Анемия при хронических болезнях

 

Этот вид анемии наиболее часто встречается у пожилых лиц. Точный механизм ее возникновения до сих пор неизвестен. Cartwright, Lee (1971) описывают это заболевание как «умеренно выраженную и не прогрессирующую по тяжести анемию, которая характеризуется снижением содержания железа в плазме, общей железосвязывающий способности плазмы, насыщения трансферрина железом, а также уменьшенным содержанием в костном мозге сидеробластов и нормальным или увеличенным содержанием железа в клетках ретикулоэндотелиальной системы». Этот вид анемии может быть связан не только с хронической инфекцией, но также и со злокачественными новообразованиями, коллагенозами, например ревматоидным артритом, может возникать после некоторых травм как мягких тканей, так и костей. Анемия не появляется сразу же после возникновения основного заболевания, а развивается постепенно в течение нескольких недель. Содержание гемоглобина лишь слегка или умеренно снижено и может оставаться на таком уровне длительное время. Анемия обычно бывает нормоцитарной и нормохромной, но изредка наблюдаются умеренные признаки гипохромии и небольшое уменьшение величин ССГЭ и СКХЭ. В редких случаях степень гипохромии может быть сравнима с наблюдаемой при дефиците железа. Картина периферической крови ничем не примечательна, а число ретикулоцитов не превышает 2%. При исследовании костного мозга обнаруживается увеличение миелоидно-эритроцитарного соотношения, что может быть обусловлено и реактивным увеличением количества гранулоцитов. Последнее обстоятельство затрудняет решение вопроса о том, имеется ли абсолютное снижение числа эритроидных предшественников. Может наблюдаться увеличение относительного содержания базофильных нормобластов с аномально большим и незрелым ядром и пропорциональное уменьшение количества более зрелых бластов и ретикулоцитов [Cartwright, Wintrobe, 1952]. В некоторых случаях, в частности при воспалительных заболеваниях печени и желчных путей, отмечается плазмоцитоз. В биоптатах костного мозга обычно выявляется диффузная гипоплазия [Bagmann, Rasletter, 1972]. Анемия развивается в течение 3—4 нед, уровень гемоглобина постепенно падает до 90—100 г/л при общем объеме эритроцитов (ООЭ), равном 0,30—0,40 [Hardisty, Wetherall, 1983]. Выраженность анемии соответствует тяжести и продолжительности основного заболевания.

 

 

Таблица 14. Патогенез апластической анемии

 

Недостаточность стволовых клеток

1. Лекарства и химические вещества

антибиотики

левомицетин

сульфаниламидные препараты

анальгетики

бутадион

оксифенбутазон

противосудорожные средства

дифенин

триметин

тяжелые металлы

соли железа

органические соединения

препараты, тормозящие функцию щитовидной железы

перхлорат калия

тиоурацил

карбимазол

пероральные гипогликемические препараты

бутамид

хлорпропамид

производные бензола

 

2. Облучение рентгеновские лучи и нейтроны

 

3. Инфекции

вирусные

гепатит

инфекционный мононуклеоз

парвовирусные

краснуха

грипп

паротит эпидемический

бактериальные

туберкулез

бруцеллез

 

4. Иммунологические нарушения

антитела к КОЕ-Э

антитела к эритропоэтину

 

5. Идиопатическая

Повреждение микроокружения костного мозга (данные получены на экспериментальных животных)

Патогенез

 

Одним из главных механизмов развития анемии является, по-видимому, нарушение утилизации железа для его дальнейшего включения в гемоглобин. Исследования кинетики железа показывают, что лечение пероральными или парентеральными препаратами железа приводит к пополнению запасов железа, которые утилизируются только при соответствующем лечении болезней, обусловивших развитие анемии. Уменьшение утилизации, по всей видимости, происходит в результате нарушения поступления железа, находящегося в ретикулоэндотелиальной системе, в созревающие эритробласты костного мозга. Нарушение метаболизма железа проявляется снижением сывороточного уровня железа, содержания трансферрина, уменьшением насыщения трансферрина железом, несмотря на то, что костномозговые запасы железа в действительности увеличены. Это в свою очередь приводит к увеличению уровня сывороточного ферритина, если только, конечно, нет сопутствующего железодефицитного состояния [Zucker et al., 1976; Lipshitz et al., 1974; Walsh, Frederickson, 1977; Birgegard et al., 1978]. Имеются данные как об увеличении синтеза ферритина в печени и селезенке, так и об усиленной задержке в этих органах железа, выделяющегося из разрушающихся эритроцитов [Herschko et al., 1974; Torrence et al., 1978; Fillet et al., 1974]. К другим механизмам, участвующим в развитии анемии, относятся укорочение времени жизни эритроцитов и сниженная продукция эритропоэтина. Укорочение времени жизни эритроцитов связано с увеличением активности ретикулоэндотелиальной системы и соответствующего усиления фагоцитоза, что проявляется слабым гемолизом. Такой гемолиз в норме легко компенсируется обычной активностью костного мозга, однако выработка эритропоэтина, по-видимому, не соответствует анемии, а содержание эритропоэтина в сыворотке крови и моче ниже тех уровней, которые можно было бы ожидать, исходя из выраженности анемии [Wallner et al., 1977].

 

Клинические проявления

 

В клинической картине преобладают признаки основного заболевания, но иногда ярко проявляются и симптомы анемии.

При анализе крови выявляется нормоцитарная нормохромная анемия, однако временами она может быть слегка гипохромной. Содержание железа в плазме и общая железосвязы-вающая способность плазмы снижены. Уровень трансферрина снижен в меньшей степени, чем уровень железа плазмы, так что степень насыщения падает ниже 30%, но не бывает меньше 15—■ 16%, как при железодефицитном состоянии. При исследовании окрашенных на железо мазков костного мозга обнаруживается увеличение отложений железа и снижение числа костномозговых сидеробластов. Увеличивается также содержание меди в плазме крови и свободного протопорфирина в эритроцитах, однако эти показатели при рутинном обследовании не определяют. Изменения костного мозга описаны выше и не имеют диагностического значения.

Лечение

 

Лечить необходимо первичное заболевание. Терапия препаратами железа бесполезна, а вводимое парентерально железо лишь пополняет перегруженную ретикулоэндотелиальную систему. В некоторых случаях кортикостероиды, по-видимому, вызывают высвобождение железа из ретикулоэндотелиальных клеток, однако многим больным эти препараты противопоказаны. Cart-wright, Lee (1971) считали, что было бы интересно лечить таких больных длительными вливаниями насыщенного трансферрина и эритропоэтина, которые, как они полагали, должны восстановить нормальный в качественном и количественном отношениях эритропоэз.

 

Злокачественные новообразования

 

Анемия выявляется у многих больных со злокачественными новообразованиями. Такая анемия может сопутствовать любым формам злокачественных новообразований, включая лимфому. В некоторых случаях этот вид анемии маскируется анемизацией, вызванной другими причинами, такими как кровопотеря, гемолиз или дефицит фолиевой кислоты, но зачастую она выявляется отчетливо и может быть обнаружена даже тогда, когда локализация и природа опухоли неизвестны. При диссеминации опухоли могут возникать другие типы анемии, например микроангиопатическая гемолитическая анемия или лейкоэритробластическая анемия. Изредка может развиваться фиброз костного мозга, например при лимфогранулематозе. Клинические признаки соответствуют основному опухолевому процессу, но при исследовании крови и костного мозга выявляются черты развившейся анемии. Боли в костях часто ассоциированы с увеличенным содержанием щелочной фосфатазы, а при некоторых опухолях, таких как рак предстательной железы, могут обнаруживаться специфические маркеры типа увеличения содержания тартрат-резистентной кислой фосфатазы. В мазках или пунктатах костного мозга следует искать раковые клетки, однако даже в случае обнаружения таких клеток определить, из какой ткани они происходят, часто бывает трудно.

Иные типы анемии, связанные со злокачественным ростом, например сидеробластная и мегалобластная анемии, рассматриваются в других разделах.

 

Инфекции

 

Почти все бактериальные инфекции, как острые, так и хронические, осложняются анемией различной степени, такая анемия относится к нормохромному нормоцитарному типу. При некоторых инфекциях, например вызванных Clostridium welchi, может встречаться гемолитическая анемия, но это происходит сравнительно редко. При острых инфекциях анемии сопутствуют нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, о чем свидетельствует увеличение в периферической крови числа нейтрофилов, а иногда метамиелоцитов или миелоцитов. Иногда нейтрофильная реакция неадекватна, и в таких случаях необходимо установить обусловившую эту реакцию причину. Такой причиной может служить гематологическое заболевание или какая-то другая ослабляющая организм болезнь, например алкоголизм. Гораздо реже у таких больных наблюдается истинная нейтропения.

Для хронических бактериальных инфекций характерно резкое увеличение СОЭ, и поэтому больных с высокой СОЭ и слабо-выраженной анемией необходимо тщательно обследовать с целью выявления хронических инфекций, например пиелонефрита, бруцеллеза или туберкулеза. При туберкулезе выраженность анемии строго соответствует тяжести основного заболевания, ипоэтому правильное лечение обычно устраняет и анемию. Отсутствие эффекта после адекватной терапии заставляет заподозрить другое скрытое основное заболевание, например мегалобластную анемию. Гораздо более редкой причиной анемии рассматриваемого типа являются спирохетозы, при которых обычно наблюдаются полиморфноядерный лейкоцитоз и иногда — эозинофилия. Изредка обнаруживаются внутрисосудистый гемолиз и тромбоцитопения.

Крайне редкой причиной анемии являются вирусные инфекции. Исключение, по-видимому, составляет вирусный гепатит, который может сопровождаться гемолитический или апластиче-ской анемией. Обсуждение протозойных инвазий выходит за рамки этой книги.

 

Ревматоидный артрит

 

У многих больных ревматоидным артритом уровень гемоглобина составляет примерно 110 г/л (женщины) и 126 г/л (мужчины) [Bennett, 1977]; согласно оценкам, около 50% больных ревматоидным артритом страдают анемией. Число эритроцитов уменьшено в соответствии с уровнем гемоглобина, но ССГЭ снижено лишь незначительно, a MCV снижен или остается в пределах нормы. Изредка такой картине сопутствует дефицит железа, лучшим способом диагностики которого является измерение сывороточного уровня ферритина [Bentley, Williams, 1974]. Существует предположение, что у больных ревматоидным артритом нарушен метаболизм железа и что это проявляется задержкой в ретикулоэндотелиальной системе эндогенного железа, высвобождающегося из отживших свой срок эритроцитов. Высвобождения такого железа из ретикулоэндотелиальной системы можно добиться посредством терапии кортикостероидами [Owen,. Lawson, 1966]. Однако другие авторы не смогли подтвердить это наблюдение [Williams et al., 1974]. Увеличенные запасы железа были выявлены в селезенке, печени и лимфатических узлах, но наиболее интересной находкой оказалось обнаружение высоких концентраций ферритина в синовиальных тканях [Bennet et al., 1974].

У больных ревматоидным артритом дефицит эритропоэтина не установлен, но тем не менее увеличение его уровня не соответствует выраженности анемии [Ward et al., 1969]. Для полноты изложения следует отметить, что у таких больных повышена частота мегалобластной анемии. Обычно она обусловлена дефицитом фолиевой кислоты, вызванным увеличенной потребностью в фолатах и нарушенным питанием. Для коррекции достаточно назначить фолиевую кислоту. Дефицит витамина В₁₂ встречается гораздо реже, и в случае его обнаружения следует заподозрить пернициозную анемию [Chanarin, 1979].

У некоторых больных может развиться истинное железодефицитное состояние, например в результате приема салицилатов. Таких больных рекомендуется лечить пероральными препаратами железа, особенно при падении уровня сывороточного ферритина, однако не следует назначать эти препараты всем больным без исключения. С другой стороны, парентеральное введение препаратов железа существенно увеличивает уровень гемоглобина у подавляющего большинства больных [Richmond et al., 1958]. Корригирующая доза составляет примерно 2—3 г железа при внутримышечном введении. Такая доза, вероятно, помогает преодолеть авидность ретикулоэндотелиальной системы в отношении железа.

Эффективное лечение основного заболевания сопровождается быстрым увеличением уровня гемоглобина. В этом отношении кортикостероиды часто дают очень хороший эффект, который, в частности, может проявляться уменьшением активности ретикулоэндотелиальной системы и последующим высвобождением секвестрированного железа. Благодаря этому большие количества железа утилизируются эритроцитами и увеличиваются запасы железа в костном мозге.

 

Синдром Фелти

 

Фелти в 1924 г. первым описал синдром, который позже был назван его именем [Felty, 1924]. Описанные Фелти клинические признаки включают лейкопению, пигментацию открытых участков кожи и лимфоаденопатию в сочетании со спленомегалией и ревматоидным артритом. Между размерами селезенки и выраженностью лейкопении, по-видимому, нет прямой корреляции, причем у большинства больных ревматоидным артритом наблюдается некоторое увеличение селезенки, которое может быть и не распознано клинически. Лейкопения является результатом снижения числа как нейтрофилов, так и лимфоцитов. Число тромбоцитов также может уменьшаться, но редко падает ниже 100·10⁹/л. Часто возникают бактериальные инфекции, которые могут протекать тяжело, причем они встречаются не только у больных с выраженной спленомегалией.

Этот синдром, на первый взгляд, напоминает гиперспленизм, но при нем отсутствуют признаки гемолитической анемии, а причина спленомегалии неизвестна. Он не связан с гиперплазией костного мозга, наблюдающейся при истинном гиперспленизме, и в большинстве случаев отмечается некоторая задержка созревания клеток гранулоцитарного ряда. Возможной причиной лейкопении может быть повышение активности селезенки, которое, вероятно, связано с присутствием антител к лейкоцитам. Имеются данные о сниженном образовании гранулоцитарных колоний клетками костного мозга [Greenberg, Schrier, 1973; Abdou et al., 1978]. О вкладе иммунологических механизмов в развитие лейкопении свидетельствует наличие у многих больных противоядерных антител, высоких уровней ревматоидного фактора и иммуноглобулинов.

Иногда прибегают к спленэктомии, но она показана только тогда, когда лейкопении сопутствуют тяжелые рецидивирующие инфекции. Нет убедительных свидетельств того, что операция уменьшает частоту или тяжесть инфекций, но в 60% случаев число лейкоцитов возрастает [Barnes et al., 1971; Seinknicht et al., 1977]. Изредка показанием к спленэктомии может служить тромбоцитопения.

Лечение стероидными гормонами в высоких дозах, например 50 или 60 мг преднизолона в сутки, также нормализует число лейкоцитов. Однако при снижении дозы препарата до безопасного поддерживающего уровня число лейкоцитов, как правило, вновь падает. Небольшого увеличения числа лейкоцитов можно достичь путем введения препаратов лития [Gupta et al., 1975], однако этот прирост неустойчив и редко сохраняется после отмены препарата.

 

Системная красная волчанка (СКВ)

 

СКВ — коллагеноз, при котором тяжелые расстройства иммунной системы приводят к нарушению многих других систем организма. Примерно у 75% больных СКВ возникает анемия [Harvey et al., 1954; Dubois, Tufanelli, 1964; Budman, Steinberg, 1977], которая может быть связана с аутоиммунной гемолитической анемией и с позитивной пробой Кумбса или с кровопотерей, обусловленной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, а также с тромбоцитопенией. Лечение заключается в применении кортикостероидов или других иммунодепрессантов.