Аа как аутоиммунное заболевание

 

В настоящее время большой интерес вызывают обнаруживаемые при АА иммунологические нарушения и их возможная роль в патогенезе этой болезни. АА, однако, редко наблюдается при четко очерченных аутоиммунных болезнях типа системной красной волчанки или синдрома Шегрена (хотя она и описана при диффузном эозинофильном фасциите) [Hoffman et al., 1979]. С другой стороны, у таких больных сравнительно часто встречаются изолированные цитопении, обусловленные иммунной деструкцией [Cline, Golde, 1978].

У больных АА обнаружены как клеточные, так и гуморальные ингибиторы кроветворных клеток, причем в некоторых случаях гуморальные ингибиторы являются скорее аллоантителами (вследствие переливания крови), чем аутоантителами. Показано, что Т-лимфоциты костного мозга и даже (изредка) крови нелеченых больных апластической анемией могут ингибировать кроветворение в костном мозге здоровых лиц [Ascensao et al., 1976]. Одни из самых убедительных доказательств иммунологической основы некоторых случаев АА были получены при трансплантациях костного мозга. Так, интенсивная иммунодепрессивная терапия, проводимая с целью подготовки больного к пересадке, иногда неожиданно приводила к возобновлению роста собственного костного мозга. При пересадке костного мозга между однойяцевыми близнецами, когда теоретически не требуется никакой иммунодепрессивной подготовки, успешное приживление в отсутствие такой подготовки наблюдалось лишь примерно в 50 % случаев. Отсюда следует вывод, что для восстановления нормального кроветворения необходимо прежде прервать патологический иммунологический процесс. Было высказано предположение о нарушении соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров. Неизвестно, является ли этот тип АА более распространенным среди пожилых лиц, у которых возрастает частота других аутоиммунных процессов. Хроническая эритроцитарная аплазия — один из гематологических синдромов, при котором костно-мозговые клетки повреждаются вследствие действия аутоантител, — обычная находка у пожилых пациентов. Читатель может обратиться к прекрасному обзору Camitta и соавт. (1982), посвященному данному предмету.

 

Клиническая картина

 

В одних случаях АА возникает внезапно и быстро приводит к смертельному исходу, в других — протекает скрыто. Последний вариант более характерен для лиц пожилого возраста. У вновь заболевшего апластический анемией обычно наблюдается склонность к кровотечениям или признаки хронической анемии, либо сочетание двух групп симптомов. В одном исследовании признаки кровоточивости в виде кожной пурпуры или кровоизлияния в сетчатку были обнаружены в 84 % вновь диагностированных случаев [Williams et al., 1973]. Инфекции редко возникают в начале АА, но впоследствии они могут доминировать в клинической картине. Поскольку при АА снижено количество гранулоцитов, но сохраняются относительно нормальные количества Т- и В-лимфоцитов, по крайней мере на ранних стадиях, вирусные инфекции возникают реже бактериальных.

При физикальном обследовании обычно обнаруживают только признаки анемии и повышенную кровоточивость. Лимфаденопатия практически наблюдается только при локальной инфекции. Хотя по данным некоторых клинических исследований при АА изредка выявляется слабо выраженная спленомегалия, обнаружение последней должно вызвать подозрение о наличии таких скрытых болезней, как лимфома или лейкоз.

Исследование крови и костного мозга

 

АА, по определению, панцитопеническое заболевание. У большинства больных панцитопения выявляется в момент постановки диагноза, причем основные клеточные линии часто бывают поражены в разной степени. Более чем у 80 % больных при постановке диагноза уровень гемоглобина ниже 120 г/л, общее количество гранулоцитов меньше 1,5·10⁹/л, а тромбоцитов — меньше 100·10⁹/л. У незначительной части больных в начале заболевания эта диагностическая триада не обнаруживается, однако и у них гематологические показатели обычно падают в течение двух месяцев до аномально низкого уровня [Heimpel, 1979]. В момент постановки диагноза нормальное количество гранулоцитов наблюдается чаще, чем нормальный уровень гемоглобина и нормальное количество тромбоцитов. Число лимфоцитов зачастую нормально, однако есть данные о падении содержания В-лимфоцитов при хронической аплазии; может также встречаться гипогаммаглобулинемия [Mir et al., 1977].

Такой показатель, как абсолютное число ретикулоцитов (гораздо более ценный, чем данные обычного подсчета количества ретикулоцитов) имеет важное значение для оценки функции костного мозга. У 2/3 больных абсолютное число ретикулоцитов ниже 25·10⁹/л. Лишь у небольшого числа больных АА наблюдается действительно значительный ретикулоцитоз, однако обычно он оказывается непропорционально низким относительно уровня гемоглобина. При наличии признаков стойкого гемолиза необходимо провести тесты, позволяющие выявить пароксизмальную ночную гемоглобинурию. Число ретикулоцитов имеет определенное прогностическое значение.

Попытки выполнить аспирационную биопсию костного мозга часто безуспешны или приводят к получению только частиц жира. При подозрении на АА незаменимым методом диагностики служит трепанобиопсия, которая позволяет не только подтвердить снижение клеточности костного мозга, но и исключить его опухолевую инфильтрацию или фиброзные изменения. Иногда обнаруживаются островки активного кроветворения, в таких случаях трепанобиопсию необходимо повторить в других участках скелета, чтобы показать, что снижение клеточности является доминирующим признаком. Иногда для оценки общей клеточности необходимо провести сканирование костного мозга с ¹¹¹In или ⁵²Fe. He следует забывать, что в старости число костномозговых клеток падает.

Клиническое течение

 

АА не относится к числу неумолимо прогрессирующих болезней, какими являются лейкоз и лимфома. По всей видимости, при АА клинические и гематологические изменения часто являются результатом одномоментного повреждения костного мозга. Между воздействием предполагаемого токсичного вещества и клиническими проявлениями недостаточности костного мозга зачастую проходит несколько недель [Gordon-Smith, 1979]. Последующее течение (при условии, что больной не подвергается повторным воздействиям миелотоксина) зависит от количества уцелевших стволовых клеток и их пролиферативного потенциала. Непосредственно после возникновения АА функции костного мозга могут быть еще более угнетены в результате воздействия инфекции, воспалительного процесса, уремии, пищевого дефицита или алкоголизма. Клинические ремиссии и даже видимое излечение наступают в результате терапии, а иногда и спонтанно.

Тем не менее прогноз вновь диагностированного случая АА весьма серьезен, поскольку общая смертность достигает 70%. Этот показатель еще выше в тех случаях, когда заболевание начинается с выраженной панцитопении (число гранулоцитов меньше 0,5·10⁹/л, количество тромбоцитов меньше 20·10⁹/л, а скорректированное абсолютное содержание ретикулоцитов менее 1 %). Кроме того, у тяжелых больных в костном мозге обнаруживается менее 30 % «немиелоидных» клеток [Camitta et al., 1979]. Очень плохой прогноз и при АА, связанной с гепатитом. Лишь немногие из таких больных живут дольше одного года. Пока нет данных о влиянии возраста больного на выживаемость при лечении другими методами, помимо трансплантации костного мозга. Смерть обычно наступает в результате инфекции и кровотечения, иногда она является следствием обеих причин., В ряде случаев АА переходит в пароксизмальную ночную гемоглобинурию и изредка — в миелобластный лейкоз. Предполагается, что оба эти заболевания являются результатом взрывообразного размножения аномальных клонов, возникших вповрежденном костном мозге. Процессы возникновения и экспансии таких клонов рассматриваются в других главах этой книги.

 

Дифференциальный диагноз

 

АА относится к числу довольно редких заболеваний, и ее не всегда можно легко отличить от других, более часто встречающихся причин панцитопении (табл. 17). Анемия при АА является нормохромной и нормоцитарной, изредка наблюдается умеренный макроцитоз. При выраженном анизо- и пойкилоцитозе, присутствии в крови ядросодержащих эритроцитов или примитивных гранулоцитов (лейкоэритробластическая картина), а также мегалотромбоцитов врач должен подумать об альтернативном диагнозе. Успешная трепанобиопсия обычно помогает исключить инфильтративные изменения или фиброз костного мозга.

Апластическая анемия часто проявляется слабовыраженной симптоматикой, а спленомегалия или лимфаденопатия заставляют думать о другом заболевании. Перечисленные в табл. 15 иные заболевания, являющиеся причиной панцитопении, обычно удается исключить на основании клинических данных. Следует помнить, однако, что туберкулез иногда приводит к гипоплазии костного мозга (а также вызывает другие необычные изменения крови), не сопровождаясь типичными клиническими признаками милиарного процесса. Фиброз костного мозга часто удается распознать, даже если гранулематозные разрастания при трепанобиопсии не выявляются; СОЭ обычно резко ускорена, может иметь место слабая или умеренная спленомегалия, последняя иногда возникает и позже.

 

Таблица 17. Дифференциальный диагноз апластической анемии

[Heimpel, 1970]

 

Картина крови	Болезнь	Отличительные признаки
Панцитопения	Острый лейкоз	Обычно в крови присутствует некоторое количество атипичных клеток
Тяжелый дефицит витамина В12 или фолиевой кислоты	MCV больше 110 мкл ССГЭ больше 40 пг Характерные изменения костного мозга Низкое содержание в плазме витамина В12 или фолиевой кислоты
Гиперспленизм	Увеличенная селезенка; ретикулоцитоз Гиперплазированный костный мозг
Аплазия, индуцированная цитостатиками	Анамнез Ранняя регенерация кроветворения Эритробласты и незрелые гранулоциты в крови
Метастазы в костный мозг	Костный мозг: фиброз, опухолевая инфильтрация
Анемия и тромбоцитопения	Синдром Эванса (гемолитическая анемия)	Выраженный ретикулоцитоз, позитивный антиглобулиновый тест Мегатромбоциты
Кровотечение при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре	Ретикулоцитоз Мегатромбоциты Сниженный уровень железа в плазме
Анемия и агранулоцитоз	Острый агранулоцитоз	Число тромбоцитов в норме или увеличено; резко снижено число нейтрофилов Костный мозг: отсутствие гранулоцитов или прекращение их созревания
Предлейкоз	Костный мозг: гиперплазия, часто встречаются клетки Пельгсра, микромегакариоциты

 

Другая сложная проблема состоит в отличии АА от некоторых форм миелобластного лейкоза и потенциально предлейкозных костномозговых дисплазий, которые могут проявляться в виде гипоплазии и панцитопении костного мозга и встречаются у пожилых лиц довольно часто. Внимательное исследование крови и костного мозга обычно выявляет небольшие количества атипичных миелоидных клеток или измененные мегакариоциты («микромегакариоциты») в биоптатах. В особо сложных случаях доказательства наличия лейкоза могут быть получены посредством хромосомного анализа или изучения пролиферативных характеристик гранулоцитарных колоний и «кластеров». На практике отличие двух этих заболеваний — АА и лейкоза— не всегда способствует их эффективному лечению; состояние больных олигобластным лейкозом может иногда улучшиться после химиотерапии (см. главу 11), но лечение антитимоцитарным глобулином (АТГ) вряд ли будет эффективным.

 

Лечение АА

 

Этот вопрос был рассмотрен в обзорах Lewis, Gordon-Smith (1982) и Gordon-Smith (1979b). Ниже особое внимание будет уделено лечению больных пожилого возраста.

Важно установить, какой из известных этиологических факторов воздействовал на больного. В пожилом возрасте, по-видимому, идиопатические формы АА встречаются чаще; однако это может отражать трудности в идентификации конкретного вещества, оказавшего токсическое воздействие, особенно если такое вещество широко используется, а риск развития аплазии очень мал. Идентификация такого вещества требует внимательного сбора анамнеза. Вероятность воздействия на пожилого больного более чем одного миелотоксичного агента особенно велика, но из-за ослабления памяти такие больные не всегда могут вспомнить название лекарственного препарата! В таких ситуациях имеет смысл попросить родственников принести для проверки все таблетки и другие лекарства, которые пациент принимал в течение 6 мес до возникновения недостаточности костного мозга. Врач должен расспросить об увлечениях, которые могут быть связаны с воздействием химических веществ (например, садоводство). Разумеется, в случае приема нескольких препаратов не всегда удается определить, какой из них вызвал повреждение костного мозга. В данной ситуации прием любого препарата, назначенного не по жизненным показаниям, необходимо прекратить.

Если идентифицирован препарат высокого риска (например, левомицетин, сульфаниламиды, карбамазол), его впредь никогда не следует назначать данному больному. Если подозрение пало на препарат золота, его необходимо удалить из организма с помощью хелатирующего вещества. Изредка гипоплазия костного мозга может быть следствием заболевания, а не лекарственного средства, назначенного для его лечения. Трансплантацию костного мозга, метод выбора при лечении тяжелой АА, в настоящее время невозможно применить у пожилых пациентов. Это обусловлено не только трудностью подбора подходящих (HLA-совместимых) доноров среди их сибсов, но и тем что у лиц старше 40 лет значительно возрастает риск развития реакции трансплантат против хозяина.

Всех больных гипопластической анемией следует предупреждать о необходимости изменить свой жизненный уклад, с тем чтобы уменьшить риск возникновения инфекций. Это особенно касается пожилых больных, у которых даже небольшая ссадина часто приводит к возникновению инфекционного осложнения, способного быстро превратиться в угрожающее жизни состояние. Больных хронической АА по возможности не следует госпитализировать, поскольку госпитализация связана с риском развития внутрибольничных инфекций.

 

Поддерживающая терапия

 

Переливание крови проводят не чаще, чем это необходимо для уменьшения тяжести симптомов сердечно-сосудистой недостаточности. Переливание крови с целью поддержания гемоглобина на произвольно выбранном уровне является ошибкой. Даже в старости организм может адаптироваться к весьма низкому показателю гематокрита. У конкретного пациента характер потребности в переливаниях крови зачастую весьма стабилен. Неожиданное изменение этой потребности может указывать на кровопотерю, инфекцию или, наоборот, на улучшение функции костного мозга. Рекомендуется вводить эритроцитарную массу, консервированную замораживанием, поскольку при этом меньше риск сенсибилизации или передачи вирусной инфекции.

В случае выраженной тромбоцитопении необходимо переливать тромбоциты, но и в таких ситуациях следует сформулировать стратегию терапии с учетом имеющихся возможностей и клинического состояния больного. Тяжелые кровотечения редко возникают при числе тромбоцитов больше 30·10⁹/л.

Кожная пурпура как таковая, без внезапного падения числа тромбоцитов, не является показанием к заместительному введению тромбоцитов. Их переливание показано при свежих кровоизлияниях в сетчатку или кровотечении из слизистых оболочек. Возникновение инфекции часто связано с резким падением прежде стабильного уровня тромбоцитов и обычно служит показанием к введению тромбоцитов. Сложности, возникающие в связи с выработкой антител к тромбоцитам и (или) к антигенам HLA, обсуждаются в главе 9.

Большинство гематологов не рекомендуют применять в профилактических целях антибиотики у больных с хроническими нейтропеническими состояниями при отсутствии лихорадки. Иной подход возможен к лечению лиц пожилого возраста с персистирующими очаговыми инфекциями типа бронхоэктазов или пиелонефрита. При возникновении инфекции необходимо немедленно идентифицировать возбудителя и начать соответствующую антибиотикотерапию, которая применительно к грамотрицательному возбудителю обычно должна состоять во внутривенном введении комбинации препаратов типа гентамицина и цефалоридина в зависимости от чувствительности возбудителя. При тяжелой инфекции, не поддающейся лечению соответствующими антибиотиками, может быть показано переливание гранулоцитов от случайного или HLA-совместимого донора и иногда изоляции больного в стерильных условиях. Однако мы пока не располагаем убедительными данными об эффективности такого подхода в плане продления жизни больных с хронической гипоплазией костного мозга.

 

Лечение андрогенами

 

Андрогенные стероиды были применены для лечения АА у детей в начале 60-х годов, а позже их стали использовать и для лечения взрослых [Gardner, 1978]. По поводу их эффективности до сих пор нет единого мнения. Андрогены стимулируют выработку эритропоэтина (и без того высокую при аплазии) и, возможно, увеличивают скорость репликации эритропоэтин-чувствительных стволовых клеток. У здоровых лиц андрогены увеличивают ООЭ, аналогичный эффект наблюдался также у некоторых больных апластической анемией и диспластическими нарушениями костного мозга. Однако влияние на число тромбоцитов и гранулоцитов зачастую не столь выражено; некоторые наблюдения свидетельствуют, что лечение андрогенами не увеличивают продолжительность жизни больных. Тем не менее существует довольно многочисленная группа больных, которые частично или полностью зависят от терапии андрогенами, поэтому оксиметалон, по-видимому, следует назначать на срок до 3 мес всем больным, нуждающимся в переливании крови. Обычную дозу (200—300 мг в сутки) можно снизить в случае возникновения побочных эффектов, таких как холестатическая желтуха, задержка жидкости, вирилизм и психические изменения, которые особенно опасны у пожилых. Хорошие результаты были получены по крайней мере в одном исследовании [Besa et al., 1977] три использовании невирилизующего метаболита тестостерона — этиохоланолона. Длительное применение кортикостероидов в низких дозах при апластической анемии, по-видимому, не дает эффекта, но некоторые исследователи считают целесообразным.прием их в больших дозах в качестве иммунодепрессивной терапии при тяжелых формах заболевания (см. следующий раздел).

 

Лечение антитимоцитарным глобулином (ATГ)

 

Приведенные выше данные об участии патологических иммунологических процессов в развитии АА стимулировали попытки лечить это заболевание иммунодепрессивными препаратами. Время от времени испытывались цитотоксические препараты типа циклофосфана, которые однако вызывают сопутствующую миелодепрессию. Было несколько попыток использовать лошадиный антитимоцитарный глобулин, который не угнетает костный мозг, но часто вызывает тромбоцитопению. Результаты весьма противоречивы: одни исследователи утверждают, что этот метод лечения так же хорош, как и аллогенная трансплантация у более молодых лиц, или даже лучше нее [Speck et al., 1981], другие получили менее впечатляющие результаты. К числу сложностей относятся нестандартизованность и недостаточная «специфичность АТГ. Тем не менее эту терапию, по-видимому, стоит применять на раннем этапе развития заболевания; в далеко зашедших случаях АА она редко дает положительные эффекты.

Обычная процедура заключается в медленном вливании АТГ в дозах 10—40 мг/кг в течение 2 ч. До вливания необходимо удостовериться в том, что у больного отсутствует сенсибилизация к лошадиному белку. С этой целью проводят внутрикожный тест или закапывают препарат в конъюнктивальный мешок. Вливания повторяют до 5 раз. (Существуют препараты АТГ и другого происхождения, например кроличий.) Некоторые специалисты рекомендуют большие дозы, чем указаны здесь, но при этом обычно наблюдаются побочные эффекты. Кроме анафилактических реакций (которые не всегда удается предсказать с помощью кожного теста!), могут возникать и другие, иногда довольно опасные осложнения, например лихорадка, кожная сыпь, артралгии, головная боль, боли в животе, рвота и кровоизлияния, обусловленные усилением тромбоцитопении. Поэтому больным с уже развившейся глубокой тромбоцитопенией целесообразно вводить тромбоцитную массу. По некоторым данным, АТГ наиболее эффективен у больных, которые уже получают андрогены. Улучшение, если оно наступает, развивается постепенно и может не проявляться в течение нескольких недель. Первым признаком улучшения зачастую является снижение потребности в переливании крови, может возрастать также число тромбоцитов и гранулоцитов.

Применение кортикостероидов в низких дозах не дает заметного эффекта при АА, однако некоторые исследователи отметили улучшение состояния больных после лечения короткими курсами метилпреднизолона в очень высоких дозах и предположили, что его действие сходно с действием АТГ и выражается в подавлении патологических иммунных процессов [Bacigalupo et al, 1981]. Для пожилых лиц такое лечение несомненно опасно.

 

ИЗОЛИРОВАННЫЕ ЦИТОПЕНИИ

 

При АА поражаются полипотентные стволовые кроветворные клетки, тогда как повреждение более зрелых клеток проявляется в виде моно- или бицитопении. Предполагается, что в таких случаях стволовые клетки интактны, а наблюдаемый клеточный дефицит обусловлен гипоплазией или нарушенным созреванием специфической клеточной линии («неэффективный» миелопоэз) или расходованием (разрушением) клеток на периферии, равным по скорости их образованию.

 

ЭРИТРОЦИТАРНАЯ АПЛАЗИЯ

 

Это заболевание встречается реже, чем АА, но его хроническая форма особенно часто наблюдается у пожилых лиц. Этиологическая классификация хронической формы эритроцитарной аплазии представлена в табл. 18. Для нее характерна рефрактерная нормохромная анемия без таких признаков АА, как повышенная кровоточивость. Может иметь место слабо выраженная спленомегалия. При вторичных формах эритроцитарной аплазии могут наблюдаться признаки поражения соединительной ткани, симптомы лимфомы и т. п. Твердо доказана связь эритроцитарной аплазии с тимомой, особенно у женщин. Картина крови характеризуется резко выраженной ретикулоцитопенией без каких-либо нарушений грануло- и тромбоцитопоэза. В костном мозге, клеточность которого часто нормальна, обнаруживается либо полное отсутствие эритробластов, либо небольшое число проэритробластов. Иногда отмечается костномозговой лимфоцитоз. При иммунологическом исследовании может выявляться гипо- или гипергаммаглобулинемия; иногда обнаруживаются антитела к эритроцитам и парапротеины [Geary, 1979; Sieff, 1983].

Таблица 18. Клиническая классификация хронической эритроцитарной аплазии

 

Идиопатическая

предположительно аутоиммунного генеза ^а

патогенез неясен

Связанная с:

тимомой ^а

аутоиммунным заболеванием ^а (например, системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия, тиреоидит и т. п.)

раком ^а, лимфомой ^а, миеломой

лекарствами?

предлейкозными дисплазиями

тяжелым пищевым дефицитом

 

^а У некоторых больных выявлены гуморальные аутоантитела к эритроидным клеткам и эритропоэтину. В небольшом числе случаев обнаружены также лимфоцитотоксические антитела. Примечательно, что хроническая почечная недостаточность хотя и сопровождается подавлением кроветворения, редко приводит к морфологически выраженной эритроидной аплазии.

Патогенез

 

Острая самоограниченная эритроцитарная аплазия встречается в основном у детей и молодых взрослых и вызвана, вероятно, инфекцией парвовирусами. У людей старше 50 лет этот синдром часто характеризуется медленным развитием и тенденцией к переходу в хроническую форму, хотя и встречаются случаи спонтанной ремиссии. Иногда в основе указанной патологии лежит клональное нарушение, вызванное мутацией стволовой кроветворной клетки, и у больных этой группы спустя месяцы или годы может возникать миелобластный лейкоз. Поражается в основном эритроидный росток, однако при исследовании крови и костного мозга часто выявляются признаки гранулоцитарной и мегакариоцитарной дисплазии, а позже могут возникать другие формы цитопений.

Хромосомные аномалии также свидетельствуют о наличии предлейкоза. Эта форма эритроцитарной аплазии не подвергается спонтанной ремиссии. Другая большая группа хронических случаев является следствием аутоиммунных нарушений клеток эритроидного ряда. Экспериментальные данные свидетельствуют, что подавление эритропоэза в ряде случаев обусловлено антителами или иммунными комплексами [Krantz, 1974]. Иногда мишенью для IgG-антител, прикрепляющихся к клеточной поверхности, являются эритробласты; изредка в роли антигена выступает эритропоэтин.

Описано угнетение кроветворения, опосредованное клеточными иммунными механизмами. У таких больных могут обнаруживаться другие клинические или серологические признаки аутоиммунных нарушений, например положительный кожный тест на гиперчувствительность замедленного типа или антител к гладким мышцам. Указанный синдром может также наблюдаться в рамках таких лимфопролиферативных заболеваний, как хронический лимфолейкоз, неходжкинская лимфома и миелома. Механизм связи эритроцитарной аплазии с тимомой, описанный много лет назад, остается неясным; примерно в 50 % случаев эритроцитарной аплазии выявлялась также и тимома. Наиболее вероятное объяснение состоит в том, что и опухоль, и анемия являются вторичными феноменами по отношению к хроническим иммунологическим нарушениям; опухоль тимуса обычно предшествует развитию эритроцитарной аплазии, а после хирургического удаления тимомы в ряде случаев наступает ремиссия аплазии.

 

Лечение

 

Как и при других цитопениях необходимо идентифицировать и по возможности устранить экзогенный фактор, воздействию которого подвергается больной. Предполагается, что эритроцитарную аплазию вызывает целый ряд лекарственных средств» в том числе многие из тех, которые являются причиной АА. При наличии косвенных клинических или серологических свидетельств аутоиммунной природы болезни можно попытаться прибегнуть к иммунодепрессивной терапии. Тимому по возможности следует удалить хирургическим путем, поскольку у 30 % оперированных больных наступает ремиссия и по некоторым данным иммунодепрессивная терапия оказывается более эффективной после тимэктомии. Иногда хороший эффект дают андрогены, причем после достижения ремиссии поддерживающая терапия не требуется.

Используют различные формы иммунодепрессивной терапии. У небольшого числа больных хороший эффект дают кортикостероиды, но обычно бывает необходимо применять цитотоксические препараты типа циклофосфана (150 мг в сутки) или такие антиметаболиты, как азатиоприн (100 мг в сутки). Эти препараты неизбежно вызывают миелодепрессию той или иной степени. Изредка ремиссия наступала после применения антилимфоцитарного глобулина в виде самостоятельного курса или вслед за химиотерапией. Имеются казуистические сообщения о ремиссии после плазмафереза [Messner et al., 1981], изредка эффективной оказывается спленэктомия.

 

НЕЙТРОПЕНИЯ

 

Согласно определению, нейтропения — это снижение общего числа нейтрофилов до уровня менее 1,5- 10⁹/л. Термин «агранулоцитоз» часто используют для обозначения внезапно возникшей глубокой нейтропении. У этого заболевания, как и у панцитопении, много причин, и только некоторые из них являются внутренними по отношению к костному мозгу. Нейтропения может развиваться вследствие как сниженной продукции клеток в костном мозге (в результате гипоплазии гранулоцитарного ростка или неэффективного гранулопоэза), так и ускоренной потери клеток из крови. Такая потеря в свою очередь может быть вызвана иммунными или неиммунными процессами. В некоторых случаях хроническая нейтропения, вероятно, обусловлена нарушением функции Т-лимфоцитов [Bagby et al., 1983]. Нейтропения и транзиторная тромбоцитопения часто связаны с вирусными инфекциями и реже — с бактериальными и риккетсиозными.

Сниженный гранулопоэз характерен для хронической гипоплазии костного мозга, но может встречаться и как изолированная цитопения при опухолевой инфильтрации костного мозга и после применения цитотоксических препаратов. Таким образом, костномозговая недостаточность приводит к сниженной продукции гранулоцитов, причем одновременно происходит и истощение гранулоцитарных пулов организма — депонированных и циркулирующих (в селезенке и кровяном русле). В таких случаях продолжительность жизни нейтрофилов не нарушается, хотя изредка в крови могут появляться незрелые клетки. Продукция гранулоцитов может быть снижена при некоторых конституциональных и приобретенных заболеваниях, которые удается диагностировать только в более позднем периоде жизни. К числу таких синдромов относят циклическую нейтропению, так называемую доброкачественную семейную нейтропению, хроническую гипопластическую нейтропению и хроническую идиопатическую нейтропению.

Нейтропенический синдром, особенно часто обнаруживаемый у негров Вест-Индии, обусловлен скорее нарушенной задержкой гранулоцитов в депонированном пуле, а не снижением их выработки. Такая «псевдонейтропения» не приводит к снижению общей массы гранулоцитов в организме, и у больных в ответ на инфекцию развивается адекватный нейтрофильный лейкоцитоз. Клинические проявления многих из этих синдромов слабо выражены [Wintrobe, 1981].

 

Медикаментозная нейтропения

 

Считается, что те лекарственные средства, которые вызывают эритроцитарную аплазию, могут быть и причиной нейтропении. Непонятно, почему одно и тоже лекарство у одного человека вызывает панцитопению, а у другого — изолированную цитопению. В дополнение к цитотоксический препаратам, антиметаболитам и препаратам, вызывающим скрытые повреждения костного мозга, идентифицирована отдельная группа веществ, которые нередко являются причиной нейтропении. Примером может служить фенотиазин, который довольно часто вызывает нейтропению у пациентов психиатрических больниц [Pisciotta, 1973].

Этот препарат нарушает синтез ДНК лишь у некоторых больных, причем тяжесть нейтропении соответствует общей дозе лекарства.

К препаратам этой группы относятся также некоторые тиреостатики, противосудорожные средства и антибиотики, включая пенициллин и другие бета-лактамы. Пенициллин вызывает нейтропению только в больших дозах, причем она обусловлена нарушением созревания, а не гипоплазией, и обратима [Netlel et al., 1983]. В данном случае нейтропения вызвана генетически детерминированным метаболическим дефектом и зачастую развивается исподволь. Более острое начало агранулоцитоза обусловлено вероятнее всего иммунологическими механизмами.

 

Лечение

 

Лечение зависит от тяжести клинической картины. Восприимчивость к инфекции увеличивается при падении числа гранулоцитов ниже 1·10⁹/л и резко возрастает при снижении этого показателя ниже уровня 0,5·10⁹/л; исключение составляют перечисленные выше доброкачественные нейтропенические синдромы. Острый агранулоцитоз относится к числу неотложных медицинских состояний, требующих интенсивного лечения, которое описано в главе 15. При менее тяжелой нейтропении обусловленной недостаточностью костного мозга, необходимо идентифицировать причину, например воздействие лекарственного препарата или иммунологические нарушения, и уже потом назначать лечение. Исследование костного мозга позволяет отличить гипоплазию гранулоцитопоэза от нарушения созревания. Последнее чаще всего вызывается хроническим иммунологическим повреждением; аутоиммунная нейтропения признана отдельной нозологической единицей. Больным этой группы показан непродолжительный курс кортикостероидов. Предпринимались попытки использовать плазмаферез, и в ряде случаев сообщалось об очень хорошем эффекте этого метода. Иногда определенный эффект дает спленэктомия. Для лечения хронических гипопластических нейтропений предлагалось использовать соли лития [Barrett, Faille, 1980], однако такие попытки дали разочаровывающие результаты; кроме того, риск токсического действия на почки вынуждает внимательно контролировать уровень препарата в плазме.