лекарственных препаратов (ацетаминофена, алкоголя, препаратов золота; изониазида, галотана и др.). Эти гепатиты называют токсическими. Кроме того, неинфекционные гепатиты могут быть следствием нарушения артериального кровообращения при различных формах патологии, например, при шоке. В этом случае принято говорить об ишемических гепатитах.

По характеру течения гепатиты бывают острыми, продолжающимися не более 6 месяцев, и хроническими (при протекании воспалительного процесса свыше 6 месяцев).

Краткая патофизиологическая характеристика

Вирусных гепатитов

Чаще всего вирусные гепатиты вызываются гепатотропными вирусами:

HAV (hepatic A virus) - вирус гепатита А;

HBV (hepatic B virus) - вирус гепатита В;

HCV (hepatic C virus) - вирус гепатита С;

HDV (hepatic D virus) - вирус гепатита “дельта”;

HEV (hepatic E virus) - вирус гепатита Е.

 

Гепатит А. Возбудителем гепатита А является HAV - РНК-содержащий энтеровирус из группы пикорнавирусов. HAV передается фекально-оральным путем. В достаточном для заражения количестве HAV может содержаться в воде, пище, фекалиях, а также в рыбе в загрязненных водоемах. После инфицирования HAV наступает инкубационный период, продолжительность которого колеблется от 3 до 6 недель, составляя в среднем 4 недели. В течение инкубационного периода специфических клинических признаков заболевания обнаружить не удается, несмотря на начальное поражение гепатоцитов. Далее происходит репликация вируса, часть пораженных гепатоцитов погибает как вследствие непосредственного цитопатического действия вируса, так и в результате поражения их NK-клетками (разновидность аллергической реакции II типа). В это время обнаруживается повышение активности АлАт в сыворотке крови. Этот фермент присутствует в цитоплазме гепатоцитов, и повреждение их клеточной мембраны сопровождается ростом активности АлАт. С момента появления клинических признаков заболевания пациент становится серопозитивным - в сыворотке крови выявляются антитела к HAV классов M и G. Особенностями гепатита А являются: отсутствие вирусоносительства после перенесенного заболевания; сохранение пожизненного иммунитета, преобладание безжелтушных форм заболевания, отсутствие перехода заболевания в хроническую форму и крайне низкая вероятность развития фульминантного (молниеностного) гепатита.

Гепатит В. HBV - гепатотропный ДНК-содержащий вирус из семейства гепадновирусов. В ядре HBV присутствует фермент ДНК-полимераза. В геноме HBV обнаружены гены, кодирующие образование вирусных белков с антигенными свойствами. Один из них - поверхностный антиген (Hbs Ag) экспрессируется на поверхности вируса; остальные - Hbc Ag и Hbe Ag находятся в ядре вируса. Hbe Ag является продуктом протеолиза белка предшественника Hbс Ag, и его функция окончательно не установлена. Известно, что наибольшей иммуногенностью обладает Hbs Ag. В настоящее время описан еще один вирусный протеин - Hbx, роль которого заключается в прямой или опосредованной стимуляции синтеза защитных вирусных белков при попадании вируса в организм человека, а также участие в репликации и распространении вируса.

Путь проникновения HBV в организм - парентеральный (при введении лекарственных препаратов внутривенным путем, а также при половых контактах). HBV в высоких концентрациях присутствует в крови, слюне, сперме. После попадания вируса в организм человека начинается инкубационный период длительностью от 4 до 14 недель, составляющий в среднем 8-12 недель. Заболевание может протекать в виде нескольких клинических форм: острого гепатита, фульминантного гепатита с развитием молниеностной печеночной недостаточности; хронического гепатита и хронического бессимптомного носительства.

Основным механизмом повреждения гепатоцитов при развитии острого или хронического гепатита является развитие иммунного ответа против антигенов вируса. После проникновения HBV в гепатоциты начинается репликация вируса и выделение компонентов вириона, в том числе и Hbs Ag. Эти компоненты распознаются антигенпрезентирующими клетками (главным образом, Купферовскими макрофагами печени), которые расщепляют вирусные белки до пептидов. Эти пептиды экспрессируются на поверхности антигенпрезентирующих клеток и связываются там с молекулами I или II класса главного комплекса гистосовместимости (МНС). Далее пептиды, обладающие антигенными свойствами, распознаются CD8+ или CD4+ лимфоцитами, соответственно. CD8+ вызывают прямое повреждение гепатоцитов посредством выделения и действия g-интерферона, ФНО-a, протеаз, а также активных форм кислорода и азота. Помимо этого, g- интерферон и ФНО-a подавляют репликацию HBV в гепатоцитах. CD4+ лимфоциты, распознающие антигены в комплексе с MHC II, способны активировать CD8+ клетки.

При повреждении гепатоцитов в сыворотке крови значительно повышается активность “печеночных” ферментов. Наличие определенных маркеров HBV и антител к этим маркерам свидетельствует об активности воспалительного процесса. Так, появление в крови Hbe Ag свидетельствует об интенсивной репликации вируса; Hbs Ag начинает обнаруживаться уже спустя 1-2-й недели после заражения и не определяется после реконвалесценции. Анти-Hbs Ag, анти-Hbc Ag и анти-Hbe Ag обнаруживаются после выздоровления, сохраняются пожизненно, хотя пожизненный иммунитет определяется в основном Hbs Ag.

При гепатите В в организме возможно образование циркулирующих иммунных комплексов Hbs Ag - анти-Hbs Ag, которые, фиксируясь на поверхности эндотелиоцитов кровеносных сосудов, суставных поверхностях и др., могут вызвать развитие иммунокомплексных аллергических реакций. Эти реакции клинически проявляются в виде артериитов, гломерулонефрита, крапивницы, панкреатита, криоглобулинемии.

К особенностям гепатита В относятся: возможность развития молниеносной печеночной недостаточности (примерно у 2% инфицированных); развитие хронического гепатита (у 5-10% пациентов), а также риск возникновения на этом фоне гепатоцеллюлярной карциномы, особенно у носителей Hbe Ag.

Гепатит С. Этот гепатит ранее называли “ни А, ни В-гепатит”. HCV является РНК-содержащим вирусом, принадлежащим к семейству флавивирусов. Путь заражения HCV - парентеральный, в том числе половой и трансплацентарный. Особую группу риска по инфицированию HCV составляют пациенты с частыми гемотрансфузиями. После заражения HCV наступает инкубационный период, продолжающийся от 2 до 25 недель (в среднем 7-8 недель). Патогенное действие вируса обусловлено его способностью поражать гепатоциты и B-лимфоциты. Особая тропность HCV к этим клеткам связана с образованием этим вирусом поверхностного белка оболочки E₂, который в организме человека связывается с CD81 (белком тетраспанином), экспрессируемом гепатоцитами и В-лимфоцитами. Гибель гепатоцитов наступает как в результате прямого цитопатического действия вируса, так и в результате активации Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов.

Особенностями течения гепатита С являются: мало выраженная клиническая картина острого воспаления, трансформация в хронический гепатит у 80% инфицированных, развитие цирроза печени у 20% пациентов, страдающих хроническим гепатитом, а также риск развития рака печени у пациентов с предшествующим циррозом печени, причем риск его возникновения составляет от 1 до 4% в год. Фульминантный гепатит С встречается казуистически редко. Благодаря возможности HCV реплицироваться в клетках лимфоидного ряда, при гепатите С могут наблюдаться проявления аутоиммунных реакций и лимфопролиферативные заболевания. Отложение иммунных комплексов на поверхности эндотелиоцитов кровеносных сосудов способствует возникновению васкулитов и гломерулонефрита; при фиксации ИК на поверхности хрящей развиваются артриты; возможно аутоиммунное поражение различных отделов нервной системы; поражается кожа. Часто у пациентов с гепатитом С развиваются неходжкинские лимфомы.

Гепатит Д (дельта). HDV относится к группе PHK-содержащих вирусов, для обеспечения жизнедеятельности которого необходимо присутствие HBV. Гепатит Д может протекать в виде двух форм: коинфекции (когда происходит одновременное заражение HDV и HBV) и суперинфекции (когда заражение HDV осуществляется на фоне предшествовавшего ему инфицирования HBV). Инкубационный период после попадания HDV в организм парентеральным путем составляет от 4 до 26 недель (в среднем 10 недель). При суперинфекции у 70-90% пациентов возникает молниеносная печеночная недостаточность; при коинфекции вероятность ее развития существенно меньше. Также при суперинфекции достаточно часто наблюдается хроническое течение гепатита. Карцинома печени на фоне гепатита Д развивается часто.

Гепатит Е. HEV - PHK-содержащий вирус, один из членов семейства калицивирусов. Путь заражения HEV - фекально-оральный; длительность инкубационного периода составляет от 2 до 9 недель (в среднем 5-6 недель). Чаще всего гепатит Е встречается у жителей развивающихся стран Африки и Азии. Гепатит Е обычно протекает остро и особенно опасен для беременных женщин, так как у них может наступить молниеносная печеночная недостаточность. Хронический гепатит и рак печени после заражения HEV не развиваются.