Важнейшие физико-химические свойства

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ

ЖЕЛТУХА

Желтуха (iсterus) – синдром, характеризующийся желтушным окрашиванием кожных покровов и видимых слизистых оболочек в различные оттенки желтого цвета вследствие нарушения обмена билирубина.

Для рассмотрения причин и механизмов появления желтухи необходимо представлять метаболизм билирубина в физиологических условиях (рис.). Билирубин – это важнейший продукт деградации гемоглобина и других гемопротеинов (миоглобина, каталазы, пероксидазы, цитохромов, NO-синтазы и др.). При разрушении этих гемопротеинов от них отщепляется гем, и белковая часть молекулы катаболизируется. В макрофагах печени и селезенки под влиянием гемоксигеназы гем распадается до двух конечных продуктов, образующихся в эквимолярных концентрациях: биливердина и окиси углерода СО. Биливердин восстанавливается биливердинредуктазой до билирубина. Этот билирубин связывается с альбумином и транспортируется в гепатоциты. Билирубин, связанный с альбумином, называется непрямым, так как он вступает в непрямую реакцию Ван-ден-Берга с диазореактивом Эрлиха, и несвязанным (неконъюгированным) или свободным, поскольку этот билирубин еще не связан с остатками глюкуроновой кислоты. Из цитоплазмы гепатоцитов неконъюгированный билирубин с помощью транспортного белка лигандина доставляется в эндоплазматический ретикулум. Здесь билирубин связывается с остатками глюкуроновой кислоты при участии ферментов уридинмонофосфатглюкуронизилтрансферазы (УМФ-ГТ) и уридиндифосфатглюкуронизилтрансферазы (УДФ-ГТ) и превращается в конъюгированный билирубин. Этот конъюгированный билирубин называют также прямым, поскольку он не связан с альбумином и вступает в прямую реакцию Ван-ден-Берга. Из гепатоцитов конъюгированный билирубин посредством АТФ-зависимого переноса белком МRР 2 (M ultidrug R esistance P rotein – белок множественной лекарственной устойчивости) выводится в желчные капилляры. Затем конъюгированный билирубин с желчью попадает в 12-перстную кишку и далее продвигается по тонкому кишечнику. Часть этого билирубина всасывается по мезентериальным венам, попадает в печень и расщепляется гепатоцитами до дипирролов. Большая же часть билирубина восстанавливается микрофлорой кишечника до мезобилиногена, и далее - до стеркобилиногена. Некоторое количество стеркобилиногена всасывается в кровь и по геморроидальным венам поступает в мочевой пузырь, откуда выделяется с мочой (его иногда называют уробилином). По мере продвижения мезобилиногена к дистальным отделам тонкого кишечника он восстанавливается до стеркобилиногена, который, далее при окислении до стеркобилина придает стулу характерную окраску.

 

Условные обозначения: УМФ-ГТ - уридинмонофосфатглюкуронизилтрансфераза; УДФ-Г – уридиндифосфатглюкуронизилтрансфераза; ЭПР – эндоплазматический ретикулум; MRP - Multidrug Resistance Protein

Таблица

Важнейшие физико-химические свойства

Дифференциально-диагностические признаки желтухи

(R.K. Murray, 1993 с изменениями и дополнениями)

Вид желтухи	Цвет кожных покровов	Кровь	Моча	Кал
Гемолити- ческая	Лимонно-желтый	Билирубин общ.­; билирубин неконъюгированный ­	Стеркобилиноген­	Стеркоби-лин ­ гиперхоличный кал
Печеночная	Шафранно-желтый	Билирубин общ.­; билирубин конъюгированный и неконъюгированный ­	Стеркобилиноген¯ Билирубин (+) Уробилиноген ­	Стеркоби-лин ¯ гипохоличный кал
Обтура-цион- ная	Желтый с зеленоватым оттенком	Билирубин общ.­; билирубин конъю-гированный ­ (при длительно существующем хо-лестазе вследствие вторичного повреж-дения гепатоцитов может возрастать содержание и не-конъюгированного билирубина	Стеркобилиноген (-) Билирубин (+)	Стеркобилин (-) или ¯¯¯ (кал ахоличен)

Условные обозначения: ­ - содержание увеличено; (+) - содержится; (-) - не содержится; ¯ - содержание снижено; ¯¯¯ - содержится в следовых концентрациях.

Примечание: В некоторых лабораториях качественные и полуколичественные методы определения желчных пигментов не позволяют дифференцировать стеркобилиноген от уробилиногена.

Принципы лечения желтухи

До начала лечения этого синдрома необходимо установить причину желтухи. При печеночной желтухе необходимо комплексное лечение основного заболевания (гепатита, острой печеночной недостаточности, гепатоцеллюлярной карциномы, цирроза печени и др.). Гемолитическая желтуха требует лечения той формы патологии, которая провела к ней. С целью уменьшения токсического действия неконъюгированного билирубина на нейроны ЦНС у новорожденных проводится фототерапия и назначаются низкие дозы фенобарбитала. Целесообразность фототерапии объясняется тем, что билирубин - пигмент желтого цвета, который хорошо поглощает цвет “синей” лампы с длиной волны около 450 mм. При этом неконъюгированный билирубин превращается в водорастворимый люмирубин, выводящийся из организма с мочой. Фенобарбитал, повышая активность УДФ-глюкуронилтрансферазы, способствует снижению концентрации в крови неконъюгированного билирубина. Наличие обтурационной желтухи требует устранения препятствия оттоку желчи. Если достигнуть этого не удается, проводится симптоматическое лечение холестатического синдрома.

Вирусных гепатитов

Чаще всего вирусные гепатиты вызываются гепатотропными вирусами:

HAV (hepatic A virus) - вирус гепатита А;

HBV (hepatic B virus) - вирус гепатита В;

HCV (hepatic C virus) - вирус гепатита С;

HDV (hepatic D virus) - вирус гепатита “дельта”;

HEV (hepatic E virus) - вирус гепатита Е.

 

Гепатит А. Возбудителем гепатита А является HAV - РНК-содержащий энтеровирус из группы пикорнавирусов. HAV передается фекально-оральным путем. В достаточном для заражения количестве HAV может содержаться в воде, пище, фекалиях, а также в рыбе в загрязненных водоемах. После инфицирования HAV наступает инкубационный период, продолжительность которого колеблется от 3 до 6 недель, составляя в среднем 4 недели. В течение инкубационного периода специфических клинических признаков заболевания обнаружить не удается, несмотря на начальное поражение гепатоцитов. Далее происходит репликация вируса, часть пораженных гепатоцитов погибает как вследствие непосредственного цитопатического действия вируса, так и в результате поражения их NK-клетками (разновидность аллергической реакции II типа). В это время обнаруживается повышение активности АлАт в сыворотке крови. Этот фермент присутствует в цитоплазме гепатоцитов, и повреждение их клеточной мембраны сопровождается ростом активности АлАт. С момента появления клинических признаков заболевания пациент становится серопозитивным - в сыворотке крови выявляются антитела к HAV классов M и G. Особенностями гепатита А являются: отсутствие вирусоносительства после перенесенного заболевания; сохранение пожизненного иммунитета, преобладание безжелтушных форм заболевания, отсутствие перехода заболевания в хроническую форму и крайне низкая вероятность развития фульминантного (молниеностного) гепатита.

Гепатит В. HBV - гепатотропный ДНК-содержащий вирус из семейства гепадновирусов. В ядре HBV присутствует фермент ДНК-полимераза. В геноме HBV обнаружены гены, кодирующие образование вирусных белков с антигенными свойствами. Один из них - поверхностный антиген (Hbs Ag) экспрессируется на поверхности вируса; остальные - Hbc Ag и Hbe Ag находятся в ядре вируса. Hbe Ag является продуктом протеолиза белка предшественника Hbс Ag, и его функция окончательно не установлена. Известно, что наибольшей иммуногенностью обладает Hbs Ag. В настоящее время описан еще один вирусный протеин - Hbx, роль которого заключается в прямой или опосредованной стимуляции синтеза защитных вирусных белков при попадании вируса в организм человека, а также участие в репликации и распространении вируса.

Путь проникновения HBV в организм - парентеральный (при введении лекарственных препаратов внутривенным путем, а также при половых контактах). HBV в высоких концентрациях присутствует в крови, слюне, сперме. После попадания вируса в организм человека начинается инкубационный период длительностью от 4 до 14 недель, составляющий в среднем 8-12 недель. Заболевание может протекать в виде нескольких клинических форм: острого гепатита, фульминантного гепатита с развитием молниеностной печеночной недостаточности; хронического гепатита и хронического бессимптомного носительства.

Основным механизмом повреждения гепатоцитов при развитии острого или хронического гепатита является развитие иммунного ответа против антигенов вируса. После проникновения HBV в гепатоциты начинается репликация вируса и выделение компонентов вириона, в том числе и Hbs Ag. Эти компоненты распознаются антигенпрезентирующими клетками (главным образом, Купферовскими макрофагами печени), которые расщепляют вирусные белки до пептидов. Эти пептиды экспрессируются на поверхности антигенпрезентирующих клеток и связываются там с молекулами I или II класса главного комплекса гистосовместимости (МНС). Далее пептиды, обладающие антигенными свойствами, распознаются CD8+ или CD4+ лимфоцитами, соответственно. CD8+ вызывают прямое повреждение гепатоцитов посредством выделения и действия g-интерферона, ФНО-a, протеаз, а также активных форм кислорода и азота. Помимо этого, g- интерферон и ФНО-a подавляют репликацию HBV в гепатоцитах. CD4+ лимфоциты, распознающие антигены в комплексе с MHC II, способны активировать CD8+ клетки.

При повреждении гепатоцитов в сыворотке крови значительно повышается активность “печеночных” ферментов. Наличие определенных маркеров HBV и антител к этим маркерам свидетельствует об активности воспалительного процесса. Так, появление в крови Hbe Ag свидетельствует об интенсивной репликации вируса; Hbs Ag начинает обнаруживаться уже спустя 1-2-й недели после заражения и не определяется после реконвалесценции. Анти-Hbs Ag, анти-Hbc Ag и анти-Hbe Ag обнаруживаются после выздоровления, сохраняются пожизненно, хотя пожизненный иммунитет определяется в основном Hbs Ag.

При гепатите В в организме возможно образование циркулирующих иммунных комплексов Hbs Ag - анти-Hbs Ag, которые, фиксируясь на поверхности эндотелиоцитов кровеносных сосудов, суставных поверхностях и др., могут вызвать развитие иммунокомплексных аллергических реакций. Эти реакции клинически проявляются в виде артериитов, гломерулонефрита, крапивницы, панкреатита, криоглобулинемии.

К особенностям гепатита В относятся: возможность развития молниеносной печеночной недостаточности (примерно у 2% инфицированных); развитие хронического гепатита (у 5-10% пациентов), а также риск возникновения на этом фоне гепатоцеллюлярной карциномы, особенно у носителей Hbe Ag.

Гепатит С. Этот гепатит ранее называли “ни А, ни В-гепатит”. HCV является РНК-содержащим вирусом, принадлежащим к семейству флавивирусов. Путь заражения HCV - парентеральный, в том числе половой и трансплацентарный. Особую группу риска по инфицированию HCV составляют пациенты с частыми гемотрансфузиями. После заражения HCV наступает инкубационный период, продолжающийся от 2 до 25 недель (в среднем 7-8 недель). Патогенное действие вируса обусловлено его способностью поражать гепатоциты и B-лимфоциты. Особая тропность HCV к этим клеткам связана с образованием этим вирусом поверхностного белка оболочки E₂, который в организме человека связывается с CD81 (белком тетраспанином), экспрессируемом гепатоцитами и В-лимфоцитами. Гибель гепатоцитов наступает как в результате прямого цитопатического действия вируса, так и в результате активации Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов.

Особенностями течения гепатита С являются: мало выраженная клиническая картина острого воспаления, трансформация в хронический гепатит у 80% инфицированных, развитие цирроза печени у 20% пациентов, страдающих хроническим гепатитом, а также риск развития рака печени у пациентов с предшествующим циррозом печени, причем риск его возникновения составляет от 1 до 4% в год. Фульминантный гепатит С встречается казуистически редко. Благодаря возможности HCV реплицироваться в клетках лимфоидного ряда, при гепатите С могут наблюдаться проявления аутоиммунных реакций и лимфопролиферативные заболевания. Отложение иммунных комплексов на поверхности эндотелиоцитов кровеносных сосудов способствует возникновению васкулитов и гломерулонефрита; при фиксации ИК на поверхности хрящей развиваются артриты; возможно аутоиммунное поражение различных отделов нервной системы; поражается кожа. Часто у пациентов с гепатитом С развиваются неходжкинские лимфомы.

Гепатит Д (дельта). HDV относится к группе PHK-содержащих вирусов, для обеспечения жизнедеятельности которого необходимо присутствие HBV. Гепатит Д может протекать в виде двух форм: коинфекции (когда происходит одновременное заражение HDV и HBV) и суперинфекции (когда заражение HDV осуществляется на фоне предшествовавшего ему инфицирования HBV). Инкубационный период после попадания HDV в организм парентеральным путем составляет от 4 до 26 недель (в среднем 10 недель). При суперинфекции у 70-90% пациентов возникает молниеносная печеночная недостаточность; при коинфекции вероятность ее развития существенно меньше. Также при суперинфекции достаточно часто наблюдается хроническое течение гепатита. Карцинома печени на фоне гепатита Д развивается часто.

Гепатит Е. HEV - PHK-содержащий вирус, один из членов семейства калицивирусов. Путь заражения HEV - фекально-оральный; длительность инкубационного периода составляет от 2 до 9 недель (в среднем 5-6 недель). Чаще всего гепатит Е встречается у жителей развивающихся стран Африки и Азии. Гепатит Е обычно протекает остро и особенно опасен для беременных женщин, так как у них может наступить молниеносная печеночная недостаточность. Хронический гепатит и рак печени после заражения HEV не развиваются.

 

Печеночной энцефалопатии

Важнейшие патогенетические механизмы печеночной энцефалопатии	Пути и принципы коррекции
Гипераммониемия	(1) Прием неабсорбируемого дисахарида – лактулозы. Механизм действия: подавление образования аммиака в кишечнике; стимуляция его выхода из крови в кишечник; (2) Малобелковая диета – уменьшение возможности образования аммиака; (3) Применение антибиотиков, плохо абсорбирующихся из кишечника (неомицина и др.) – гибель бактерий, продуцирующих аммиак; (4) Борьба с обстипацией – стимуляция пассажа аммиака по кишечнику; (5) Прием L-орнитина L-аспартата – стимуляция образования мочевины из аммиака.
«Эксайтотоксич-ность»	Использование антагонистов протеинкиназы С и антагонистов NMDA-рецепторов нейронов.
Действие ложных нейротрансмиттеров	Диета с высоким содержанием разветвленных аминокислот (изолейцина, лейцина, валина) и с ограничением содержания ароматических аминокислот (фенилаланина, триптофана, тирозина) – уменьшение продукции «ложных» нейромедиаторов.
Повышенное образование и действие эндогенных бензодиазепинов	Применение белков-игибиторов, связывающих бензодиазепины, и антагонистов ГАМК-ергических рецепторов.
Портосистемное шунтирование крови	Создание трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта; трансплантация печени
Печеночно-клеточная недостаточность в результате массивного некроза печени	Трансплантация печени.

ЖЕЛЧНОКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) характеризуется образованием камней (конкрементов) в желчном пузыре и/или желчевыводящих протоках. Если конкременты обнаруживаются в желчном пузыре, говорят о холелитиазе, если общем желчном протоке – о холедохолитазе. В зависимости от преобладающего состава желчных камней, они могут быть пигментными, холестириновыми и смешанными.

Пигментные камни бывают черными и коричневыми. Основным компонентом этих камней является билирубинат кальция. Черные камни чаще всего встречаются при гемолизе эритроцитов и заболеваниях печени. Основной механизм их образования – увеличение концентрации неконъюгированного билирубина в желчи, и осаждение его вместе с ионами Ca⁺ на муциноподобных гликопротеинах желчи. Коричневые пигментные камни, как правило, образуются вне желчного пузыря и состоят из кальциевых солей неконъюгированного билирубина, включений холестерина и кальциевых солей жирных кислот. Образование коричневых камней связано с бактериальными инфекциями желчевыводящих путей (вызванных чаще всего E. coli) и паразитарными заболеваниями (аскаридозом, клонорхозом). Существенная роль в механизмах камнеобразования в этом случае принадлежит застою желчи. Патогенез образования коричневых камней можно представить в виде следующей схемы:

1. Застой желчи ® массивный рост бактериальной микрофлоры ® образование бактериями больших количеств фосфолипазы А₂ ® расщепление фосфолипидов желчи до свободных жирных кислот;

2. Продукция E. coli и/или эпителиальными клетками желче-выводящих протоков b-глюкуронидазы ® деконъюгация билирубина диглюкуронида ® образование в присутствии свободных жирных кислот и желчных кислот кальциевых солей билирубина;

3. Уменьшение содержания желчных кислот и фосфолипидов в составе желчи ® повышение насыщения желчи холестерином ® увеличение вязкости желчи («сладж», желчь в виде замазки) ® осаждение холестерина, кальциевых солей билирубина и желчных кислот на молекулах муцина и компонентах цитоскелета слущивающихся эпителиоцитов желчевыводящих путей ® образование коричневых пигментных камней.

По частоте встречаемости холестериновые камни занимают первое место среди всех конкрементов желчного пузыря и желчевыводящих протоков. В физиологических условия холестерин секретируется гепатоцитами в желчь, где он и присутствует в виде смешанных липидных мицелл при оптимальном соотношении желчных кислот и лецитина. В том случае, если содержание холестерина в желчи возрастает и/или снижается концентрация желчных кислот и фосфолипидов, желчь становится перенасыщенной холестерином, и он выпадает в осадок в виде кристаллов. Образуются холестериновые камни, при этом в гепатоцитах снижается активность 7-гидроксилазы, превращающей холестерин в желчные кислоты. В результате формируется «порочный круг», способствующий дальнейшему образованию холестериновых камней. Обязательным условием для камнеобразования является наличие муциноподобных гликопротеинов и компонентов цитоскелета, которые являются «ядром» конкрементов.

Существует мнемоническое правило «5F» (англ.), определяющее факторы риска возникновения ЖКБ:

F – female (женщина);

F – forty (в возрасте старше 40 лет);

F – fertile (фертильная, имевшая несколько беременностей);

F – fat (страдающая ожирением);

F – flatulence (страдающая метеоризмом).

Действительно, в репродуктивном возрасте ЖКБ чаще страдают женщины – соотношение женщин-пациенток к мужчинам составляет приблизительно 2:1. Такая особенность объясняется влиянием эстрогенов на повышение секреции холестерина в желчь и снижение тонуса желчевыводящих путей, способствующее застою желчи. Часто первые проявления ЖКБ возникают после беременности, что также обусловлено повышением содержания холестерина в желчи и физиологическим холестазом. При ожирении гиперхолестеринемия приводит к увеличению выделения холестерина в желчь и повышению индекса насыщения желчи холестерином. Метеоризм сопровождается застоем желчи. Кроме того, факторами риска развития ЖКБ являются: наследственная предрасположенность, принадлежность к определенной этнической группе (чаще ЖКБ страдают женщины-чилийки и женщины северных народностей Европы), питание высококалорийной пищей со значительными количествами животных жиров, гиперхолестеринемия.

Смешанные камни образуются при выпадении в осадок кристаллов холестерина и при сопутствующих нарушениях обмена билирубина.

ЖКБ может вызвать развитие многочисленных осложнений, к которым относятся:

обтурационная (подпеченочная желтуха);

ü воспаление желчевыводящих протоков – холангит;

ü обструкция желчного пузыря ® отек желчного пузыря ® острый холецистит ® гангрена или абсцесс желчного пузыря ® перитонит;

ü хронический калькулезный холецистит;

ü острый панкреатит;

ü водянка желчного пузыря (мукоцеле);

ü опухоли желчного пузыря.

 

 

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ

ЖЕЛТУХА

Желтуха (iсterus) – синдром, характеризующийся желтушным окрашиванием кожных покровов и видимых слизистых оболочек в различные оттенки желтого цвета вследствие нарушения обмена билирубина.

Для рассмотрения причин и механизмов появления желтухи необходимо представлять метаболизм билирубина в физиологических условиях (рис.). Билирубин – это важнейший продукт деградации гемоглобина и других гемопротеинов (миоглобина, каталазы, пероксидазы, цитохромов, NO-синтазы и др.). При разрушении этих гемопротеинов от них отщепляется гем, и белковая часть молекулы катаболизируется. В макрофагах печени и селезенки под влиянием гемоксигеназы гем распадается до двух конечных продуктов, образующихся в эквимолярных концентрациях: биливердина и окиси углерода СО. Биливердин восстанавливается биливердинредуктазой до билирубина. Этот билирубин связывается с альбумином и транспортируется в гепатоциты. Билирубин, связанный с альбумином, называется непрямым, так как он вступает в непрямую реакцию Ван-ден-Берга с диазореактивом Эрлиха, и несвязанным (неконъюгированным) или свободным, поскольку этот билирубин еще не связан с остатками глюкуроновой кислоты. Из цитоплазмы гепатоцитов неконъюгированный билирубин с помощью транспортного белка лигандина доставляется в эндоплазматический ретикулум. Здесь билирубин связывается с остатками глюкуроновой кислоты при участии ферментов уридинмонофосфатглюкуронизилтрансферазы (УМФ-ГТ) и уридиндифосфатглюкуронизилтрансферазы (УДФ-ГТ) и превращается в конъюгированный билирубин. Этот конъюгированный билирубин называют также прямым, поскольку он не связан с альбумином и вступает в прямую реакцию Ван-ден-Берга. Из гепатоцитов конъюгированный билирубин посредством АТФ-зависимого переноса белком МRР 2 (M ultidrug R esistance P rotein – белок множественной лекарственной устойчивости) выводится в желчные капилляры. Затем конъюгированный билирубин с желчью попадает в 12-перстную кишку и далее продвигается по тонкому кишечнику. Часть этого билирубина всасывается по мезентериальным венам, попадает в печень и расщепляется гепатоцитами до дипирролов. Большая же часть билирубина восстанавливается микрофлорой кишечника до мезобилиногена, и далее - до стеркобилиногена. Некоторое количество стеркобилиногена всасывается в кровь и по геморроидальным венам поступает в мочевой пузырь, откуда выделяется с мочой (его иногда называют уробилином). По мере продвижения мезобилиногена к дистальным отделам тонкого кишечника он восстанавливается до стеркобилиногена, который, далее при окислении до стеркобилина придает стулу характерную окраску.

 

Условные обозначения: УМФ-ГТ - уридинмонофосфатглюкуронизилтрансфераза; УДФ-Г – уридиндифосфатглюкуронизилтрансфераза; ЭПР – эндоплазматический ретикулум; MRP - Multidrug Resistance Protein

Таблица

Важнейшие физико-химические свойства