Гематологические нарушения, вызванные лекарствами

 

ВВЕДЕНИЕ

 

Неблагоприятные лекарственные реакции диагностируют по клиническим проявлениям, изменениям лабораторных показателей, другим признакам лекарственной чувствительности и эффекту повторного введения, однако такая диагностика не всегда дает однозначные результаты. Связь между лекарственным препаратом и гематологическими нарушениями можно установить посредством сбора анамнеза. При опросе необходимо выяснить временную зависимость между возникновением реакции и приемом лекарства, установить, как раньше переносил больной данный препарат, какая была принята доза, определить характер возникших реакций и эффект прекращения приема препарата, уточнить, возникали ли подобные реакции у других членов семьи. К сожалению, такую информацию далеко не всегда удается получить; отчасти это объясняется тем, что больные самостоятельно принимают большое число лекарств, продающихся без рецепта. Кроме того, тот факт, что данный препарат может вызывать определенные гематологические нарушения, еще не означает, что именно он и является причиной нарушений, возникших у конкретного больного. Специфичность и надежность лабораторных методов, способных помочь при постановке диагноза, весьма вариабельны. Теоретически есть все основания рекомендовать провокационную пробу (повторное назначение) с подозреваемым препаратом, однако такой прием редко бывает приемлем с этической точки зрения.

 

Типы лекарственных реакций

 

Rawlins (1981) разделил неблагоприятные лекарственные реакции на 2 группы: в группу А вошли те реакции, которые являются следствием нормальной фармакологической активности препарата, а в группу Б — необычные реакции (табл. 56).

У пожилых чаще встречаются реакции типа А, что обусловлено возрастными нарушениями фармакокинетики и фармакодинамики, в частности выведения препарата. С годами постепенно снижаются функции почек, что имеет особое значение при приеме таких препаратов, как дигоксин и гентамицин, которые экскретируются этими органами. Функции печени с возрастом также ухудшаются, хотя и в меньшей степени, чем функции почек, что приводит к снижению эффективности метаболизма лекарств. Поэтому не удивительно, что у пожилых особенно часто возникают побочные реакции при приеме препарата в дозах, предназначенных для более молодых пациентов. С возрастом изменяется и чувствительность органов-мишеней — например увеличивается чувствительность головного мозга к специфическим препаратам. Реакции типа Б не связаны с нормальными фармакологическими свойствами лекарств и могут возникать в результате действия веществ, добавленных к препарату в процессе его производства, вследствие разрушения тех или иных компонентов во время хранения, развития иммунологических нарушений или действия генетических факторов, изменяющих чувствительность органа-мишени, например при дефиците в эритроцитах Г-6-ФД.

 

Таблица 56. Типы неблагоприятных лекарственных реакций

 

Характеристики	Тип А	Тип Б
Фармакологическое действие	Нормальное, но усиленное	Новое и необычное
Предсказуемость	Возможна	Невозможна
Зависимость от дозы	Существует	Отсутствует
Частота	Высокая	Низкая
Смертность	Низкая	Высокая

 

 

Частота неблагоприятных реакций

 

Неблагоприятные лекарственные реакции у пожилых встречаются чаще и протекают тяжелее [Seidl et al., 1966; Hurwitz, 1969; Bottiger et al., 1979a]. Анализируя причины 2000 случаев госпитализации в гериатрические отделения больниц Великобритании в 1975— 1976 гг., Williamson (1979) установил, что один из десяти случаев был частично или полностью обусловлен побочным действием лекарств. Как и следовало ожидать, частота случаев побочного действия возрастала с увеличением числа принимаемых лекарств. У многих больных после прекращения приема препарата (препаратов) полного восстановления нарушенных функций не наступало. Чаще всего пожилые больные принимали диуретики, анальгетики, антидепрессанты, снотворные, успокаивающие, дигоксин, соли калия и средства, улучшающие состояние крови, однако большинство побочных эффектов было связано с приемом снотворных и противоспастических средств, кортикостероидов, антидепрессантов и дигоксина.

Timoney (1978) проанализировал неблагоприятные реакции у пациентов разного возраста по данным сообщений, полученных Национальным консультативным бюро по лекарственным средствам Ирландии. Он обнаружил, что чаще всего такие реакции развивались в коже и подкожных тканях, а наиболее редко возникали гематологические нарушения, составлявшие 5% всех случаев. По данным Bottiger, Westerholm (1973), на долю гематологических нарушений приходится 10% всех лекарственных реакций. Bottiger и его коллеги (1979b) установили, что в 1966—1975 гг. частота цитопений, связанных с приемом лекарств, увеличивалась с возрастом пациентов, особенно среди лиц старше 55 лет. У женщин нарушения встречались чаще, чем у мужчин. Чаще всего лекарственные реакции вызывали сульфаниламиды, оксифенбутазон, левомицетин, метилдофа, диуретики и хинин. Лекарственные тромбоцитопении и агранулоцитоз наблюдались чаще, чем гемолитическая и апластическая анемия.

От неблагоприятных медикаментозных реакций умирают главным образом пожилые люди. Adelstein, Loy (1979), проанализировав данные 1968—1972 гг. по Великобритании, обнаружили, что общая смертность, связанная с побочным действием лекарств, снизилась, однако доля умерших от этой причины среди лиц пожилого возраста возросла. Причиной смерти было употребление таких препаратов, как антикоагулянты, кортикостероиды, бутадион и другие анальгетики, транквилизаторы и противоопухолевые препараты. По данным Службы переписи населения и обследований, лекарственные средства явились причиной 2422 случаев смерти в Великобритании в 1980 г., причем пик частоты приходился на 45—60-летних, а большинство смертельных исходов было обусловлено анальгетиками, седа-тивными, снотворными и психотропными веществами. Bottiger и его коллеги (1979а) при анализе закончившихся летальным исходом лекарственных реакций в Швеции в 1965—1975 гг. установили, что хотя частота неблагоприятных реакций в это десятилетие увеличилась, смертность оставалась весьма стабильной, а наибольшая вероятность смертельного исхода была у пациентов старше 60 лет. Женщины принимали большее число лекарств, неблагоприятные реакции у них развивались чаще, однако смертность была ниже, чем среди мужчин. Летальные исходы были связаны главным образом с антибиотиками, сульфаниламидами и анальгетиками, такими как индометацин и бутадион.

Гематологические побочные эффекты возникают реже других неблагоприятных реакций, однако вероятность летального исхода при них особенно велика. Bottiger и соавт. (1979а) установили, что побочные гематологические эффекты были причиной 40% случаев смерти, а причинами еще 16% случаев явились кровотечения, тромбозы и эмболии. При этом только 9% летальных исходов было связано с токсическим воздействием на печень и 4%— с кожными реакциями. Согласно данным 1964— 1968 гг., в Великобритании примерно 7з летальных лекарственных реакций была связана с гематологическими нарушениями [Girwood, 1971]. Исследовательский центр ВОЗ по международному мониторингу неблагоприятных лекарственных реакций сообщил, что в 1968—1972 гг. гематологические нарушения были причиной 17% случаев смерти [Timoney, 1978]. Смертность от апластической анемии и агранулоцитоза выше, чем от гемолитической анемии и тромбоцитопении.

 

АПЛАСТИЧЕСКИЯ АНЕМИЯ

 

Апластическая анемия — наиболее редкое из всех основных гематологических нарушений, вызванных лекарственными препаратами, однако летальность при ней самая высокая. Частота ее резко возрастает среди лиц старше 65 лет, у женщин это осложнение встречается чаще, чем у мужчин [Bottiger et al., 1979].

 

Клинические проявления

Клиническая картина лекарственной апластической анемии весьма вариабельна. Обычно аплазия развивается спустя 4— 8 нед, а иногда и больше, после воздействия лекарственного препарата. Как правило, она возникает после повторного воздействия препарата, что свидетельствует об иммунологических механизмах поражения. У пожилых болезнь может начаться внезапно в виде кровотечения или инфекции, но обычно процесс развивается постепенно, проявляясь такими симптомами анемии, как слабость, утомляемость и одышка. Иногда инфекция проявляется в виде токсикоза с явлениями спутанности сознания. Кровоточивость может быть незначительной, но иногда она бывает настолько выраженной, что становится причиной смертельных кровоизлияний в головной мозг. При обследовании больного выявляются признаки анемии, инфекции и тромбоцитопении. Медленное развитие симптомов может затруднить получение точных анамнестических данных о приеме лекарственных препаратов; достоверные данные удается получить только примерно у 40% пациентов.