Рак поперечно-ободочной и прямой кишки

 

Выдвигается множество теорий о роли питания в развитии рака толстой киш­ки. Рацион человека включает большое число веществ, обладающих мутагенным и канцерогенным свойствами, а также антагонисты и блокаторы этих соединений. Поэтому очень трудно определить, какое из них обладает повреждающим действи­ем. Канцерогены, повреждающие верхние отделы желудочно-кишечного тракта, яв­ляются, как правило, высокореактивными соединениями с коротким периодом по­лураспада. В связи с этим большой интерес представляет изучение содержащихся в диете проканцерогенов и ферментов слизистой оболочки, активирующих их.

Довольно трудно выделить компоненты обычной диеты, являющиеся факто­ром риска возникновения рака. Согласно исследованиям, риск развития рака тол­стой кишки повышается на 2.3 % с каждыми 100 калориями, потребляемыми в те­чение дня. Более того, влияние калорийности диеты на риск возникновения рака оказывается выше, чем влияние отдельных ее компонентов. Данные эпидемиоло­гических исследований были получены при изучении влияния потребления жира, мяса, клетчатки. Установлена четкая зависимость между количеством потребляе­мого жира, мяса и частотой возникновения рака толстой кишки.

Механизм, в соответствии с которым богатая жирами диета облегчает образо­вание опухолей толстой кишки, связан с воздействием желчных кислот на слизис­тую оболочку кишки (усиление пролиферации эпителия кишечника). Увеличение потребления животного жира с 62 до 152 г в сутки вызывает значительное повыше­ние содержания желчных и жирных кислот в кале. При этом его объем, частота дефекаций, время продвижения каловых масс по кишечнику, содержание b-глюкуронидазы, степень деградации в нем стероидов не меняются. Внутрикишечное введение дезоксихолевой кислоты ускоряет пролиферацию кишечного эпителия. Эта желчная кислота стимулирует образование кислородных радикалов, которые, в свою очередь, стимулируют клеточную пролиферацию. Такое действие дезокси­холевой кислоты можно устранить введением агентов, способных нейтрализовать супероксидный анион (например, супероксиддисмутаза) либо ингибировать актив­ность липооксигеназы. Таким образом, свободные кислородные радикалы, способ­ствуя образованию продуктов окисления жирных кислот, стимулируют пролифе­рацию эпителия толстой кишки. Окисление ненасыщенных жирных кислот при­водит к появлению стимуляторов пролиферации. Это объясняет выраженное сти­мулирующее действие ненасыщенных жирных кислот на рост опухоли в экспери­менте. Таким образом, желчные кислоты и жир играют заметную роль в патогенезе рака поперечно-ободочной и прямой кишки.

Некоторые жиры способны индуцировать митозы только в опухолевых эпите­лиальных клетках, не затрагивая нормальные клетки кишки. Диглицериды, содер­жащие в боковых цепочках стеариновую, пальмитиновую, миристиновую кисло­ты, определяются в фекалиях в концентрациях, достаточных для стимуляции на­чала митозов (опыты проводились на культурах клеток человеческой аденомы, кар­циномы). Таким образом, богатая жиром пища даже при однократном потребле­нии, способна стимулировать пролиферацию кишечного эпителия. Однако, несмотря на значительное влияние жиров на пролиферацию как нормальных, так и транс­формированных клеток, роль в этом процессе отдельных липидов может зависеть от стадии созревания эпителиальной клетки.

Пищевые волокна. Продукты, потребляемые жителями стран Запада, более бедны пищевыми волокнами по сравнению с продуктами, потребляемыми жителя­ми других регионов. Это может играть важную роль в патогенезе рака толстой киш­ки. Но сравнение затруднено тем, что в странах других регионов, несмотря на мень­шее в количественном соотношении потребление жиров, отмечается, в то же вре­мя, меньшая продолжительность жизни. Если обобщить все данные исследований по этому вопросу, в большинстве их выявлено защитное действие клетчатки, хотя в некоторых не отмечено какого-либо эффекта. Но ни в одном исследовании не выявлено стимулирующее действие клетчатки на развитие рака толстой кишки.

Международные исследования показали, что объем стула напрямую зависит от потребления полисахаридов в виде пищевых волокон, а частота развития рака толстой кишки обратно пропорциональна объему стула. Основываясь на том, что жители западных стран, имея высокий риск заболевания раком, выделяют пример­но 80—120 г каловых масс в сутки, ученые высказали предположение, что увеличе­ние потребления клетчатки (более 18 г в сутки) приведет к увеличению объема стула до 150 г/сут и более. Это значительно снижает риск раковых заболеваний. Исследования показали, что добавление к рациону 13.5 г/сут клетчатки в виде от­рубей заметно снижает пролиферацию ректального эпителия у группы больных с повышенным риском развития заболевания, ранее перенесших резекцию кишки по поводу рака.

Существует несколько механизмов защитного действия клетчатки на слизис­тую оболочку кишки. Клетчатка способствует увеличению скорости движения ка­ловых масс по кишечнику, а также, благодаря своему объему, уменьшает концент­рацию других компонентов стула. Все это снижает длительность соприкосновения канцерогенов с эпителием кишки. Во-вторых, полимеры клетчатки способны свя­зывать токсические вещества и предотвращать их контакт с эпителием кишки. В-третьих, клетчатка не переваривается и не абсорбируется в тонкой кишке, но фер­ментируется бактериями толстой кишки. Это снижает рН каловых масс, образуя "летучие" короткоцепочечные жирные кислоты. Эти, образующиеся при фермен­тации, жирные кислоты защищают стенку кишки от повреждения дезоксихолевой кислотой. Одна из них — масляная кислота — в большом количестве встречается в просвете кишки. Она является важным источником энергии для кишечного эпите­лия и способна вызывать дифференцировку клеток эпителия в культуре тканей.

Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов. Согласно зак­лючению эпидемиологов, люди, принимающие аспирин, реже заболевают раком. Как было показано в экспериментах на животных с раком толстой кишки, аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты ингибируют опухоле­вый рост. Более того, у больных с фибро-аденоматозным полипозом на фоне лече­ния сулиндаком, относящимся к группе НПВП (нестероидных противовоспали­тельных препаратов), наблюдалась регрессия аденом.

В 1991 году ACS (American Cancer Society) провело масштабное исследова­ние, охватившее более 660 тыс человек. Было установлено значительное уменьше­ние относительной частоты смерти от рака толстой или прямой кишки, принимав­ших аспирин (> 16 раз в месяц) до 0.60 у мужчин и 0.58 у женщин. Снижение риска развития онкологических заболеваний наблюдалось даже у людей, принимавших аспирин не чаще 1 раза в месяц. Это породило дискуссии о механизме действия

НПВП и необходимой дозе препарата. Наиболее значительным результатом дан­ных исследований было выявление почти 40 % снижения смертности от рака пи­щевода и желудка. Причем максимальный защитный эффект наблюдался при дли­тельном (более 10 лет) приеме НПВП, и практически не было эффекта при лока­лизации рака вне желудочно-кишечного тракта.

Существует много предположений о механизме действия аспирина и других НПВП по предотвращению развития опухолей желудочно-кишечного тракта. Этот эффект нельзя полностью объяснить изменением уровня секреции простагланди­нов в желудочно-кишечном тракте. Было показано, что малигнизированные клет­ки слизистой оболочки желудка в культуре in vitro, в основном, продуцируют лей­котриены (в отличие от нормальных гастроцитов, которые продуцируют проста­гландины). Причем лейкотриены обладают стимулирующим, а простагландины — ингибирующим действием на рост опухолевых клеток. Вероятно, при малигниза­ции клетки может изменяться ее реакция на эйкозаноиды.

 

Рак желудка

 

Существуют значительные региональные колебания в частоте встречаемости рака желудка, зависящие от целого комплекса факторов. Не существует единой причины различия частоты встречаемости рака, и отсутствуют данные, что какой-либо продукт играет заметную роль в канцерогенезе. Потребление продуктов, бо­гатых углеводами, связано с повышенным риском развития рака желудка, причем важную роль при этом играет употребление в пищу конских бобов, картофеля, кис­лых оладий (традиционная пища в Шандонской провинции Китая). Но не во всех районах с высоким риском развития рака желудка встречаются в рационе эти про­дукты. Более того, богатая углеводами диета часто сочетается с повышенным по­треблением соли, использованием в пищу пораженного вредителями зерна и не­большим потреблением свежих овощей и фруктов. В Японии фактором риска яв­ляется большое потребление в пищу сушеной рыбы, соевого соуса, маринадов в сочетании со сниженным потреблением овощей и фруктов. Использование для консервации пищи маринадов и сушки наиболее распространено в районах с недо­статочными возможностями для заморозки пищи. Считается, что появление до­машних холодильников и более широкое использование замороженных продуктов питания стало причиной снижения частоты развития рака желудочно-кишечного тракта в Северной Америке и Европе. Однако не существует четких доказательств положительного влияния хранения продуктов в холодильнике на снижение часто­ты возникновения рака, а также влияния уменьшения воздействия на слизистую оболочку желудка мутагенов, либо увеличенного потребления антиканцерогенов. Кроме того, эти наблюдения проводились еще до открытия Helicobacter pylori и ее влияния на слизистую оболочку желудка.

Некоторые продукты питания способны нейтрализовывать действие канцеро­генов. Например, чеснок и лук оказывают защитное действие на слизистую обо­лочку желудка.

Влияние табака и алкоголя. В США повышенное потребление алкоголя и ку­рение табака увеличивает риск заболевания раком желудка. Но табак вряд ли яв­ляется ведущим канцерогеном при раке желудка, т. к. частота этого заболевания снижается при том, что в XX столетии резко выросло потребление табака и связан­ное с этим увеличение частоты заболевания раком легкого. Выявлено повышение в 2.7 раза относительного риска развития рака желудка у курящих, но не удалось определить дозу, при которой начинается это канцерогенное действие. Существует мнение, что алкоголь и табак скрывают собой какой-то другой фактор канцеро­генеза. Им может быть грамотрицательный микроорганизм Helicobacter pylori, вы­зывающий хронический гастрит. Эпидемиология и роль Helicobacter pylori в канце­рогенезе детально рассматриваются в разделе "Роль воспаления в возникновении рака желудка".

Потребление воды и нитратов. Рак желудка имеет высокую частоту встречае­мости в Колумбии. В этой южно-американской стране определены районы с высо­кой и низкой степенью риска заболевания раком желудочно-кишечного тракта, проведено детальное изучение различий в традиционных для этих районов рацио­нах питания. Группы людей с повышенным риском возникновения рака потребля­ют воду из водоемов с более высоким содержанием нитратов, чем население с мень­шим риском, и выделяют соответственно большее количество нитратов с мочой. У лиц с высоким риском развития рака чаще встречается атрофический гастрит и ки­шечная метаплазия эпителия желудка. В районах с повышенным риском около 75 % населения к 45 годам имеют атрофический гастрит. В районах с промежуточным либо низким риском возникновения рака атрофический гастрит обнаруживается лишь у половины населения. Считается, что большое количество других содержа­щихся в воде веществ задействованы в процессе канцерогенеза, например афлаток­сины. Не исключают канцерогенного эффекта при употреблении перца, дефиците витаминов и минеральных веществ, излишне "мягкой" воды. Но пока не описаны клинические случаи рака, возникшего под влиянием этих факторов.

Считается, что N-нитрозосоединения (нитрозоамины) играют важную роль в канцерогенезе верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Это связано с их спонтанным образованием из продуктов питания и алкилирующим действием на нуклеиновые кислоты. Нитрозоамины формируются в желудке из нитритов и ами­нов. Для их образования не требуется наличие ферментов, а необходимо низкое значение рН. Это очень нестабильные соединения, и они вступают в различные реакции в месте своего образования. В действительности, компонентами канцеро­генеза в желудке могут быть продукты разных реакций, а также канцерогены, об­разующиеся из предшественников (проканцерогенов) под действием ферментов слизистой желудка.

Для образования нитрозоаминов в желудке необходимо присутствие нитри­тов. Питьевая вода может содержать различное количество нитратов, которые аб­сорбируются в кишечнике и секретируются в слюну. Нитраты восстанавливаются в нитриты под влиянием микрофлоры ротовой полости и желудка. Обычно слюна человека содержит от 6 до 10 мг/л нитритов и 15—35 мг/л нитратов. Уровень нит­ритов в желудочном соке несколько ниже, но он повышается с увеличением рН в присутствии нитратвосстанавливающих бактерий. Такая картина наблюдается при атрофическом гастрите, после проведения операции, направленной на снижение кислотности в желудке. Концентрация нитратов и нитритов слюны значительно увеличивается после поступления дополнительной дозы нитратов. Их содержание велико у больных раком желудка.

Источники поступления нитритов в желудок изучали на примере обычного рациона питания жителя США. Примерно 20 % нитритов являются компонентами ежедневного рациона. Наибольшее количество пищевых нитратов поступает с ово­щами — более 85 %. Около 25 % нитратов пищи участвуют в круговороте между кишечником и слюной. Примерно 20 % нитратов под действием микрофлоры ро­товой полости восстанавливаются в нитриты, которые составляют примерно 80 % всех нитритов, присутствующих в содержимом желудка. В основе гипотезы о роли аминосоединений в генезе рака желудка лежит их количество в пище. Предшественниками нитрозоаминов является большое количество соединений, многие из кото­рых занимают важное место в рационе жителей районов с повышенным риском развития рака желудка. Такие вещества, как витамины С и Е ингибируют образо­вание нитрозоаминов из аминов и нитритов. Проводились сравнительные измере­ния содержания N-нитрозосодержащих веществ у здоровых людей и пациентов с заболеваниями желудка. При увеличении рН желудка от 1 до 7 происходило уве­личение содержания N-нитрозосоединений. Наивысший уровень этих потенциаль­ных канцерогенов определялся у больных с карциномой желудка, со злокачествен­ной анемией, а также после частичной гастрэктомии. Теория, согласно которой нитрозоамины являются канцерогенами, объясняет факт существования районов с высоким риском заболевания раком желудка. По этой теории для возникновения рака желудка необходимы: пищевые источники нитратов, механизмы их восста­новления в нитриты, пищевые источники аминов, а также блокирование или от­сутствие антагонистов этих мутагенов.

Другие факторы. Наступившая в XX веке эпоха индустриализации привнес­ла в наш быт пластики, растворители и другие вещества. Это привело к изменению рациона питания, факторов внешней среды, но, к удивлению ученых, не увеличило число заболеваний раком желудка. Более того, резкое увеличение потребления в США за последние 30—40 лет продуктов "гриль" не повлияло на частоту развития рака желудка.