Лекарственные средства, вызывающие тромбоцитопению

Пероральные диуретики. Эти лекарства часто вызывают тромбоцитопению, но в действительности частота ее возникновения по сравнению с высокой частотой назначения самих диуретиков, по-видимому, невелика и равняется, по данным Bottiger, Westerholm (1972b), 1:15000. Слабые, бессимптомные изменения встречаются у 25% больных, принимающих хлортиазид, у пожилых частота таких изменений может быть выше i[Hussain, 1976]. Симптомы тромбоцитопении обычно развиваются постепенно. В одних случаях она, по-видимому, вызвана прямым токсическим действием лекарственных веществ, в других — иммунологическим механизмом. Частота возникновения тромбоцитопении при приеме фуросемида составляет 2: 1000 [Lowe et al., 1979]. Описан случай тромбоцитопении у пожилого мужчины, обусловленный антителами к тромбоцитам ([Duncan et al., 1981].

Хинин (хинидин). Эти препараты часто вызывают тромбоцитопению. Хинин нередко назначают пожилым больным при ночных судорогах, он является также компонентом тонизирующих напитков и ряда патентованных средств. Связанная с приемом хинина иммунная тромбоцитопения возникает внезапно, сопровождаясь тяжелыми нарушениями функций тромбоцитов и кровотечениями. Эти симптомы могут возникнуть в любой момент у больного, принимающего хинин. Сходные нарушения вызывает и хинидин, который у пожилых может быть также причиной легочного кровотечения {Libman, Goldsmith, 1972; Alperin et al._r 1980; Leblanc, 1980]. Восстановление, как правило, происходит в течение недели после отмены препарата.

Противоревматические средства. Ранее часто сообщалось о> случаях тромбоцитопении, вызванной приемом бутадиона, окси-фенбутазона и индометацина, но теперь число таких случаев-уменьшается, по-видимому, вследствие того, что перечисленные средства назначают реже. Препараты золота, особенно в больших дозах, бывают причиной тромбоцитопении у больных любого возраста [Кау, 1970]. Она может развиться на ранней или поздней фазе лечения, но иногда пурпура возникает через 2— 10 мес после последней инъекции препарата. Если для ускоренного выведения золота не назначают БАЛ, восстановление происходит медленно. Механизм развития тромбоцитопении в этих случаях неясен; иногда у пациентов, получавших низкие дозы препарата золота, природа поражения может быть иммунологической. О кумулятивном токсическом эффекте можно думать в случае развития тромбоцитопении у больных, которым вводили высокие дозы препарата.

Тромбоцитопению у лиц среднего и пожилого возраста могут вызывать пеницилламин, аллопуринол, беноксапрофен, парацетамол [Berry et al., 1976; Schoenfeld et al., 1980; Rosenbloom, Gilbert, 1981; Mclnnes et al., 1981; Leen et al., 1982].

Антибактериальные препараты. Частой причиной тромбоцит топении являются сульфаниламиды. Это относится и к комбинированному препарату — бисептолу. Salter (1973) сообщил, что при применении этого препарата вторым по частоте гематологическим осложнением после агранулоцитоза является тромбоцитопения и что последняя возникает главным образом у лиц старше 60 лет. Позднее в своем обзоре Dickson (1978) привел сведения о большем числе случаев тромбоцитопении, для которых было характерно бимодальное распределение частоты в зависимости от возраста со вторым пиком между 60 и 69 годами. Изредка у лиц пожилого возраста тромбоцитопению вызывают левомицетин, ампициллин, гентамицин и рифампицин [Blajch-man et al., 1970; Chen et al., 1980; Rabinowitz et al., 1982].

Другие препараты. Хорошо известно, что гепарин может вызывать тромбоцитопению. Существуют два механизма ее развития. Во-первых, возможна замедленная реакция, связанная с высокой резистентностью к гепарину, диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови и рецидивирующими или возникающими de novo тромбозами. Такая реакция возникает после внутривенного или подкожного введения гепарина — в виде перемежающихся инъекций или длительного вливания в минимальной или полной дозе. Она развивается при введении препаратов как бычьего, так и свиного гепарина [Ansell, Dekin, 1980]. В основе ее может лежать иммунологический механизм, поскольку Chong и соавт. (1982) обнаружили антитела к гепарину класса IgG. Второй тип тромбоцитопении характеризуется слабыми проявлениями, ранним началом и часто бессимптомным течением. Нередко развивается у лиц пожилого возраста [Bell et al, 1976; Malcolm et al., 1978; Nelson et al., 1982; Chong et al., 1982].

Сообщалось о случаях тромбоцитопении у лиц среднего и пожилого возраста после приема дигоксина [Pirovino et al., 1981], хлорпропамида, имизина, амитриптилина, доксепина [Nixon, 1972], карбамазепама и циметидина [Yates, Kerr, 1980; Isaacs, 1980; Glotzbach, 1982].

Прогноз

Обычно кровоточивость прекращается вскоре после отмены препарата, хотя для нормализации уровня тромбоцитов может потребоваться 1-—2 нед. Смертность сильно варьируется, в некоторых работах показано, что она может достигать 10—20%, но это, видимо, связано с особенностями отбора анализируемых случаев. Действительный уровень смертности, вероятно, гораздо ниже [Bottiger et al., 1979].

Лечение

Лечение состоит в отмене подозреваемого препарата. Ускорить наступление ремиссии в тяжелых случаях могут стероиды. Однако с уверенностью судить об их эффективности сложно, поскольку быстрое улучшение может наступить и в результате отмены препарата. При тромбоцитопении, обусловленной препаратами золота, показан БАЛ, поскольку это вещество ускоряет экскрецию золота, которая иначе может затянуться на длительное время. Необходимости в переливании тромбоцитов обычно не возникает. Следует воздерживаться от назначения ацетилсалициловой кислоты и подобных соединений в связи с их действием на тромбоциты. Больного следует предупредить о необходимости избегать приема того лекарства, которое вызвало тромбоцитопению.

 

МЕГАЛОБЛАСТНАЯ АНЕМИЯ

 

Это один из самых редких побочных эффектов лекарственных средств. В большинстве случаев ее вызывают противосудорожные средства и бисептол [Timoney, 1978], которые нарушают метаболизм фолиевой кислоты и витамина В₁₂ (см. главу 4). Антимитотические препараты также вызывают мегалобластные изменения, ингибируя синтез ДНК. Эти аномалии могут усиливаться при алиментарной недостаточности.

Такие противосудорожные препараты, как дифенин и гексамидин, хотя и вызывают мегалобластные изменения, редко приводят к развитию истинной анемии (см. главу 4). Чаще (примерно у 40% больных) наблюдается макроцитоз без анемии [Reynolds, Laund, 1978]. Изменения в крови обычно возникают после многолетнего приема противосудорожных препаратов и в тех случаях, когда больной регулярно принимает дифенин в дозе 200—300 мг [Chanarin, 1979]. У больных с анемией снижено содержание фолиевой кислоты в сыворотке и в эритроцитах, а при тяжелом поражении нарушаются психические функции. Лечение состоит в назначении фолиевой кислоты, однако это может приводить к учащению припадков. Альтернативный подход состоит в отмене противосудорожных препаратов. Барбитураты сами по себе очень редко вызывают макроцитоз.

Такие антагонисты фолиевой кислоты, как триметоприм или метотрексат, вызывают мегалобластные изменения в костном мозге и анемию (см. главу 4). Будучи аналогами фолиевой кислоты, они связываются с дигидрофолатредуктазой, ингибируя превращение дигидрофолатов в тетрагидрофолаты. Поэтому лечение дефицита состоит в назначении формилтетрагидрофолие-вой кислоты, которая включается в обмен, минуя дигидрофолатредуктазу. Ситуация ухудшается в случаях предсуществующего дефицита фолатов или витамина Bi₂ [Chanarin, England, 1972]. Выраженная анемия, обусловленная приемом триметоприма, встречается редко. Salter (1973) сообщил, что мегалобластная анемия наблюдалась только в 7 из 194 случаев побочных гематологических эффектов, вызванных бисептолом.

Причиной мегалобластных изменений костного мозга могут стать и другие лекарства. Закись азота при длительном ее применении (это может иметь место в отделениях интенсивной терапии) способна индуцировать мегалобластные нарушения. Последние исчезают после прекращения воздействия данного вещества [Chanarin, 1980; Nunn et al., 1982]. Механизмы поражения, по-видимому, заключаются в инактивации закисью азота коферментного витамина В₁₂, а также в ингаляции метионинсинтетазы. Мегалобластные изменения костного мозга и макроцитоз у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, могут возникать как в результате прямого токсического действия алкоголя на эритроциты, так и вследствие нарушения питания (см. главу 4). Мегалобластные нарушения могут вызывать и другие препараты, включая фурадонин, колхицин, метформин, фенфор-мин, циклосерин и салазосульфапиридин.

 

СИДЕРОБЛАСТНЫЙ КОСТНЫЙ МОЗГ

 

Для этих изменений характерно наличие в цитоплазме эритроидных предшественников перинуклеарного кольца гранул, дающих положительную окраску на железо, появление которых обусловлено нарушением образования гема. Сидеробластные изменения могут быть вызваны изониазидом, циклосерином, левомицетином, алкоголем и пиразинамидом при их длительном применении.