Физические и логические устройства. Драйверы. Файловая система.

2. Анализ смертности по Каплан-Майер. Определение факторов, влияющих на смертность, при помощи регрессии Кокса.

2.1.2. Метод Каплана-Мейера

Метод Каплана-Мейера используется для оценки доли объектов наблюдениярасширенный рукописный вариант (пациентов), у которых событие не произошло (функция выживания, выживаемость) для

любого момента времени в течение всего периода наблюдения. Поскольку разбиение данных

по временным интервалам (группировка) не производится, суть метода Каплана-Мейера

несколько отличается от таблиц дожития. В то же самое время результаты, получаемые с

помощью этих двух методов, принципиально близки по смыслу. Оценка функции выживания

в методе Каплана-Мейера представляет собой произведение выживаемости в данный момент

времени на выживаемость в следующий момент времени, когда событие произошло.

Как и таблицы дожития, метод Каплана-Мейера полностью применим к

цензурированным данным. Для расчетов используется истинное количество объектов, у

которых событие ещё не произошло в любой момент времени, для которого производится

оценка. Отметим, что цензурированность данных может оказывать влияние на оценку

функции выживаемости, в связи с чем метод Каплана-Мейера использует следующие

предположения: а) цензурированные объекты («выбывшие») имеют те же самые показатели

выживаемости, как и те, которые продолжают наблюдаться (т.е. цензурирование не влияет на

прогноз выживаемости); б) оценки выживаемости одинаковы для объектов, включенных в

исследование на более ранних или более поздних сроках; в) событие происходит именно в

анализируемый момент времени. Последнее предположение может искусственно завысить

оценку выживаемости, если измерения производятся редко, так как определение момента

времени наступления события откладывается до следующего обследования.

Метод Каплана-Мейера широко используются в клинических испытаниях,

например, с целью оценки эффективности нового лекарственного препарата в изучаемой

группе по сравнению с контрольной (получающей плацебо) группой. Предположим, мы

хотим определить долю пациентов, у которых через 2 недели после начала применения

нового препарата уровень холестерина в крови не понизился (как ожидалось) до

определенного значения; определение холестерина производится один раз в неделю.

Допустим, что в течение первой недели эффект наблюдался у 5 из 50.Из 45 пациентов, у которых

снижение уровня холестерина не произошло к моменту начала второй недели, в течение нее

эффект был отмечен у 9. «Выживаемость» в течение второй недели составила, таким

образом, 36/45=0,80. Общая двухнедельная выживаемость (доля пациентов, у которых

эффект не наблюдался) в этом случае была 0,90х0,80=0,72. Поскольку для вычислений

используется операция умножения, метод Каплана-Мейера называют также множительной

оценкой.

Графическое представление метода Каплана-Мейера заключается в построении

кривой выживаемости, отражающей пропорцию пациентов, у которых ожидаемое событие

не произошло к определенному моменту времени. Временные интервалы определяются либо

периодичностью контрольных обследований или временем до события в реальном масштабе

(если известен момент происхождения события). Когда у объекта наблюдения происходит

ожидаемое событие, производится перерасчет пропорции оставшихся в исследовании

объектов, у которых событие не произошло, что отображается «ступенькой» вниз на кривой,.Кривые, построенные с помощью метода Каплана-Мейера, часто используются для

оценки собственно выживаемости или безрецидивной выживаемости онкологических

больных.

Бесспорное преимущество метода состоит в том, что он не требует знания о

предполагаемой форме кривой выживаемости или характера распределения показателей

выживаемости во времени. С другой стороны, будучи описательным средством, метод

Каплана-Мейера имеет тот недостаток, что он не позволяет сравнить выживаемость между

группами, т.е. оценить достоверность различий кривых выживаемости.

2.1.4. Модель пропорциональных интенсивностей Кокса

Модель Кокса (Cox Proportional Hazards Model), часто называемая в литературе

«Пропорциональная модель Кокса», является наиболее используемым в современных

публикациях и рекомендуемым инструментом анализа данных выживаемости. В ее основе

лежит метод множественной регрессии (см. раздел 2.2.), и в качестве выходного параметра

модель возвращает значение отношения рисков и его доверительный интервал. Отношение

рисков (hazard ratio, HR) - это оценка отношения интенсивностей (показателей, уровней,

функции) риска в экспериментальной и контрольной группах, рассчитанные для любого

момента времени наблюдения. Модель предполагает, что отношение рисков у членов

экспериментальной и контрольной групп остаются неизменными в течение всего периода

наблюдения (предположение о пропорциональности, англ. proportionality assumption).

Интенсивность риска представляет собой вероятность того, что событие, не произошедшее

к определенному моменту времени, случится в следующий интервал времени, отнесённую к

продолжительности этого интервала. Временной интервал может быть установлен очень

коротким, поэтому оценку можно делать для любого момента времени. Говоря другими

словами и применительно к клиническому испытанию, в котором ожидаемым результатом

является, например, выздоровление пациента, отношение рисков отражает относительную

вероятность быстрейшего выздоровления у больных, получающих лечение, по отношению к

пациентам контольной группы для любого момента времени.

Данная модель позволяет включать в исследование всех интересующих нас

пациентов, невзирая на цензурирование (частичную неполноту данных), поскольку модель

использует базисное допущение о том, что выбывание пациентов происходит случайным

образом и с одинаковой вероятностью как в изучаемой, так и в контрольной группе. Кроме

того, изначально предполагается что пациенты, у которых произойдет или не произойдетрасширенный рукописный вариант событие, выбывают из исследования с одинаковой вероятностью (правила

пропорциольнальности модели).

Пропорциональная модель Кокса в последнее время получает все наибольшее

признание и популярность в биомедицинских исследованиях. С точки зрения

информативности выходных статистических характеристик она предоставляет возможность

провести более точный и взвешенный анализ выживаемости, чем рассмотренные выше,

поскольку позволяет включить в расчеты целый набор переменных влияющих или

предположительно влияющих на исход.

Ввиду частого использования рассматриваемой модели, попытаемся поглубже

понять интерпретацию результатов обработки данных выживаемости с ее помощью. Сразу

заметим, что несмотря на то, что отношение рисков (HR) может быть применено к любому

моменту времени периода наблюдения, сам по себе этот показатель не дает

непосредственного представления о времени до события. Отношение рисков может

показывать наличие положительного эффекта применения препарата в клиническом

испытании (когда HR достоверно превышает 1), что действительно предполагает укорочение

времени до выздоровления. При этом значение HR может быть меньше, больше или иногда

равным отношению медиан ожидаемого времени жизни, что свидетельствует о том, что это

две разные статистические характеристики.

В литературе можно встретить такие суждения, основанные на значении HR, как

«ускорение периода выздоровления», «выздоровление было в столько-то раз (или на

столько-то процентов) более быстрым». К примеру, HR=2 может быть истолковано

исследователями (это встречается в литературе) том смысле, что пациенты, получавшие

препарат, выздоравливали в 2 раза быстрее. Определение «в 2 раза быстрее» может

(теоретически) быть понято так, что медиана ожидаемого времени эффекта (выздоровления)

снизилась в результате лечения в 2 раза; что количество выздоровевших на какой-то день

было в 2 раза больше в группе, получившей лечение; или что ожидаемое количестворасширенный рукописный вариант выздоровевших на какой-то день было в 2 раза больше в группе, получившей лечение. Ни

одно из этих утверждений не является примером верной интерпретации результата анализа.

Значение HR не должно восприниматься, как имеющее отношение к реальной «скорости»

процесса выздоровления. HR=2 в общем предполагает более быстрое выздоровление, но его

понимание должно восприниматься под специфическим «вероятностным» углом зрения.

Наиболее корректной «расшифровкой» HR=2 было бы, что пациент, получающий препарат и

у которого выздоровление еще не наступило до какого-то момента времени, имеет в 2 раза

больший шанс выздороветь к следующему моменту времени, чем тот, кто получал плацебо.

Эта интерпретация кардинально отличается от тех интуитивных формулировок, которые

были приведены выше. В более широком смысле HR эквивалентно шансу того, что у члена

группы высокого риска событие наступит раньше, чем у члена группы меньшего риска.

Вероятность того, что событие наступит раньше, может быть рассчитана из показателя HR

по формуле: р=HR/(1+HR). Таким образом, HR=2 соответствует 67% шансу более раннего

наступления события (например, выздоровления) у пациента, получавшего препарат, чем у

того, который получал плацебо.

 

билет №_17_