Глава 15 Вспомогательные лекарственные средства

В настоящей главе, завершающей раздел, посвя­щенный клинической фармакологии, обсуждают­ся вспомогательные лекарственные препараты, имеющие особый интерес для анестезиолога. Глава начинается с краткого обзора физиологии гиста-мина; далее в ней представлена характеристика классического антигистаминного средства — ди-фенгидрамина. Блокаторы гистаминовых рецепто­ров 2-го типа (Н₂-блокаторы), такие как циметидин, ранитидин и фамотидин, применяют для премеди-кации при высоком риске аспирационной пневмо­нии. Описаны и другие препараты, снижающие риск аспирации,— метоклопрамид и антациды. Мощными противорвотными средствами являют­ся антагонисты 5-НТ₃-рецепторов серотонина — ондансетрон и гранисетрон. Кеторолак — это не-стероидный противовоспалительный препарат для парентерального введения. Доксапрам принадле­жит к стимуляторам дыхания (дыхательный ана-лептик). Налоксон блокирует опиатные рецепто­ры, а флумазенил — бензодиазепиновые.

Блокаторы рецепторов гистамина Физиология гистамина

Гистамин синтезируется практически во всех орга­нах путем декарбоксилирования аминокислоты гистидина. Основное количество гистамина скон­центрировано в гранулах тучных клеток и базофи-лов. Химические, механические и иммунологичес-кие стимулы вызывают высвобождение гистамина из гранул. Гистамин подвергается конъюгации под воздействием гистамин-N-метилтрансферазы, в результате чего образуются неактивные метабо­литы, которые выводятся с мочой. Дроперидол уг­нетает активность гистамин-N-метилтрансферазы.

А. Сердечно-сосудистая система. Гистамин снижает АД, но повышает ЧСС и сократимость мио­карда. Снижение АД обусловлено расширением периферических артериол вследствие стимуляции H₁-и Н₂-рецепторов. (Существуют гистаминовые рецепторы 1 и 2 типа; сокращенно их обозначают H₁-и Н₂-рецепторы.— Примеч. пер.) Прямая стиму­ляция Н₂-рецепторов, высвобождение катехол-аминов из мозгового вещества надпочечников и ак­тивация барорецепторного рефлекса вызывают тахикардию и увеличивают сократимость миокарда.

Б. Дыхательная система. Стимулируя H₁-рецеп­торы бронхов, гистамин приводит к бронхоспазму. У пациентов с бронхиальной астмой эта реакция вы­ражена более значительно, чем у здоровых людей.

В. Желудочно-кишечный тракт. Активация Н₂-рецепторов париетальных клеток стимулирует секрецию соляной кислоты в желудке. При актива­ции H₁-рецепторов сокращается гладкая мускула­тура кишечника.

Г. Кожа. Гистамин повышает проницаемость капилляров и расширяет кровеносные сосуды, чем и обусловлена классическая волдырно-эритема-тозная реакция.

Д. Иммунная система. Гистамин — это главный медиатор реакций гиперчувствительности I типа (гл. 47).

1. БЛОКАТОРЫ Н ₁ -РЕЦЕПТОРОВ Механизм действия

Дифенгидрамин (этаноламин) — представитель группы препаратов, которые вызывают конкурент­ную блокаду Н₁-рецепторов (см. табл. 15-1). Мно­гие блокаторы Н₁-рецепторов оказывают также ат-ропиноподобное действие (например, появление сухости во рту).

Клиническое применение

Для дифенгидрамина, как и для остальных блока-торов Н ₁ -рецепторов, имеется широкий спектр по­казаний к применению: лечение симптомов аллергии

ТАБЛИЦА 15-1. Свойства наиболее распространенных блокаторов H ₁ -рецепторов

Препарат	Путь введения	Доза, мг	Продолжительность действия, ч	Седативный эффект	Противорвотный эффект
Дифенгидрамин (бенадрил, димедрол)	внутрь, В/M, В/В	50-100	3-6	+++	++
Дименгидринат (драмамин)	внутрь, в/м, в/в	50-100	3-6	+++	++
Хлорфенирамин (хлор-триметон)	внутрь В/M, В/В	2-12 5-20	4-8	++
Гидроксизин (атаракс, вистарил)	внутрь, в/м	25-100	4-12	+++	++
Прометазин (фенерган, пипольфен)	внутрь, В/M, В/В	12,5-50	4-12	+++	+++

Примечание: О — эффекта нет;

++ — умеренный эффект; +++ — выраженный эффект.

(например, зуд, ринит, конъюнктивит), профилак­тика укачивания в транспорте, лечение вестибу­лярных расстройств (например, болезнь Менъера), седация. Одни эффекты обусловлены блокадой H₁-рецепторов, другие — блокадой м-холинорецепто-ров. Хотя блокаторы Н₁рецепторов предотвраща­ют опосредованный гистамином бронхоспазм, они неэффективны при лечении бронхиальной астмы, в патогенезе которой ведущую роль играют иные медиаторы. Блокаторы H₁ -рецепторов предупреж­дают гипотензивное действие гистамина только в сочетании с блокаторами Н₂-рецепторов. Таким образом, при острых анафилактических реакциях ценность блокаторов Н₁-рецепторов невелика. Благодаря противорвотному и умеренному гипно­тическому эффекту блокаторы Н₁-рецепторов ши­роко используют для премедикации (особенно ди-фенгидрамин, прометазин и гидроксизин). Хотя блокаторы Н₁-рецепторов вызывают седативную реакцию, они не влияют на вентиляционный драйв или даже усиливают его, если только не сочетать их с другими седативными средствами.

Дозировка

Обычная доза дифенгидрамина для взрослых при назначении внутрь, в/м и в/в составляет 50 мг (0,5-1,5 мг/кг) каждые 4-6 ч. (Дозы других блока­торов Н₁-рецепторов см. в табл. 15-1.)

Взаимодействие с лекарственными препаратами

Препараты, угнетающие ЦНС (барбитураты, опи-оиды), потенцируют седативный эффект блокато­ров Н₁-рецепторов.

2. БЛОКАТОРЫ Н₂-РЕЦЕПТОРОВ

(Циметидин, ранитидин и фамотидин)

Механизм действия

Циметидин, ранитидин и фамотидин являются конкурентными антагонистами Н₂-рецепторов.

Клиническое применение

Блокаторы Н₂-рецепторов подавляют секрецию кис­лоты в желудке. Они высокоэффективны в лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, синдрома Золлингера-Эллисона и рефлюкс-эзофагита. Уменьшая объем и кислотность желу­дочного сока, блокаторы Н₂-рецепторов снижают периоперационный риск аспирационной пневмонии. Эти препараты повышают рН только той порции желудочного сока, которая выделилась в просвет желудка уже после их применения (табл. 15-2).

При сочетанием применении блокаторы H₁- и Н₂-рецепторов смягчают проявления лекарствен­ной аллергии (которая часто возникает, например, после инъекции химопапаина в дегенерированный межпозвоночный диск в поясничном отделе). Хотя предварительное введение препаратов этих двух групп не влияет на высвобождение гистамина, АД снижается в меньшей степени.

Побочные эффекты

В редких случаях при быстром в/в введении циме-тидина или ранитидина развиваются артериальная гипотония, брадикардия и остановка сердца. Чаще это происходит при инъекции циметидина боль­ным, находящимся в критическом состоянии. Фа­мотидин, наоборот, абсолютно безопасен при введении терапевтической дозы в/в в течение 2 мин. Понижая рН желудочного сока, блокаторы Н₂-ре-цепторов изменяют состав бактериальной флоры желудка (клиническое значение данного феномена остается неясным). Осложнения при длительном применении циметидина включают гепатотоксич-ность (повышение уровня трансаминаз сыворотки), нефротоксичность (повышение уровня креатинина сыворотки), гранулоцитопению и тромбоцитопе-нию. Циметидин связывается с рецепторами анд-рогенов, что изредка вызывает гинекомастию и импотенцию. Психические расстройства, обуслов­ленные циметидином, варьируются от сонливости до судорог и чаще возникают у пожилых людей. Ранитидин и фамотидин, наоборот, не взаимодей­ствуют с рецепторами андрогенов и плохо проника­ют через гематоэнцефалический барьер.

ТАБЛИЦА 15-2. Фармакология препаратов, применяемых для профилактики аспирационной пневмонии

Препарат действия, ч	Начало действия	Продолжительность	Кислотность желудочного сока	Объем содержимого желудка	Тонус НПС
Циметидин (тагамет)	1 -2 ч	4-8	↓↓↓	↓↓
Ранитидин (зантак)	1 -2 ч	8-10	↓↓↓	↓↓
Фамотидин (пепсид)	1-3 ч	10-12	↓↓↓	↓↓
Антациды (бицитра, полицитра)	5- 10 мин	0,5-1	↓↓↓	↑
Метоклопрамид (реглан, церукал)	в/в: 1-3 мин внутрь: 30-60 мин^1	1-2		↓↓	↑↑

Примечание: 0 — эффекта нет;

↑ — увеличивает (незначительно, умеренно, выраженно);

↓ — уменьшает (незначительно, умеренно, выраженно); НПС — нижний пищеводный сфинктер. ¹ При приеме внутрь начало и продолжительность действия метоклопрамида непредсказуемы.

 

Дозировка

Для премедикации с целью профилактики аспира­ционной пневмонии циметидин (300 мг внутрь, в/м или в/в), ранитидин (150 мг внутрь, 50 мг в/м или в/в) или фамотидин (20 мг внутрь или в/в) назна­чают на ночь перед операцией и утром не позже чем за 2 ч до операции. Поскольку все три препара­та выводятся с мочой, при тяжелой дисфункции почек их дозы необходимо уменьшать.