Ингибиторы кислоты / Нейтрализующие препараты

 

Антациды. Первыми препаратами, ускоряющими процесс заживления язвы, были антациды, снижающие кислотность желудочного сока. Они имеют много не­достатков, к которым относятся необходимость частого приема, нарушение мото­рики кишечника (диарея, стимулированная магнием, или запоры, вызванные алю­минием) и связывание фосфатов солями алюминия. В связи с применением Н2-антагонистов антацидные препараты отошли на второй план при лечении язвенной болезни.

Ну антагонисты. Как упоминалось ранее, существует три основных стимуля­тора обкладочных клеток: гастрин, ацетилхолин, гистамин. Имеются антагонисты каждого из этих биологически активных веществ, но наиболее эффективными ока­зались антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов. Н2-антагонисты снижают как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты. Обычно используются та­кие препараты, как циметидин, ранитидин, фамотидин и низатидин. Важнейшее значение в патогенезе развития язвенной болезни двенадцатиперстной кишки имеет секреция кислоты в ночное время. С учетом этого можно заменить многоразовые дневные приемы препаратов на одноразовый прием перед сном. Через 4 нед после применения Н2-антагонистов заживление дуоденальных язв наблюдается прибли­зительно в 80 % случаев, а при отсутствии лечения — только в 40 %. Применение этих препаратов в соответствующих дозах дает минимальный побочный эффект. Наиболее часто осложнения связаны с передозировкой Н2-антагонистов (в основ­ном, циметидина) и приводят к нарушениям метаболизма препаратов из-за повреж­дения цитохрома Р450 в печени. Хроническая передозировка может приводить к гинекомастии, расстройствам сознания; чаще подобные нарушения наблюдаются у пожилых людей, страдающих печеночной или почечной недостаточностью.

Простагландины. Коммерческие препараты аналогов простагландинов (мизо­простол), также как и циметидин, эффективны для заживления дуоденальных язв. В некоторых случаях, особенно при воспалении гастродуоденальной слизистой оболочки, вызванном нестероидными противовоспалительными препаратами, про­стагландины могут быть более действенны, чем Н2-антагонисты. Основными по­бочными эффектами являются диарея и сокращение матки, которое при беремен­ности может привести к выкидышу.

Ингибиторы Н⁺,К⁺-АТФазы. Как упоминалось ранее, основным ферментом, отвечающим за выработку водородных ионов, является Н⁺,К⁺-АТФаза обкладоч­ных клеток. Главный препарат из ингибиторов данного фермента — омепразол (про­изводное бензимидазола), который предотвращает активацию Н⁺,К⁺-АТФазы ко­валентным связыванием с дисульфидными группами. В настоящее время это наи­более сильный ингибитор секреции кислоты в желудке. Выраженная гипохлоргид­рия вследствие применения омепразола часто сочетается с гипергастринемией, клиническая значимость которой при этом пока не очень понятна. Первоначально эти препараты рассматривались в качестве резервных для лечения больных с яз­венной болезнью, рефрактерной к Н;-антагонистам, или больных с синдромом Зол­лингера-Эллисона, но в последнее время их применяют для сокращения сроков лечения дуоденальных язв.

Аитихолинергические препараты. Неселективные антихолинергические пре­параты имеют второстепенное значение в лечении язвенной болезни, когда исполь­зуются самостоятельно, т. к. они слабо угнетают секрецию кислоты. Кроме того, у них много побочных эффектов.

 

Препараты, не влияющие на кислотность

 

Сукральфат. Это смесь сульфатированных дисахаридов. Препарат стимули­рует заживление язвы и по клиническому эффекту сопоставим с Н2-антагонистами. Точные механизмы действия неизвестны, хотя предполагается, что он усили­вает защитный гастродуоденальный барьер.

Коллоидный висмут. Препараты коллоидного висмута стимулируют заживле­ние язвы и по эффекту сопоставимы с Н2-антагонистами. Наблюдаемый антибак­териальный эффект этих препаратов в отношении Helicobacter pylori способствует ремиссии язвенной болезни, которая иногда даже более продолжительна, чем при применении Н2-антагонистов.

Антибиотики. Эффективное лечение против Helicobacter pylori (отсутствие микроорганизма в течение 4-х нед после окончания лечения) значительно снижает вероятность рецидива язвенной болезни. Стандартная терапия включает примене­ние комбинации из трех препаратов: метронидазола, амоксициллина или тетрацик­лина и препаратов висмута — в течение 7-10 дней. Такая терапия приводит к поло­жительному эффекту более чем в 85 % случаев. Однако комплексное применение этих препаратов часто осложняется побочным эффектом антибиотиков (тошнота, диарея, колит, вызванный Clostridium difficile). В последнее время стараются умень­шить число этих препаратов при лечении. Другая комбинация включает высокие дозы омепразола в сочетании с одним антибиотиком (амоксициллином), но целе­сообразность использования такой схемы пока не подтверждена сравнительными исследованиями.

 

Хирургическое лечение язвенной болезни

 

Существуют определенные показания для хирургического лечения язвенной болезни: желудочно-кишечное кровотечение, не поддающееся консервативному лечению; непроходимость пилорического от дела желудка; перфорация или малиг­низация язвы. Другими возможными показаниями являются периодические неболь­шие кровотечения, пенетрирующая язва или полное отсутствие эффекта от кон­сервативного лечения. Хирургические операции включают: резекцию антрального отдела желудка в сочетании с ваготомией, ваготомию в сочетании с пилоропласти­кой и высокую селективную ваготомию. Цель всех этих операций — уменьшение стимуляции секреции кислоты. Ваготомия снижает холинергическую регуляцию желудка и чувствительность париетальных клеток к гастрину, а резекция антраль­ного отдела приводит к удалению основного источника гастрина. Тип операции выбирается с учетом специфических признаков при оценке локализации язвы.

 

Синдром Золлингера-Эллисона

 

Гиперсекреция кислоты в желудке и тяжелое течение язвенной болезни явля­ются основными симптомами синдрома Золлингера-Эллисона, при котором происходит чрезмерное выделение гастрина из G-клеточной эндокринной опухоли (га­стриномы). Кроме стимулирующего воздействия на секрецию кислоты, гастрин обладает выраженным трофическим действием на ткани желудочно-кишечного трак­та. Гастрин усиливает синтез ДНК и белков в клетках слизистой оболочки желудка и в клетках других тканей. Гипергастринемия при синдроме Золлингера-Эллисона вызывает два синергических эффекта: (1) гиперстимуляцию париетальных клеток Желудка, и как следствие, увеличение секреции кислоты и (2) увеличение количе­ства секретирующих париетальных клеток. Гиперсекреция кислоты при гастрино­ме приводит к таким клиническим проявлениям, как язвенная болезнь и диарея.

 

Клинические проявления

 

Клиническая картина при синдроме Золлингера-Эллисона в основном связа­на с гиперсекрецией кислоты и ее последствиями. Более чем у 90 % пациентов с гастриномой наблюдается развитие язв в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Клинические проявления язвы в данном случае не отличаются от таковых при "доброкачественной" язве, но язвы хуже поддаются лечению. Как и при обыч­ной язвенной болезни, язвы у пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона, как правило, одиночные и чаще локализуются в проксимальном отделе двенадцати­перстной кишки (75 %). Однако при гастриномах язвы могут локализоваться и в дистальном отделе двенадцатиперстной кишки (14 %), а также в тощей кишке (11 %). Язвенная болезнь, рефрактерная к стандартной терапии, рецидивирующие язвы после предшествующей хирургической операции, диарея или такие осложне­ния, как стенозы, перфорация или кровотечения, должны насторожить врача в от­ношении синдрома Золлингера-Эллисона. Эзофагальные симптомы, вызванные кислотным рефлюксом, наблюдаются более чем у двух третей больных с синдро­мом Золлингера-Эллисона.

Кроме пептических язв, другим общим проявлением синдрома Золлингера-Эллисона является диарея. Диарея встречается более чем у половины больных с гастриномой и может предшествовать диагностике синдрома Золлингера-Элли­сона многие годы. Патогенез диареи сложный, но в основном связан с гиперсекре­цией желудочного сока, поскольку при постоянном удалении желудочного сока через зонд или угнетении секреции желудочного сока наступает значительное улуч­шение состояния. В некоторых случаях причиной диареи является большой объем желудочного секрета, достигающий нескольких литров в день. Кроме того, причи­ной диареи может быть инактивация панкреатических ферментов высокой кислот­ностью желудочного сока, что приводит к стеаторее и мальдигестии. Из-за сниже­ния рН в тонкой кишке происходит повреждение ее слизистой оболочки, что при­водит к уплощению кишечных ворсинок и синдрому мальабсорбции, напоминаю­щему спру. В кислой среде плохо растворяются желчные кислоты, поэтому при синдроме Золлингера-Эллисона нарушается эмульгирование жиров, а вследствие этого — всасывание витамина В^ и других жирорастворимых веществ и витами­нов. Возможно, что гипергастринемия непосредственно повышает секрецию калия и снижает абсорбцию натрия и воды в тонкой кишке, что ведет к "секреторной" диарее. При синдроме Золлингера-Эллисона секреторная диарея может также встречаться в сочетании с гиперсекрецией других гормонов, например вазоактив­ного интестинального полипептида.

Двадцать пять процентов больных с гастриномой имеют синдром множествен­ных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1). При этом аутосомно-доминант­но наследуемом, генетическом нарушении часто поражаются паращитовидные железы, поджелудочная железа, гипофиз и, реже, надпочечники и щитовидная железа. При МЭН-1 основной причиной смертности являются последствия синдрома Золлингера-Эллисона (осложнения язв и операций на желудке и поджелудочной железе).

Гиперпаратиреоидизм и, как следствие, гиперкальциемия, имеют прямое сти­мулирующее влияние на секрецию кислоты в желудке, что обнаруживается также у больных с синдромом Золлингера-Эллисона и МЭН-1. Известно, что внутривен­ное введение кальция и у здоровых людей стимулирует секрецию кислоты. Кроме того, как in vivo, так и in vitro было показано, что кальций стимулирует высвобож­дение гастрина из G-клеток и гастрином. Известно, что устранение гиперкальцие­мии за счет удаления паращитовидных желез приводит к снижению как базальной секреции кислоты, так и уровня гастрина в крови у больных с гастриномой при МЭН-1. Таким образом, нормализация обмена кальция может играть важную роль в лечении этой группы больных.

 

Локализация опухоли

 

Если в ранних исследованиях отмечалось, что гастринома чаще локализуется в поджелудочной железе, то новые диагностические возможности, используемые в том числе и при хирургических вмешательствах, показали возможную локализа­цию гастрином вне кишечника и поджелудочной железы. Установлено, что более 80 % гастрином расположены в анатомической области, известной как "треуголь­ник гастриномы". Границами треугольника являются: место слияния пузырного и общего желчного протоков — сверху; точка между средней и нижней третями две­надцатиперстной кишки — снизу; и область соединения головки и тела поджелу­дочной железы — медиально. При внепанкреатической локализации гастрином они все чаще наблюдаются в двенадцатиперстной кишке (более 40 %).