Клинические стадии и прогностические характеристики

 

При миеломной болезни, так же как и при других злокачественных новообразованиях, важно установить степень распространения опухоли и выявить факторы риска. Как определение прогноза, так и точная оценка различных схем лечения зависят от возможности установить стадию заболевания у данного пациента, хотя в отношении миеломы до сих пор нет единого мнения о том, как это лучше всего сделать.

Давно установлено, что для определения срока жизни больных миеломой имеет значение ряд клинических признаков. Так, указывалось, что важнейшей единичной прогностической характеристикой является функция почек, определенное значение имеют и другие факторы, в том числе распространенность остеолиза, выраженность гиперкальциемии и анемии, степень физической активности больного, концентрация и класс парапротеина, а также количество секретируемых с мочой легких цепей иммуноглобулина.

Данные исследований, посвященных оценке влияния класса иммуноглобулина на прогноз [ALGB, 1975; Shustik et al., 1976], позволяют предполагать, что больные IgA-миеломой живут гораздо меньше больных IgG-миеломой. Срок жизни пациентов с миеломной болезнью короче при наличии у них миеломы Бенс-Джонса, причем этот срок в случае парапротеина с легкими цепями l-типа составляет только 10 мес против 30 мес при парапротеине k-типа [Shustik et al., 1976]. Такая же взаимосвязь между типами легких цепей и продолжительностью жизни больных характерна для миеломы с парапротеинами IgG и IgA.

Была сделана попытка реально определить тяжесть опухолевого процесса при миеломной болезни на основании градационной системы, разработанной Durie и Salmon (1975). Они подсчитывали число плазматических клеток у пациентов на основании результатов измерения продукции парапротеина миеломными клетками in vitro, а также уровня его синтеза in vivo. Больные были разделены на три группы в соответствии с теми клиническими признаками, которые, по мнению этих исследователей, в наибольшей степени коррелировали с массой опухоли, рассчитанной указанным выше способом. Клинические признаки включали уровень гемоглобина, концентрацию сывороточного кальция, уровень продукции парапротеина (в том числе экскрецию легких цепей), а также степень поражения костной системы (табл. 43). Важное значение функции почек в определении прогноза заболевания нашло свое отражение в разделении каждой из трех групп на подгруппы А или Б в зависимости от уровня креатинина сыворотки (выше или ниже 177 мкмоль/л). Использование этой градационной системы при обследовании 237 пациентов больницы Св. Варфоломея показало, что среднее время жизни больных с миеломой I, II и III групп составляло соответственно 62, 32 и 6 мес [Woodruff et al., 1979].

Другие авторы создали градационные системы, основываясь только на эмпирических наблюдениях. Merlini и соавт. (1980) на основании наблюдения 173 пациентов от момента постановки диагноза до смерти пришли к выводу, что при IgG-миеломе продолжительность жизни можно прогнозировать исходя из содержания креатинина и кальция сыворотки, а также процентного содержания плазматических клеток в костном мозге. При IgA-миеломе прогностическое значение имеют уровни гемоглобина, кальция и парапротеина сыворотки.

Результаты третьего обследования по проблеме миеломной болезни [MRC, 1980с] свидетельствуют, что продолжительность жизни больных определяют три важнейших фактора: уровни гемоглобина и мочевины крови, а также клиническое состояние пациента. Вероятность прожить еще 2 года для больных наилучшей в прогностическом отношении группы (22 % всех больных) составила 76 %, а для промежуточной (56 % всех больных) и прогностически неблагополучной (22 % всех больных) — соответственно 50 и 9 %.

 

Таблица 43. Стадии множественной миеломы Durie и Salmon (1975)

 

Было высказано предположение, что уровень b₂-макроглобулина в сыворотке (SB2M) является ценным маркером для определения стадии миеломной болезни [Bataille et al., 1983]. Обнаружена тесная корреляция между массой клеток миеломы и SB2M, а также между уровнем SB2M и выживаемостью. Так, средняя продолжительность жизни больных с уровнем SB2M ниже 6 мкг/мл составила с момента постановки диагноза 52 мес, а при уровне SB2M выше 6 мкг/мл — только 26 мес. Необходимо подтвердить прогностическую ценность этого простого теста.

Различные методы определения стадии миеломной болезни придают неодинаковое значение различным клиническим и лабораторным признакам, тем не менее ясно, что прогноз наиболее неблагоприятен у больных с почечной недостаточностью и анемией. Прогностически неблагоприятную подгруппу составляют больные с миеломой Бенс-Джонса, по-видимому, вследствие того, что эта опухоль состоит из менее дифференцированных клеток с коротким периодом удвоения. Неблагоприятным признаком считается гипоальбуминемия, по всей вероятности из-за того, что она отражает компенсаторную реакцию на повышенное онкотическое давление и связана с уровнем парапротеина в сыворотке [Merlini et al., 1980].

 

ЛЕЧЕНИЕ

 

Применение мельфалана (сарколизина), а затем и других химиотерапевтических средств несомненно привело к удлинению сроков жизни больных множественной миеломой. Средний срок жизни, составлявший в домельфалановую эру только 7 мес с момента постановки диагноза, увеличился до 24 мес [Mclntyre, 1979]. Однако, несмотря на интенсивные исследования по апробации различных схем терапии, дальнейший прогресс в увеличении выживаемости оказался весьма скромным. В частности, использование препаратов, действующих на пролиферирующие клетки и способных, как предполагалось, значительно ограничить распространение опухоли в период проведения курса терапии для индукции ремиссии, оказало, к сожалению, небольшое влияние на продолжительность жизни больных. До сих пор нерешенной остается и проблема поддерживающей терапии во время ремиссии.

В лечении миеломной болезни мельфалан по-прежнему является самым эффективным препаратом первого ряда. К нему чувствительны примерно 50 % больных, а его комбинация с преднизоном эффективна в 75 % случаев [Woodruff, 1981]. Преднизон непосредственно не уменьшает число плазматических клеток, его действие, по-видимому, заключается в усилении катаболизма иммуноглобулинов и, как следствие, снижении уровня парапротеина, а также, в ингибиции активности ОАФ. Мельфалан можно принимать внутрь длительно в небольших дозах или в виде курсов прерывистой терапии. Второй подход, по-видимому, несколько более эффективен. Чаще всего мельфалан назначают по 10 мг/сут в течение 7 сут одновременно с преднизоном (40 мг/сут). Сравнение этой комбинированной схемы, повторяемой через 6 нед, с лечением только одним мельфаланом не выявило различий в продолжительности жизни пациентов [MRC, 1980а]. Столь же эффективен циклофосфан, назначаемый внутрь или парентерально. В том же исследовании [MRC, 1980а] при применении циклофосфана в дозе 150 мг/сут получены показатели выживаемости, сходные с показателями при использовании двух схем лечения мельфаланом. Было испытано также и внутривенное введение циклофосфана (600 мг через каждые 3 нед), которое оказалось не более эффективным, чем пероральный прием этого препарата [MRC, 1980b]. Нет данных, что циклофосфан эффективен у больных, не отвечающих на мельфалан, однако он может занять свое место как препарат, показанный при непереносимости мельфалана и обладающий меньшим миелодепрессивным действием.