Лекарства, вызывающие апластическую анемию

Апластическую анемию могут вызывать самые разные препараты, но большинство случаев обусловлено относительно незначительным числом лекарств. Bottiger и соавт. (ШЖ») сообщили о значительном изменении в последнее время спектра веществ, вызывающих апластическую анемию: если в 1966— 1970 гг. в сообщениях чаще всего фигурировали оксифенбутазон, левомицетин и бутадион, то в 1971—1975 гг. — сульфаниламиды, цитостатики и диакарб. Однако Timoney (1978) установил, что бутадион и оксифенбутазон по-прежнему чаще всего фигурировали в сообщениях, направленных в Исследовательский центр ВОЗ в 1968—1975 гг.

Ниже описаны лекарственные средства, вызывающие аплазию, и в первую очередь те из них, которые обычно назначают пожилым больным.

 

Антибактериальные средства

Левомицетин. Этот препарат оказывает двоякое действие на костный мозг. Чаще всего он вызывает обратимое дозозависимое подавление костного мозга с преимущественным поражением эритроидных клеток, а иногда также тромбоцитов и гранулоцитов. Реже развивается необратимая, поздно возникающая аплазия костного мозга, захватывающая все три клеточных ростка и сопровождающаяся высокой смертностью.

Знание об опасности этих осложнений стало причиной резкого сокращения перорального и парентерального применения левомицетина. Однако случаи аплазии отмечались и после местного использования левомицетина в виде аэрозоля или применения его в составе глазных мазей [Rosenthal, Blackman, 1965; Abrams et al., 1980; Del Qiacco et al., 1981]. Несмотря на то что ни один из пациентов не относился к числу пожилых, эти наблюдения подчеркивают необходимость осторожного применения таких местных препаратов. Неясно, как при местном применении развивается системный эффект. Можно предположить, что он является следствием всасывания веществ через конъюнктиву или попадания его через слезный проток в желудочно-кишечный тракт.

Сульфаниламиды, пенициллины и метронидазол. Эти препараты иногда вызывают аплазию, в том числе у лиц пожилого возраста (White et al., 1980].

Лекарства, применяемые для лечения ревматических болезней

Бутадион и оксифенбутазон. McCarthy, Chalmers (1964), проанализировав связь бутадиона с аплазией костного мозга, установили, что большинство случаев приходится на женщин старше 60 лет. Эти больные, как правило, не принимали других препаратов, способных вызвать аплазию. Позднее Fowler (1967) пришел к заключению, что бутадион и оксифенбутазон у молодых пациентов чаще всего вызывают агранулоцитоз, а у пожилых — апластическую анемию. Смертность резко увеличивается с возрастом, симптомы поражения развиваются через несколько месяцев от начала лечения. Inman (1977) проанализировал истории болезни 269 пациентов, в свидетельствах о смерти которых лекарственные препараты, как причина аплазии или агранулоцитоза, не упоминались. Он обнаружил, что 83 летальных исхода (31%), по всей вероятности, были обусловлены приемом лекарств, причем в 128 случаях смерть была вызвана бутадионом и в 11 — оксифенбутазоном. И в этих случаях смертность резко увеличивалась с возрастом, особенно среди пожилых женщин. Избыточную смертность именно в этой возрастной группе автор не связывает ни с большим употреблением лекарств, ни с тем фактом, что женщины живут дольше мужчин.

Препараты золота. Взаимосвязь между аплазией костного мозга и приемом препаратов золота была изучена Кау (1973, 1976). У большинства пациентов угнетение костного мозга развивалось после приема 450 мг золота, но в некоторых случаях достаточно было и меньшей дозы. Эозинофилия, традиционно рассматриваемая как тревожный симптом, была обнаружена лишь в немногих случаях. Это может частично объясняться тем, что у таких больных лейкоцитарную формулу подсчитывали нерегулярно. Кау пришла к выводу, что аплазия — серьезное, но редкое осложнение терапии препаратами золота, и что лучшими способами его предотвращения являются регулярный полный анализ крови и уменьшение дозы препаратов при достижении клинической ремиссии.

D-Пеницилламин. При длительном применении он может вызывать уменьшение числа эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов [Dixon et al., 1975]. Кау (1979) при описании 10 больных с панцитопенией, обусловленной пеницилламином, отметила, что доза препарата варьировалась от 250 до 1000 мг/сут, составляя в среднем 615 мг/сут. Длительность лечения равнялась 3—60 мес, в среднем — 10 мес. Возраст пациентов колебался от 35 до 68 лет. Мнения о роли пеницилламина в развитии аплазии у лиц,ранее получавших препараты золота, противоречивы. Smith, Swinburn (1980) на основании личного опыта считают, что у пациентов, ранее перенесших побочные реакции на препараты золота, частота неблагоприятных реакций на пеницилламин не увеличивается, и что риск развития таких реакций не возрастает при начале терапии пеницилламином в течение 6 мес после прекращения лечения препаратами золота. Однако Кеап и соавт. (1980) полагают, что вероятность развития реакций на пеницилламин выше у пациентов, перенесших ранее реакции на препараты золота.

К числу других противовоспалительных средств, с которыми может быть связано развитие аплазии, относятся индометацин [Canada, Burka, 1968], сулиндак [Bennett et al., 1980; Miller, 1980;, Sanz et al., 1980] и фенпрофен [Ashraf et al, 1982].

 

Цитотоксические средства

 

Эти лекарства, в полном соответствии со своей природой, подавляют функции костного мозга, поэтому их обычно назначают в виде прерывистых курсов. Данная группа лекарств включает алкилирующие вещества, такие как циклофосфан, миелосан и мельфан; антиметаболиты, например метотрексат и меркаптопурин; алкалоиды барвинка, в том числе винкристин и винбластин.

 

Противосудорожные препараты

 

Производные гидантоина могут вызывать аплазию. Huguley и соавт. (1966) отметили, что, по данным регистра Американской медицинской ассоциации, из 50 случаев аплазии, связанных с приемом противосудорожных средств, 45 вызваны дифенином и метилфенилэтилгидантоином. Gabriel и соавт. (1966) описали 16 случаев аплазии, вызванных производными гидантоина. Возраст больных составлял 9—48 лет, большинство из них были мужчины. По данным тех же авторов, к аналогичной возрастной группе относились и больные с аплазией, вызванной производными оксазолидина.

Связь карбамазепина с аплазией проанализировали Hart, Easton (1981). Они пришли к заключению, что частота таких случаев составляет менее 1: 50 000. Продолжительность терапии до развития аплазии варьировалась от 4 до 330 дней. Возраст пациента и общая доза препарата не относились к числу важных причинных факторов, определяющих развитие аплазии. Авторы считают, что рутинный лабораторный контроль за состоянием пациентов не оправдан.

 

Антидепрессанты

 

Миансерин был предметом сообщения в «Current Problem» в 1983 г. Этот препарат вызывает тяжелые нарушения со стороны крови, включая апластическую анемию. Частота гематологических нарушений в 1982 г. составляла около 3 случаев на 100 000 пациентов, которые принимали этот препарат. Средний возраст больных равнялся 67 годам. Число случаев аплазии у лиц пожилого возраста было выше того, которое можно было ожидать с учетом более частого приема препарата в данной возрастной группе. Durrant, Read (1982) описали летальный исход у женщины 65 лет.

Антитиреоидные средства

 

Тиоурацил из-за связанных с ним токсических эффектов, включающих аплазию, в настоящее время используется мало. Карбимазол менее токсичен, однако и он иногда вызывает аплазию у пожилых больных.

Другие лекарства

 

Пероральные антидиабетические препараты, такие как хлорпропамид [Harris, 1971; Gill et al., 1980] и бутамид [Huguley et al., 1966], изредка могут быть причиной аплазии у пациентов среднего возраста. Аплазия, вызванная хлорпропамидом, развивается в течение 1 мес от начала лечения или спустя 6 мес — 7 лет. Циметидин обычно вызывает агранулоцитоз, однако описан случай апластической анемии у женщины 49 лет, которая принимала этот препарат наряду с большим числом других лекарств, включая парацетамол, который сам по себе может вызывать аплазию [Tonkonow, Hoffman, 1980].

 

Прогноз

Прогноз у больных апластической анемией неблагоприятный. Около половины из них умирают в течение 6 мес от кровотечений или присоединившейся инфекции. Однако больные могут жить достаточно долго, если число нейтрофилов сохранится на уровне 0,5-10⁹/л. Степень снижения клеточности и прогноз плохо коррелируют между собой. Изредка у больных апластической анемией развивается лейкоз или пароксизмальная ночная гемоглобинурия.

 

Лечение

Лечение апластической анемии преследует четыре цели. Во-первых, по возможности прием любого потенциально токсичного препарата следует прекратить, однако, к сожалению, картина крови после его отмены может и не улучшиться. Во-вторых, в связи с анемией могут потребоваться переливания крови. В-третьих, любую инфекцию необходимо активно лечить; нужен самый тщательный уход за кожей и полостью рта. В-четвертых, иногда с помощью стимуляции анаболическими стероидами удается нормализовать функции костного мозга. Для борьбы с кровоточивостью полезным может оказаться применение кортикостероидов. Трансплантацию костного мозга пожилым больным в настоящее время не проводят.

 

АГРАНУЛОЦИТОЗ

 

Агранулоцитоз — одна из наиболее распространенных гематологических медикаментозных реакций, которая поражает преимущественно пожилых лиц [Arneborn, Palmblad, 1978; Bottiger et al., 1979]. По данным одних исследований, представители обоего пола поражаются с равной частотой, по другим сведениям, среди заболевших преобладают мужчины. Смертность весьма высока, умирают примерно 7з больных, как правило — от инфекции.

 

Клинические проявления

 

Агранулоцитоз может начинаться остро или подостро с функциональных нарушений и (или) с инфекции. Иногда симптомы возникают через несколько дней после приема последней дозы того препарата, которым больной пользовался на протяжении длительного времени, а иногда — почти сразу после начала лечения новым средством. Например, первые симптомы при приеме препаратов фенотиазинового ряда появляются через 20— 40 дней. Агранулоцитоз, обусловленный бутадионом, возникает примерно через 3 мес после начала приема этого вещества, причем ему часто предшествует сыпь [Mauer, 1955]. У больных отмечаются лихорадка, тошнота, потливость, острые и тупые боли во всем теле, выраженная слабость. Типичен экссудативный фарингит, вслед за которым могут возникнуть язвы полости рта, пищевода, тонкой и толстой кишки, влагалища и кожи. В тяжелых случаях присоединяется септицемия.