Мегалобластная анемия, обусловленная нарушением кишечной микрофлоры

 

В норме содержимое тонкой кишки стерильно, и любые микроорганизмы находятся в ней транзиторно, попадая с пищей или в результате рефлюкса через илеоцекальный клапан. Однако при анатомических аномалиях тонкой кишки формируется постоянная бактериальная флора, состоящая из кишечных микроорганизмов, как аэробных, так и анаэробных. Такое развитие событий происходит при вызванных хирургическим вмешательством слепых петлях, стриктурах тонкой кишки, энтероэнтероанастомозах, фистулах между сегментами кишечника, дивертикулите тонкой кишки, плохо функционирующей гастроэнтеростоме, ослабленной двигательной активности кишечника (при склеродермии, болезни Уиппла, после ваготомии). Кишечная микрофлора нарушается также после резекции кишечника и при гипогаммаглобулинемии.

Указанные микроорганизмы жадно поглощают витамин B₁₂, поступающий с пищей и могут выделять некоторое количество фолиевой кислоты, которое всасывается организмом хозяина. Таким образом, перечисленные выше состояния могут сопровождаться мегалобластной анемией, обусловленной дефицитом витамина В₁₂.

Помимо дефицита витамина B₁₂, у этих больных наблюдается стеаторея. Из 186 больных с повреждениями кишечника стриктуры наблюдались у 5, анастомозы и фистулы — у 55 и небольшие кишечные дивертикулы — у 80. У таких больных выявлялись признаки мегалобластной анемии, но ведущими были абдоминальные симптомы. К последним относились урчание в животе, приступы колики, обильные, зловонные испражнения. Уровень витамина В₁₂ в сыворотке снижен, содержание фолиевой кислоты в сыворотке и эритроцитах нормальное или даже повышено, всасывание витамина B₁₂ остается сниженным даже при добавлении внутреннего фактора, но может усиливаться после лечения в течение недели антибиотиком типа тетрациклина.

В дополнение к терапии витамином В₎₂ необходимо отрегулировать диету, снизив содержание жиров в пище.

Особое внимание надо уделять больным, перенесшим резекцию тонкой кишки. Витамин В₁₂ всасывается в подвздошной кишке, и нарушения его всасывания могут развиться после резекции отрезка длиной более 600 мм [Thompson, Wrathell, 1977].

 

ПИЩЕВОЙ ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА В₁₂

 

В природе витамин B₁₂ синтезируется бактериями и поступает в организм млекопитающих разными путями. У жвачных он синтезируется бактериями в переднем отделе пищеварительного тракта, обезьяны и летучие мыши получают витамин B₁₂, поедая насекомых на поверхности плодов, а хищные животные — с мясом своих жертв. В растениях витамина В₁₂ нет, поэтому присутствие его в растительной пище может быть обусловлено только бактериальной контаминацией.

Лишь небольшое число людей с диетическими причудами являются строгими вегетарианцами. Большинство вегетарианцев составляют индусы, у которых часто встречается мегалобластная анемия пищевого происхождения. Среди индусов широко распространены a- и b-талассемии, поэтому у небольшого числа таких пациентов мегалобластная анемия может протекать с нормальным MCV. У большинства больных наблюдаются обычные симптомы: сонливость, утомляемость, изъязвления слизистой полости рта и картина макроцитоза в периферической крови. Анемия может встречаться в любом возрасте, одинаково часто у мужчин и у женщин.

Подтверждением диагноза является улучшение картины крови в ответ на пероральный прием витамина В₁₂ (но не парентеральное введение). Доза витамина B_[2 должна быть равна его количеству, содержащемуся в смешанной пище, а именно 5 мкг в сутки. Гематологическая реакция на такую дозу не столь выражена по сравнению с наблюдаемой после инъекции большого количества витамина В_[2: пик ретикулоцитов ниже и появляется позже (на 10—12-е сутки вместо 5—7-х суток). Однако наблюдаемая реакция должна быть полноценной, если только нет дефицита железа или фолиевой кислоты. У таких лиц (в отличие от больных ПА) всасывание витамина В₁₂ происходит нормально.

 

ПИЩЕВОЙ ДЕФИЦИТ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ

 

У пожилых лиц дефицит фолиевой кислоты может возникать вследствие ее недостаточного поступления с пищей. В отличие от витамина В₎₂ она нестойка и разрушается при хранении, приготовлении и обработке пищевых продуктов, а также при воздействии на них света. Причиной недостаточного поступления в организм фолиевой кислоты может быть неадекватное в качественном и количественном отношении питание, особенно если оно сочетается с злоупотреблением алкоголем. Дефицит фолиевой кислоты чаще возникает у лиц с психическими расстройствами, чем у здоровых людей.

В Великобритании, по данным Varadi, Elwis (1964), сниженное содержание фолиевой кислоты в эритроцитах имело место у 14% госпитализированных больных пожилого возраста, а по данным Elwood и соавт. (1971), — у 8% таких больных.

Изучение потребления фолиевой кислоты с пищей лицами пожилого возраста (вне лечебных учреждений) в Северной Америке [Rosenberg et al., 1982] не выявило существенного его снижения. С другой стороны, обследования показали, что в группах городского населения, имеющих низкий доход, доля лиц со сниженным содержанием фолиевой кислоты в эритроцитах составляет 60% [Baker et al., 1979], 31% [Bailey et al., 1982], 13% [цитируется по Rosenberg et al., 1982] и от 5 до 6% [цитируется по Rosenberg et al., 1982; Hoppner, Lampi, 1980]. Наибольшему риску подвержены бедные слои городского населения. Высокая вариабельность приведенных величин заставляет задуматься о воспроизводимости использованных оценочных тестов, а также о том, какое потребление фолиевой кислоты считать нормальным.

Выполненное в Великобритании обследование показало, что суточное поступление в организм фолиевой кислоты колеблется от 129 до 300 мкг [Chanarin, 1975]. В Швеции тот же показатель составил 103—239 мкг для пожилых муж,чин и 49—180 мкг для пожилых женщин [Jagerstad, Westesson, 1979]. В Канаде средние величины для пожилых мужчин и женщин равнялись соответственно 151 и 130 мкг в сутки [Nutrition Canada, 1977]. Пожилые жители штата Флорида потребляют в сутки от 184 до 250 мкг фолиевой кислоты [Rosenberg et al., 1982].

К сожалению, рекомендуемые нормы потребления фолиевой кислоты нереалистически высоки. Так, и ВОЗ, и специалисты из США суточной нормой считают 400 мкг. Если принять это за действительную норму, то окажется, что значительная часть населения потребляет с пищей недостаточное количество этого вещества. Более реалистична величина, составляющая 150— 200 мкг в сутки для взрослых.

Диагноз мегалобластной фолиеводефицитной анемии следует ставить только после исключения всех других обсуждавшихся в данной главе причин и на основании доказанного пищевого дефицита фолиевой кислоты. Лечение состоит в приеме внутрь 5 мг фолиевой кислоты в сутки.

 

ЦЕЛИАКИЯ

 

При целиакии повышенная чувствительность к глютену — компоненту приготовленных из злаков пищевых продуктов — вызывает в тонкой кишке реакции, приводящие к атрофии ворсинок слизистой оболочки. Утрата всасывающей поверхности ворсинок в свою очередь ведет к нарушению кишечного всасывания. Проксимальный отдел кишечника, который первым контактирует с пищевым глютеном, поражается в гораздо большей степени, чем дистальный. Болезнь, вероятно, начинается после отнятия от груди, когда ребенок впервые начинает получать пищу, содержащую глютен. Тем не менее болезнь может долгие годы оставаться нераспознанной.

Все наблюдавшиеся автором пожилые больные, у которых впервые была диагностирована целиакия, страдали мегалобластной анемией, у всех наблюдался кифоз, все они были небольшого роста и у них была резко снижена масса тела. У всех больных с неосложненной целиакией причиной мегалобластной анемии является дефицит фолиевой кислоты (а иногда и железа), а поэтому эффект достигается только при лечении фолиевой кислотой. У таких больных снижено содержание фолатов в сыворотке и эритроцитах, в биоптатах слизистой оболочки тощей кишки обнаруживается атрофия ворсинок, характерна также стеаторея.

Картина крови может быть атипична из-за того, что целиакии часто сопутствует атрофия селезенки. Вследствие этого в мазке крови, помимо описанных изменений, могут обнаруживаться мишеневидные клетки, тельца Жолли, фрагменты эритроцитов и эритробласты.

Больным целиакией нет необходимости назначать витамин В₁₂. Тем не менее лабораторные тесты показывают, что у одной трети таких больных снижено содержание витамина B₁₂ в сыворотке, у одной трети (необязательно у тех же самых больных) нарушено всасывание витамина B₁₂. Эти нарушения исчезают при переходе на безглютеновую диету. Лечение одним витамином В₁₂ совершенно неэффективно.

При переходе на безглютеновую диету значительное клиническое улучшение наступает даже у пожилых больных с впервые диагностированной целиакией. Гематологические показатели быстрее нормализуются при назначении фолиевой кислоты в дозе 5 мг в сутки. У многих больных вскоре после назначения фолиевой кислоты может возникнуть потеря железа, о чем будет свидетельствовать падение MCV за нижнюю границу нормы, равную 80 фл. Фолиевую кислоту следует принимать только 3—4 мес, но безглютеновой диеты больные должны придерживаться пожизненно. У некоторых больных могут возникать изменения, обусловленные нарушением всасывания витамина D и кальция, в связи с чем необходимо проводить соответствующее лечение.

 

СПРУ

 

Это заболевание неизвестной этиологии, проявляющееся в нарушении кишечного всасывания, широко распространено среди коренного населения Индии, Дальнего и Среднего Востока, стран Карибского бассейна, уроженцев Южной Африки и, возможно, Зимбабве. Спру может также поражать европейцев, переселившихся в эти страны, а его признаки могут сохраняться в течение многих лет. В хронических случаях единственным проявлением болезни может быть нарушение всасывания витамина B₎₂ и вызванная дефицитом этого витамина мегалобластная анемия. В других случаях наблюдается также стеаторея.

При обследовании больного с мегалобластной анемией всегда важно установить, жил ли он в течение какого-то периода в регионе, где спру является эндемическим заболеванием. Если картина анемии не укладывается в рамки известных болезней, то следует подумать о спру. Для подтверждения такого диагноза необходимо изучить кишечное всасывание жиров, ксилозы, витамина B₁₂, сделать биопсию слизистой оболочки тонкой кишки, а также провести тесты для выявления Gardia lamblia. У больных может развиться дефицит как витамина B₁₂, так и фолиевой кислоты. Лечение должно состоять в коррекции пищевого дефицита и введении антибиотика широкого спектра типа тетрациклина; после курса лечения необходимо повторить тест на всасывание витамина В₁₂. Опубликован обзор этой проблемы [Tomkins, 1981].

­

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

 

Мегалобластная анемия, связанная с приемом противосудорожных препаратов, может возникать в любом возрасте, но у пожилых людей встречается сравнительно редко. Гораздо чаще наблюдается макроцитоз без мегалобластных изменений в костном мозге, который возникает по крайней мере у половины пациентов, принимающих такие препараты. MCV увеличен весьма незначительно и не устраняется после назначения фолиевой кислоты. Интервал значений MCV у 108 больных, принимавших дифенин и гексамидин, составлял 74—105 фл; у нелеченых больных эпилепсией этот показатель оставался нормальным [Chanarin, 1979].

Мегалобластные изменения в костном мозге в отсутствие анемии, возможно, не так уж редки, они, как и эффекты алкоголя, могут быть не связаны с нарушением обмена фолиевой кислоты. В двух исследованиях, включавших изучение костного мозга у 194 больных, мегалобластные изменения были обнаружены в 34% случаев [Chanarin, 19791. При обследовании 11 больных с мегалобластными изменениями в костном мозге Wickramasinghe и соавт. (1975) использовали тест с дезоксиуридином, который позволяет определить способность костномозговых клеток синтезировать тимидин из его предшественника — дезоксиуридина. Этот процесс всегда нарушается при мегало бластной анемии, обусловленной дефицитом витамина В₁₂ или фолиевой кислоты. Нарушения были выявлены только у 2 из 11 больных. Авторы высказали предположение, что мегалобластные изменения не были связаны с нарушениями метаболизма фолиевой кислоты или витамина B₁₂.

Из 47 больных с явной мегалобластной анемией, обусловленной противосудорожными препаратами, 12 принимали дифенин, 20 — дифенин и фенобарбитал, 11—дифенин и гексамидин и 12 — только гексамидин. Изредка причиной анемии были только барбитураты (фенобарбитал, барбамил, квиналбарбитон и фенилметилбарбитуровая кислота).

Эта разновидность мегалобластной анемии может протекать легко или очень тяжело, однако не существует клинических или лабораторных признаков, по которым можно было бы отличить ее от мегалобластной анемии, вызванной другими причинами, за исключением того факта, что она возникла у больного, принимающего противосудорожные препараты. Содержание фолиевой кислоты в сыворотке и эритроцитах снижено, может быть уменьшено и содержание витамина В₎₂ в сыворотке. Поэтому у лиц пожилого возраста следует исключить пернициозную анемию как альтернативный диагноз. Это нетрудно сделать, если всасывание меченого витамина B₁₂ не нарушено, однако оно может быть временно снижено и нормализуется только после терапии фолиевой кислотой. Полезные сведения могут быть получены при проведении теста с дезоксиуридином: при мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом витамина В₁₂, добавление этого вещества в инкубационную смесь in vitro отчасти нормализует результаты теста.

Лечение заключается в приеме фолиевой кислоты в обычной дозе (5—10 мг в сутки на протяжении трех месяцев); дозировку противосудорожных препаратов менять не следует. Терапия фолиевой кислотой улучшает психический статус больных эпилепсией: увеличиваются активность, внимание, скорость мышления: и реагирования. Утверждалось также, что спустя длительный срок после начала терапии (т. е. через 6 мес) может увеличиваться частота припадков, однако этот вопрос окончательно не выяснен.

Механизм действия противосудорожных препаратов весьма-сложен. Во-первых, они влияют на процесс клеточного деления, препятствуя включению тимидина в ДНК. Этот эффект дозозависим и может возникать при терапевтических концентрациях дифенина. Клетки, в которых блокирован процесс деления, погибают. Увеличение клеточного оборота увеличивает потребность в фолиевой кислоте. Это явление, вероятно, лежит и в. основе снижения уровня иммуноглобулинов, которое отмечается у больных эпилепсией в ходе лечения противосудорожными препаратами. Во-вторых, во многих работах изучалось влияние противосудорожных препаратов на всасывание фолиевой кислоты в кишечнике. Нарушение всасывания было отмечено в половине всех исследований, в другой половине работ нарушение не обнаружено. Если всасывание все же снижается (о транзиторном нарушении всасывания витамина B12 упоминалось выше), то это может быть следствием недостаточного обновления энтероцитов из-за нарушения синтеза ДНК. В-третьих, многие противосудорожные препараты являются индукторами ферментов. Предполагается, что следствием такой их активности может быть усиление катаболизма фолиевой кислоты, что в свою очередь увеличивает потребность в ней. Прием дифенина сопровождается падением уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови. Kelly и соавт. (1979) показали, что у мышей дифенин вызывает усиленное выделение с мочой продуктов распада фолиевой кислоты. Таким образом, все три названных фактора могут приводить к дефициту фолиевой кислоты и при недостаточном поступлении ее с пищей обусловить развитие фолиеводефицитной мегалобластной анемии.

 

БИСЕПТОЛ

 

Это комбинированный препарат, состоящий из триметоприма и сульфаметоксазола. Антагонист фолиевой кислоты триметоприм связывается с ферментом дигидрофолатредуктазой. Важная роль этого фермента состоит в присоединении двух атомов водорода к молекуле фолиевой кислоты, которая затем-утилизируется в ходе синтеза тимидина. Конечным продуктом является активный тетрагидрофолат. Триметоприм прочно связывается с дигидрофолатредуктазами бактериального происхождения и очень слабо —с ферментом млекопитающих. В некоторых условиях этот препарат может оказывать выраженный эффект и на человека, например при дефиците фолиевой кислоты или витамина B12. В таком случае угнетается функция костного мозга.

Менее выраженные эффекты могут наблюдаться у пожилых лиц, длительно получающих бисептол с профилактической целью при хронических инфекционных процессах в легких или в мо-чевыводящих путях. Может наблюдаться медленное устойчивое повышение MCV и постепенное развитие анемии. Указанные изменения исчезают при лечении препаратами фолиевой кислоты.

Прежде чем назначать больному курс бисептола с профилактической целью, следует удостовериться в том, что содержание витамина В₁₂ в сыворотке и фолиевой кислоты в эритроцитах находится в пределах нормы,