Мы поможем в написании ваших работ!



ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?

Фармакология лекарственных средств, влияющих на холинергические синапсы

Поиск

Эффекты, обусловленные действием нейротранс-миттера ацетилхолина, называются холинергичес-кими, в то время как вызванные норадреналином (синоним "норэпинефрин") — адренергическими. Ацетилхолин образуется в окончаниях холинерги-ческих нейронов из ацетилкоэнзима А и холина при участии холинацетилтрансферазы (рис. 10-1). После высвобождения в синаптическую щель ацетилхолин быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой на холин и ацетат.

Ацетилхолин является нейротрансмиттером всей парасимпатической нервной системы (он вы­свобождается в окончаниях как пре-, так и пост-ганглионарных волокон), части симпатической нервной системы (симпатические ганглии, мозговое вещество надпочечников и потовые железы), неко­торых нейронов ЦНС и, наконец, соматических нер­вов, иннервирующих скелетные мышцы (рис. 10-2).

Холинергические рецепторы (холинорецепто­ры) разделяют на две группы в зависимости от их чувствительности к алкалоидам мускарину и ни­котину (рис. 10-2). Никотин стимулирует холинорецепторы вегетативных ганглиев и скелетных мышц, которые поэтому называются никотиночув-ствительными холинорецепторами (н-холиноре-цепторы). Мускарин стимулирует холинорецепто­ры эффекторных клеток, например гладких мышц бронхов, слюнных желез, синоатриального узла; это мускариночувствительные холинорецепторы (м-холинорецепторы). Н-холинорецепторы бло­кируются недеполяризующими миорелаксантами (см. гл. 9), тогда как м-холинорецепторы — атропи-ноподобными м-холиноблокаторами (см. гл. 11). Хотя н- и м-холинорецепторы различаются в зави­симости от чувствительности к некоторым агонис-там (например, никотину и мускарину) и антаго­нистам (панкуронию и атропину), они реагируют на ацетилхолин (табл. 10-1). Главная задача при ус­транении миорелаксации ингибиторами ацетилхо­линэстеразыэто максимальное усиление н-холи-нергической передачи без развития побочных м -холинергических эффектов.

Рис. 10-1. Синтез и и гидролиз ацетилхолина

Рис. 10-2. Парасимпатическая нервная система: ацетилхолин — нейротрансмиттер как в пре-, так и в постганглионарных нейронах

Механизм действия

Нервно-мышечная передача зависит от взаимодей­ствия ацетилхолина с н-холинорецепторами конце­вых пластинок скелетных мышц. Недеполяризую­щие миорелаксанты конкурируют с ацетилхолином за эти рецепторы, что вызывает нервно-мышечный блок. Восстановление нервно-мышечной проводи­мости происходит вследствие постепенной диффу­зии, перераспределения, метаболизма и экскреции недеполяризующего миорелаксанта или же благо­даря воздействию ингибиторов ацетилхолинэстера-зы. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы опосредо­ванно увеличивают количество ацетилхолина, способного конкурировать с недеполяризующим muq-релаксантом, что приводит к восстановлению нервно-мышечной проводимости.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, используе­мые в анестезиологии, являются препаратами об­ратимого действия: их связь с ферментом носит временный характер. Стабильность связи влияет на продолжительность действия: электростатичес­кое притяжение и водородные связи с эдрофонием устраняют действие холинэстеразы на короткое время, ковалентные связи с неостигмином и пири-достигмином — на более длительный срок. В то же время длительность действия зависит главным образом от темпа снижения концентрации ингибито­ров ацетилхолинэстеразы в плазме. Изменение дозы нивелирует различия между препаратами в отношении длительности действия. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы обратимого действия ис­пользуют также для диагностики и лечения миас­тении (my asthenia gravis).

Фосфорорганические соединения представля­ют собой класс ингибиторов ацетилхолинэстеразы необратимого действия — они образуют стабиль­ные, длительно действующие связи с ферментом. Препараты этого класса, например эхотиофат, используют для лечения глаукомы; они также ингибируют псевдохолинэстеразу (холинэстеразу плазмы, см. гл. 38), что пролонгирует действие сук­цинилхолина.

Восстановление нервно-мышечной проводимос­ти может быть обусловлено не только инактивацией ацетилхолинэстеразы. Например, неостигмин явля­ется слабым агонистом н-холинорецепторов. Кроме того, воздействуя на пресинаптическом уровне, ин­гибиторы ацетилхолинэстеразы усиливают моби­лизацию и высвобождение ацетилхолина.

При передозировке ингибиторы ацетилхолинэс­теразы парадоксально потенцируют действие не­деполяризующих миорелаксантов. Помимо того, эти препараты пролонгируют действие сукцинил­холина. Последний феномен можно объяснить дву­мя причинами: 1) усилением деполяризации концевой пластинки в результате увеличения количе­ства ацетилхолина; 2) подавлением активности псевдохолинэстеразы. Неостигмин ингибирует псевдохолинэстеразу сильнее, чем эдрофоний, но активность ацетилхолинэстеразы подавляет еще более выраженно. Таким образом, хотя неостиг­мин незначительно замедляет метаболизм миваку­рия, в конечном счете он ускоряет восстановление нервно-мышечной проводимости, блокированной этим миорелаксантом. В больших дозах неостиг­мин сам вызывает слабый деполяризующий нервно-мышечный блок.

ТАБЛИЦА 10-1. Характеристика холинорецепторов

  Н-холинорецепторы М-холинорецепторы
Локализация Вегетативные ганглии Симпатические ганглии Парасимпатические ганглии Скелетные мышцы Железы Слезные Слюнные Желудочные Гладкие мышцы Бронхи ЖКТ Мочевой пузырь Кровеносные сосуды Сердце Синоатриальный узел Атриовентрикулярный узел
Агонисты Ацетилхолин Никотин Ацетилхолин Мускарин
Антагонисты Недеполяризующие миорелаксанты М-холиноблокаторы Атропин Скополамин Гликопирролат

 

Рис. 10-3. Молекулярная структура мускарина и никоти­на. Сравните эти алкалоиды с ацетилхолином (рис. 10-1)

Клиническая фармакология

Общие принципы

Увеличение количества ацетилхолина под действи­ем ингибиторов ацетилхолинэстеразы влияет не только на н-холинорецепторы скелетных мышц, но и на м-холинорецепторы многих органов (табл. 10-2).

М-холинорецепторы в сердце. Стимуляция ре­цепторов синоатриального узла вызывает выражен­ную брадикардию, которая иногда приводит к оста­новке сердца. Этот эффект может возникать даже в денервированном сердце после трансплантации.

М-холинорецепторы бронхов. Стимуляция ре­цепторов вызывает бронхоспазм (сокращение гладких мышц бронхов) и усиливает секрецию бронхиальных желез.

Холинорецепторы ЦНС. Физостигмин прони­кает через гематоэнцефалический барьер и, стиму­лируя н- и м-холинорецепторы ЦНС, вызывает диффузную активацию ЭЭГ.

М-холинорецепторы в ЖКТ. Стимуляция ре­цепторов усиливает перистальтическую активность (пищевода, желудка, кишечника) и секрецию желез ЖКТ (например, слюнных, париетальных). Усиле­ние моторной активности повышает риск развития несостоятельности кишечного анастомоза, тошно­ты, рвоты и недержания кала.

Предварительное или одновременное введение м-холиноблокаторов (атропина, гликопирролата) сводит к минимуму неблагоприятные побочные эффекты, обусловленные стимуляцией м-холино-рецепторов (см. гл. 11).

Длительность действия ингибиторов ацетилхо­линэстеразы приблизительно одинакова. Элими­нация обусловлена как метаболизмом в печени

ТАБЛИЦА 10-2. Побочные эффекты ингибиторов ацетилхолинэстеразы, обусловленные стимуляцией м-холинорецепторов

Системы органов Побочные эффекты
Система кровообращения Брадикардия, аритмии
Система дыхания Бронхоспазм, усиление секреции бронхиаль­ных желез
Головной мозг Диффузное возбуждение1
ЖКТ Спазм кишечника, усилен­ное слюноотделение
Система мочевыделения Повышенный тонус моче­вого пузыря
Глаз Сужение зрачка
1 Только при использовании физостигмина.

(25-50 %), так и почечной экскрецией (50-75 %). Таким образом, если наличие печеночной или почеч­ной недостаточности пролонгирует действие не­деполяризующего миорелаксанта, то аналогично увеличивается продолжительность действия инги­битора ацетилхолинэстеразы.

Необходимая доза ингибитора ацетилхолинэс­теразы зависит от глубины нервно-мышечного блока, который подлежит устранению. Глубину блока определяют в зависимости от мышечной ре­акции на стимуляцию периферического нерва. Как правило, ингибитор ацетилхолинэстеразы вне за­висимости от дозы не позволяет быстро восстано­вить нервно-мышечную проводимость, если мио-релаксация настолько глубока, что тетаническая стимуляция не вызывает мышечной реакции. При передозировке ингибиторы ацетилхолинэстеразы парадоксальным образом замедляют восстановле­ние нервно-мышечной проводимости (см. выше).

Чтобы предсказать время, необходимое для полного устранения недеполяризующего блока, нужно знать следующее:

какой из ингибиторов ацетилхолинэстеразы применяли и в какой дозе;

эффект какого из недеполяризующих миоре­лаксантов предстоит устранить;

глубину нервно-мышечного блока.

Например, эдрофоний действует быстрее, чем нео-стигмин; высокие дозы неостигмина восстанавли­вают нервно-мышечную передачу быстрее, чем низкие; эффект от действия миорелаксантов сред­ней продолжительности действия устраняется бы­стрее эффекта миорелаксантов длительного дей­ствия; поверхностный блок устранить легче, чем глубокий (глубоким называют такой нервно-мы­шечный блок, когда при одиночном стимуле мы­шечный ответ составляет менее 10 % от нормы). Эффекты миорелаксантов короткого действия и средней продолжительности действия устраняют­ся меньшими дозами ингибиторов ацетилхолинэс­теразы и быстрее, чем при использовании миоре­лаксантов длительного действия (при одинаковой глубине блока). Эти преимущества могут быть ут­рачены при тяжелой дисфункции печени или по­чек (например, использование векурония при пе­ченочной недостаточности), а также при дефиците ферментов (например, применение мивакурия при гомозиготном дефекте гена псевдохолинэстеразы). После введения миорелаксанта длительного дей­ствия спонтанное восстановление нервно-мышеч­ной проводимости до уровня, позволяющего при­менить ингибитор ацетилхолинэстеразы, может продолжаться в зависимости от дозы более 1 ч (эти препараты не подвергаются значительному метаболизму и экскретируются медленно). Чем больше факторов, способствующих быстрому устранению нервно-мышечного блока, тем ниже риск сохране­ния остаточной миорелаксации в палате пробуж­дения.

Хотя скорость восстановления нервно-мышеч­ной проводимости отнюдь не в первую очередь зависит от момента введения ингибитора ацетилхо-линэстеразы, тем не менее большинство специалис­тов рекомендуют вначале дождаться появления первых признаков спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости (например, при одиночном стимуле мышечный ответ должен составлять более 10 % от нормы). Ингибиторы аце-тилхолинэстеразы обязательно назначают боль­ным, которым вводили недеполяризующие миорелак­санты, в двух случаях: в отсутствие полного восстановления нервно-мышечной проводимости или если планируется продленная ИВЛ в послеопера­ционном периоде. В последнем случае необходимо также вводить седативные препараты.

Мониторинг нервно-мышечной передачи пу­тем стимуляции периферического нерва и регист­рации вызванного мышечного ответа обсуждается в гл. 6 и 9. В общем, чем выше частота стимуляции, тем выше чувствительность методики: тетаничес-кая стимуляция с частотой 100 Гц > тетаническая стимуляция с частотой 50 Гц и TOF-режим > оди­ночный стимул. Так как стимуляция периферичес­кого нерва вызывает чувство дискомфорта, то у бодрствующего больного применяют альтерна­тивные тесты нервно-мышечной проводимости. Чувствительность этих клинических тестов тоже варьируется: удержание поднятой головы > сила вдоха > жизненная емкость легких > дыхательный объем. Следовательно, восстановление нервно-мы­шечной проводимости можно считать полноцен­ным при устойчивом тетаническом сокращении

в течение 5 с после стимуляции с частотой 100 Гц у больного без сознания или же при уверенном удер­жании поднятой головы бодрствующим больным. Если ни одного из этих двух феноменов не наблюда­ется, то интубационную трубку оставляют на месте и продолжают проводить ИВЛ.



Поделиться:


Последнее изменение этой страницы: 2016-04-20; просмотров: 353; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы!

infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 3.141.198.75 (0.008 с.)