Побочные эффекты при эпидуральном и интратекальном введении опиоидов

Наиболее серьезным осложнением эпидуралъного и интратекалъного введения опиоидов является до-зозависимая отсроченная депрессия дыхания. Это осложнение обусловлено тем, что опиоид диффун­дирует в цереброспинальную жидкость, с током которой мигрирует в ростральном направлении и проникает в дыхательный центр продолговатого мозга. Реакция дыхательного центра на углекис­лый газ угнетена; PaCO₂, равное 50 мм рт. ст., не яв­ляется необычным даже у вполне бодрствующих и активных больных. При интратекальном введении опиоидов риск депрессии дыхания выше, чем при эпидуральном. Ранняя депрессия дыхания (спустя 1-2 ч после эпидуральной инъекции) объясняется поступлением препарата в системный кровоток че­рез сосуды спинного мозга. Выраженная депрессия дыхания, требующая лечения налоксоном, при эпидуральном введении опиоидов встречается редко, риск составляет ориентировочно 0,1 %.

Депрессия дыхания чаще встречается при со­путствующем парентеральном введении опиоидов или седативных препаратов. Пожилые больные со­ставляют группу риска в отношении депрессии ды­хания, у них следует использовать препараты в меньших дозах. При эпидуральном и интрате­кальном введении опиоидов необходимо наблюде­ние в условиях отделения интенсивной терапии или осуществляемое специально обученной медсе­строй. Существуют разногласия в отношении оп­тимального объема мониторинга. Можно исполь­зовать пульсоксиметр и мониторинг дыхания с сигналом тревоги на апноэ, но эти приспособле­ния не заменяют внимательного наблюдения мед­сестры. Изменения на пульсоксиметре могут появ­ляться слишком поздно, в то время как монитор апноэ часто подает ложные сигналы тревоги. За­торможенность, сонливость являются ценными клиническими признаками депрессии дыхания. Уменьшение частоты дыхания тоже является симптомом этого осложнения, хотя и не всегда дос­товерным. Необходимо разработать протоколы, где медсестрам предписывается в определенной ситуации уменьшить скорость инфузии опиоидов, или прекратить ее, или даже ввести налоксон при выраженной депрессии дыхания. Вводимая доза налоксона должна соответствовать экстренности клинической ситуации. Тяжелая депрессия дыха­ния лечится большими дозами налоксона (0,4 мг). Может возникнуть необходимость в инфузии на­локсона, так как продолжительность его действия короче, чем у большинства опиоидов (см. гл. 8). Малые дозы налоксона (дробное введение по 0,04 мг) могут устранить депрессию дыхания, не влияя на аналитический эффект. Временной ме­рой является назначение доксапрама: нагрузочная доза 0,75-1 мг/кг в/в струйно сменяется инфузией 1-2 мг/мин в/в. Доксапрам является стимулято­ром ЦНС (см. гл. 15), он устраняет депрессию ды­хания, не влияя на аналитический эффект.

Наиболее часто развиваются такие побочные эффекты, как зуд, тошнота, задержка мочи, седа-ция и динамическая кишечная непроходимость. Риск появления зуда и тошноты при использова­нии гидроморфона ниже такового при применении морфина. Зуд возникает в 30 % случаев, тогда как задержка мочи — в 40-100 %. Парентеральное при­менение опиоидов сопровождается такими же по­бочными эффектами (см. гл. 8). Механизм возник­новения зуда плохо понятен, но он не связан с высвобождением гистамина. Малые дозы налоксо­на (0,04 мг) устраняют зуд, не влияя на аналгети-ческий эффект. Блокаторы гистаминовых рецеп­торов, такие как дифенгидрамин или гидроксизин, тоже применяются при зуде, но вызывают седатив-ный эффект. Тошноту и рвоту лечат метоклопрамидом (5-10 мг), скополамином (чрескожное вве­дение), дроперидолом (0,625-1,25 мг) и ондансет-роном (4-6 мг). Задержка мочи не является зна­чительной проблемой, так как у большинства больных в первые дни после операции установлен мочевой катетер.

Другие препараты

Эпидуральное введение буторфанола обеспечива­ет удовлетворительную аналгезию длительностью 2-3 ч, практически не вызывает зуда, но сопровож­дается избыточной седацией. Эпидуральное введе­ние клонидина вызывает эффективную аналгезию, но сопровождается выраженной гипотонией и бра-дикардией. Новые, более избирательные α₂-адре-ноблокаторы, например дексмедетомидин, дают менее выраженные побочные эффекты.

Боли при злокачественных новообразованиях

Ежегодно 19 млн людей во всем мире страдают от болей, причиной которых являются злокачествен­ные новообразования. При этом 40-80 % из них испытывают умеренную или сильную боль. Боль может быть обусловлена самой опухолью, метаста­зами, сдавлением нерва, инфекцией, противоопу­холевой терапией, а также факторами, непосред­ственно не связанными с опухолевым ростом. Для успешного лечения боли следует хорошо понимать природу опухолевого роста, знать принципы ста-дирования, характер метастазирования и виды противоопухолевой терапии.

У большинства онкологических больных боль устраняют назначением анальгетиков внутрь. ВОЗ рекомендует трехэтапный подход: 1) слабая боль — ненаркотические анальгетики, такие как ас­пирин, ацетаминофен и нестероидные противовос­палительные препараты; 2) умеренная боль — "слабые" опиоиды для приема внутрь (кодеин и ок-сикодон); 3) сильная боль — "мощные" опиоиды для приема внутрь (морфин и гидроморфон). Па­рентеральное введение показано при рефрактер-ной боли, при невозможности приема препарата внутрь, при нарушении абсорбции в кишечнике. Вне зависимости от избранного аналъгетика, в большинстве случаев фиксированная схема введе­ния предпочтительнее назначения по требованию, Фармакология ингибиторов циклооксигеназы и некоторых опиоидов рассмотрена выше. Вспомо­гательные лекарственные препараты, особенно ан­тидепрессанты (см. выше), следует широко приме­нять при злокачественных новообразованиях.

Опиоиды для приема внутрь

Умеренные или сильные боли обычно устраняют­ся стандартными препаратами морфина (10-30 мг каждые 1-4 ч), период полусуществования кото­рых составляет 2-4 ч. После того как суточные потребности больного в морфине определены и доза подобрана, можно переходить на препараты с замедленным высвобождением (например, MS Contin или Oramorph SR), которые назначают­ся каждые 8-12 ч. На этом фоне препараты морфи­на применяют только при резком усилении боли, по требованию больного. При чрезмерном седатив-ном эффекте назначают 5 мг декстроамфетамина или метилфенидата утром и в первой половине дня. Большинство больных нуждаются в слаби­тельных (докузат натрия, сенна, каскара, цитрат магния, магниевое молочко, лактулоза). При тош­ноте назначают скополамин чрескожно, мекли-зин внутрь, метоклопрамид.

Гидроморфон (дилаудид) — прекрасная альтер­натива морфину, особенно у пожилых и при нару­шенной функции почек. Период полусуществова­ния метадона составляет 15-30 ч, но клиническая продолжительность действия короче и значитель­но варьируется, обычно от 6 до 8 ч. При возникно­вении толерантности для обеспечения того же анальгетического эффекта требуются возрастаю­щие дозы опиоида. Психическая толерантность, которая характеризуется поведенческими наруше­ниями и патологическим влечением к опиоиду, у онкологических больных наблюдается редко. Возникновение толерантности варьируется между индивидуумами и влечет за собой некоторые поло­жительные эффекты: снижение седации, тошноты и депрессии дыхания. К сожалению, даже в этом случае многие больные продолжают страдать от запоров. Физическая зависимость развивается у всех больных, получающих опиоиды в больших до­зах на протяжении длительного времени. Назначе­ние антагонистов опиатных рецепторов провоци­рует развитие синдрома отмены.

Чрескожные формы опиоидов

Чрескожное (трансдермальное) введение фента-нила — хорошая альтернатива пролонгированным формам морфина, особенно при невозможности приема внутрь. Современные системы чрескожной доставки (наклейки) представляют собой резерву­ар препарата, отделенный от кожи микропористой дозирующей мембраной и адгезирующим поли­мерным слоем. Большое количество фентанила в резервуаре (10 мг) является мощной движущей силой для чрескожной диффузии. Главным препятствием для абсорбции является роговой слой. При чрескожном введении не возникает эффект первого прохождения через печень. Системы дос­тавки обеспечивают поступление фентанила в до­зах 25, 50, 75 или 100 мкг/ч в течение 2-3 дней. Эк­вивалент последней дозы в пересчете на морфин составляет 60 мг/сут в/в.

Главный недостаток чрескожного пути введе­ния — это медленное начало действия и невозмож­ность быстро отрегулировать дозу при изменении потребности в опиоидах. Концентрация фентани­ла в крови постепенно нарастает и достигает плато через 12-18 ч, составляя 1; 1,2; 2 нг/мл при скорос­ти введения 50, 75 и 100 мкг/ч соответственно. Ис­тинная доставляемая доза чрезвычайно варьирует­ся в пределах от 50 до 200 мкг/ч. Кожа срабатывает как вторичный резервуар, поэтому фентанил про­должает абсорбироваться еще в течение несколь­ких часов после удаления наклейки.