Билиарнозависимый панкреатит

Панкреатит у больных, страдающих желчнокаменной болезнью, может быть заподозрен при большой продолжительности болевых приступов; при развитии упорного пареза кишечника; при билиарных коликах, сопровож­дающихся повышением содержания панкреатических ферментов в крови. При билиарном панкреатите боли часто провоцируются приемом пищи, содержащей желчегонные компоненты (жиры, икра, яичный желток и т. д.). Хронический билиарнозависимый панкреатит весьма вероятен и при возникновении типичной клинической картины желчной колики, даже ес­ли при обследовании холецистолитиаз не выявляется, а имеются признаки гипокинезии желчного пузыря с застойными в нем явлениями [12]. Час­тые, мучительные болевые приступы по типу желчной колики заставляют хирургов оперировать таких больных, хотя камни в ЖП не обнаруживают­ся. Именно при билиарнозависимом панкреатите прослеживается пороч­ность существующей практики выписки пациентов из хирургических ста­ционаров после купирования болевого приступа без тщательного обследо­вания и выяснения причин приступа [20].

В целом, необходимо помнить, что приступы билиарной колики зачас­тую маскируют клинические проявления панкреатита, и лишь после холе-цистэктомии становится ясно, что и ПЖ вовлечена в патологический про­цесс.

Основным направлением лечения билиарнозависимого панкреатита яв­ляется устранение причинного фактора — холедохолитиаза, холецистоли-тиаза, стриктур терминального отдела холедоха и БДС, дискинезии сфинк­тера Одди, аденомы фатерова сосочка. Ведущими методиками является эн­доскопическое и хирургическое лечение (см. главу 6).

Консервативные мероприятия при атаке панкреатита и при развившей­ся экзокринной недостаточности соответствуют таковым при ХП любой этиологии. Следует отметить, что при купировании боли имеет смысл от­давать предпочтение спазмолитикам, особенно селективным — дюспатали-ну, дебридату. Однако при этом необходимо учитывать наличие наруше­ний моторики желчного пузыря, стабилизация которой обеспечит нор­мальный пассаж секрета ПЖ. Гипермоторные нарушения требуют назна­чения спазмолитиков, а при гипомоторных нарушениях применяют проки-нетики — эглонил, метоклопромид, домперидон в общетерапевтических дозах до периода стабилизации моторики. В последнее время широко ис­пользуются комбинированные препараты с холеретическим, спазмолитиче­ским и гепатостабилизирующим действием — одестон, гепабене, гепато-фальк.

Патогенетическим средством лечения билиарнозависимого ХП может быть урсодезоксихолевая кислота (урсофальк, урсосан), длительный прием

Глава 8. Особенности отдельных форм панкреатита... • 473

которой способствует уменьшению в желчи количества микролитов, вызы­вающих дискинезию сфинктера Одди и стенозирующий папиллит [130, 150], приводит к редукции рефлюкс-гастрита, чрезвычайно часто сопутст­вующего желчнокаменной болезни и дисфункциональным расстройствам билиарного тракта. Важным может являться и тот момент, что урсодезокси-холевая кислота стимулирует внешнюю секрецию ПЖ [96, 137], что может быть полезно у больных с выраженной экзокринной недостаточностью [6].

Тропический панкреатит

Тропический панкреатит является одной из наиболее часто встречаемых этиологических форм ХП в некоторых странах Азии, Африки и Латинской Америки (Индонезия, Южная Индия, тропическая Африка); его развитие не связано с приемом алкоголя и встречается у детей и молодых людей (чаще до 20 лет) обоих полов [16]. Существуют указания, что тропический ХП преимущественно встречается в сельской местности [88].

С учетом того факта, что, предположительно, недостаток микроэлемен­тов (селена и меди) и наличие в пище токсинов (например, гликозидов кассавы и корней маниока) является этиологическими факторами разви­тия тропического панкреатита [7, 135], следует тщательно собирать пище­вой анамнез.

Морфологические изменения не отличаются от панкреатитов другой этиологии, в большинстве случаев выявляется кальцификация ПЖ, дила-тация панкреатических протоков, воспаление и атрофия паренхимы [121, 135]. У больных тропическим панкреатитом часто развивается аденокарци-нома [122], преимущественного дуктального происхождения [121].

В настоящее время описаны две клинические формы тропического ХП — тропический кальцифицирующий ХП и фиброкалькулезный пан­креатический диабет.

Клиническими проявлениями тропического кальцифицирующего ХП яв­ляются рецидивирующий болевой абдоминальный синдром с быстрым присоединением внешнесекреторной недостаточности на фоне выражен­ной кальцификации ПЖ. В дальнейшем присоединяется сахарный диабет. Результаты исследований R. N. Mehrotra и соавт. показали, что у пациен­тов с тропическим кальцифицирующим ХП диабет развился в результате уменьшения функции р-клеток, а инсулинорезистентность не играет суще­ственной роли в патогенезе диабета [107].

Фиброкалькулезный панкреатический диабет манифестируется развити­ем инкреторной недостаточности, сахарный диабет у этих больных служит первым и главным признаком заболевания [131]. Несмотря на то что и при тропическом кальцифицирующем панкреатите также развивается сахарный диабет, при фиброкалькулезном панкреатическом диабете уровень глике­мии и сывороточные концентрации фруктозамина в 4 раза выше. У боль­ных фиброкалькулезным панкреатическим диабетом регистрируются ран­ние изменения показателей почечной гемодинамики, микроальбуминурия, микротрансферринурия, свидетельствующие о развитии нефропатяи [88].

Лечение проводится по общим принципам. Необходимо отметить, что эффективная заместительная терапия полиферментными препаратами (креоном) у больных тропическим панкреатитом приводит к стабилизации уровня глюкозы крови и/или нормализации уровня гликозилированного гемоглобина [65, 108, 109], подтверждая известную взаимосвязь эндокрин­ного и экзокринного аппарата ПЖ [108, 109].

31 -7247

474 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

8.4. Послеоперационный панкреатит и панкреатит, обусловленный диагностическими и лечебными манипуляциями

8.4.1. Послеоперационный панкреатит

По клиническим вариантам и темпам развития различают несколько вари­антов, среди которых наиболее жизнеопасными являются молниеносный и прогрессирующий послеоперационный варианты ОП, наблюдающиеся, к счастью, достаточно редко. Чаще выявляются затяжной и латентный вари­анты послеоперационного панкреатита, составляющие более 90 % всего послеоперационного панкреатита, которые могут быть определенно уста­новлены только на основании лабораторных критериев. На фоне своевре­менного и адекватного лечения морфологический период альтерации ПЖ может смениться периодом реституции, которая в зависимости от интен­сивности и последовательности терапии может быть полной, приводить к рецидиву альтерации или обеспечить переход панкреатита в хроническую форму [11].

По отношению к моменту вмешательства различают ранние, отсрочен­ные и поздние формы послеоперационного панкреатита. В случае разви­тия раннего послеоперационного панкреатита клинико-лабораторные при­знаки осложнения регистрируются в первые 24 ч после операции, при от­сроченных — на 3—5-е сутки, когда больной переходит на пероральное пи­тание. Реже наблюдаются поздние формы панкреатита, которые, как пра­вило, являются вторичными и сочетаются с гнойно-воспалительными ос­ложнениями абдоминальных операций.

Обычно клинические проявления послеоперационного панкреатита сглажены, а его симптомы соотносят с развитием других осложнений — вялотекущего перитонита, инфильтрата брюшной полости или поддиаф-рагмального абсцесса. Характерен интоксикационный синдром. Абдоми­нальный болевой синдром редко достигает такой выраженности, как это наблюдается при классическом ОП.

Латентные формы послеоперационного панкреатита протекают под маской затянувшегося пареза кишечника, анастомозита и т. д. В последую­щем панкреатит может самостоятельно разрешиться либо трансформиро­ваться в ХП. Подозрительным в отношении послеоперационного панкреа­тита следует считать атипичное течение послеоперационного периода.

Проведение УЗИ на фоне пареза кишечника не всегда бывает информа­тивным, чаще в диагностике опираются на лабораторные тесты — опреде­ление активности амилазы, липазы, трипсина и его ингибитора в перифе­рической крови, причем более достоверное определение синдрома «укло­нения» ферментов возможно при заборе крови из верхней полой вены [11].

Максимальная амилаземия наблюдается только в день развития после­операционного панкреатита, а затем ее выраженность снижается, и уже к 3-м суткам активность амилазы может нормализоваться. Амилазурия исче­зает еще раньше. Подобные изменения выявляются при исследовании в динамике активности трипсина в сыворотке крови. Важное значение в ди­агностике послеоперационного панкреатита имеет выявление высокой ак­тивности амилазы в экссудате, оттекающем по дренажам из брюшной по­лости [11].

На 5-е сутки после развития послеоперационного панкреатита диагно­стическое значение имеет определение ГГТ и ЛДГ, в спектре последней наблюдается перераспределение изоферментов в сторону ЛДГ-3. Эти осо­бенности динамики гиперферментемии вместе с исследованием лейкоци-

Глава 8. Особенности отдельных форм панкреатита... • 475

тоза позволяют проводить лабораторный мониторинг и определять как примерное начало послеоперационного панкреатита, так и его фазу.

Консервативная терапия послеоперационного панкреатита включает следующие компоненты [11]:

1. Симптоматические средства (прокинетики, спазмолитики, антигиста-
минные препараты, анальгетики).

2. Инфузионно-трансфузионная терапия (дезинтоксикация, улучшение
реологии крови, парентеральное питание).

3. Антибактериальная терапия (деэскалационная антибактериальная те­
рапия).

4. Подавление секреторной активности ПЖ (октреотид, блокаторы же­
лудочной секреции).

5. Эфферентная терапия (гемособция, плазмаферез).

8.4.2. Панкреатит, обусловленный эндоскопическими манипуляциями

Многократные инструментальные инвазии в ГПП значительно увеличива­ют частоту развития постманипуляционного панкреатита; поэтому, эндо­скопист должен тонко оценивать необходимость дальнейшей визуализации протоков при увеличивающейся после каждой манипуляции опасности развития осложнений. Хотя использование одноразовых наборов, включая сфинктеротомы, снабженные проводниками, стало обычной процедурой в практике многих медицинских центров, все еще остается неизвестным, может ли такой подход эффективно предотвращать панкреатическую реак­цию, поскольку до сих пор не проведено проспективных контролируемых исследований, посвященных этому вопросу. К настоящему моменту пред­ставлен опыт единственного неконтролируемого исследования, в котором показан позитивный эффект применения проводниковой канюляции ГПП [97].

Существует мнение, что баллонная дилатация БДС является альтерна­тивой ЭПСТ при экстракции конкрементов из желчевыводящих путей [104, 106], однако результаты проведенных дальнейших исследований про­тиворечивы и однозначно не определили, снижает ли применение баллон­ной дилатации частоту постманипуляционных осложнений [29, 54, 61, 99, 113]. Таким образом, оправданной может служить точка зрения, что бал­лонное расширение БДС с целью литоэкстракции конкрементов холедоха нельзя рекомендовать в качестве стандарта, особенно при высоком риске развития осложнений у конкретного больного, а также если нет противо­показаний к ЭПСТ [61].

В ряде публикаций высказывается предположение, что частота развития осложнений в большей степени зависит от человеческого фактора, чем от технических аспектов. Так, в одном из двух самых крупных мультицентро-вых проспективных исследований, проведенных в Италии [99], сравнива­лась частота ОП в различных медицинских центрах, которые были разде­лены по принципу числа проведенных исследований — более и менее 200 ЭРХПГ в год. В крупных центрах отмечено достоверно меньшее число ос­ложнений (2,0 % против 7,1 %, р < 0,001) и связанных с ними случаев ле­тальных исходов (0,18 % против 0,75 %, р < 0,05) по сравнению с малыми медицинскими учреждениями. Аналогичные данные получены в ретро­спективном исследовании [66], когда был проведен анализ взаимосвязи навыков и опыта эндоскопистов с результатами ЭПСТ, и было выявлено, что проведение врачом-эндоскопистом менее 40 ЭРХПГ в год является

476 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

единственным существенным фактором, определяющим частоту возникно­вения осложнений (9,3 % против 5,6 %; р < 0,05). Таким образом, опыт эндоскописта в большей степени, чем индивидуальные особенности паци­ентов и технические характеристики манипуляций, определяет частоту раз­вития постманипуляционного панкреатита.

Большое значение в повреждении эпителия протоков и ацинусов имеет объем контрастного вещества и уровень давления при введении контраста в ГПП, поэтому уменьшение давления при введении контраста может ми­нимизировать частоту повреждения ГПП или ацинусов.

С учетом того, что к настоящему моменту известны причины, распола­гающие к развитию осложнений вне зависимости от вида выполненной эндоскопической манипуляции, в особенности когда имеет место совокуп­ность неблагоприятных факторов у одного пациента, ЭРХПГ-индуциро-ванный панкреатит может быть предотвращен при помощи методики от­бора пациентов [149]. Считается, что совокупность таких факторов, как женский пол, наличие болевого абдоминального синдрома на момент ис­следования и дисфункция сфинктера Одди, увеличивает вероятность раз­вития панкреатита более чем в 10 раз [61]. У этих пациентов желательно избегать проведения ЭРХПГ с диагностической целью, в то время как предпочтение отдается МРХПГ.

Профилактика. Как мы уже отмечали ранее, установка панкреатическо­го стента является наиболее эффективной процедурой, препятствующей развитию постманипуляционного панкреатита. Однако подобная тактика зачастую сопровождается техническими трудностями и происходит, как правило, достаточно поздно, ближе к окончанию процедуры (например, ЭРХПГ), когда уже бывает затруднительна канюляция и, вероятно, уже после того, как произошло повреждение ПЖ.

В недавних рандомизированных исследованиях [139] было отмечено, что развитие панкреатита не происходило в группе больных с установлен­ными панкреатическими стентами. Однако в настоящее время панкреати­ческое стентирование производится преимущественно «по требованию» у пациентов с высоким риском, связанным с особенностями манипуляции, и не является стандартно установившейся практической методикой.

На наш взгляд, раннее стентирование у больных с высоким риском ОП и у пациентов с затруднениями при канюляции необходимо рекомендовать как наиболее эффективную и доступную методику предотвращения или уменьшения частоты постманипуляционного панкреатита. Однако следует отметить, что необходимо дифференцированно относиться к длительности нахождения эндопротеза в связи с развитием возможных осложнений. К наиболее типичным осложнениям относятся обтурация стента кальцината-ми и белковыми пробками, нарушение оттока панкреатического секрета из боковых протоков, развитие пролежней.

Аутоиммунный панкреатит

Диагностика аутоиммунного ХП остается значительной проблемой. К на­стоящему моменту описаны только некоторые диагностические критерии данной патологии.

Клинически аутоиммунный ХП характеризуется умеренной выраженно­стью своих проявлений без острых атак панкреатита [82, 165], болевой аб­доминальный синдром обычно менее значим, чем при других этиологиче­ских формах ХП [72]. У больных аутоиммунным панкреатитом с развив-

Глава 8. Особенности отдельных форм панкреатита... • 477

шейся экзокриннои недостаточностью отмечается более благоприятное те­чение сахарного диабета [146]. Информация относительно половых разли­чий в современной литературе разноречива, что, по всей видимости, связа­но с изучением признака в очень маленьких выборках. Так, Hamano и со-авт. сообщали об отношении мужчиньпженщины — 3:1, что значительно противоречит результатам исследований К. Okazaki и соавт. [114]. Сущест­вуют данные, что средний возраст манифестации клинической картины аутоиммунного ХП на 10—20 лет выше, чем таковой при прочих этиологи­ческих вариантах [72].

На основании большинства проведенных исследований были определе­ны следующие диагностические критерии аутоиммунного ХП [40, 76, 87, 141, 164]:

1) определение неорганоспецифичных антител в высоких титрах (анти-
нуклеарных, антимитохондриальных, антигладкомышечных и др.);

2) присутствие антител к карбоангидразам I и II типов;

3) аберрантная экспрессия HLA-DR протоковым эпителием;

4) цитологическая диагностика при помощи пункционной биопсии под
контролем УЗИ или КТ, с определением типичных признаков аутоиммун­
ного ХП — типичная воспалительная инфильтрация, представленная лим­
фоцитами, плазмоцитами и нейтрофилами с редкими скоплениями пан­
креатического эпителия;

5) клинический ответ на стероиды;

6) частая ассоциация (30—60 % случаев) аутоиммунного ХП с холеста-
тическим синдромом и гипербилирубинемией;

7) рентгенологические признаки (КТ, ЭРХПГ, МРХПГ), включающие
иррегулярное сужение протоков, отсутствие кист и кальцификации.

Однако существуют данные, показывающие эффективность терапии стероидами при аутоиммунном панкреатите только в 25 % случаев [155]. На наш взгляд, эти данные вряд ли можно считать объективными, по­скольку они получены при наблюдении за небольшим количеством боль­ных, а критерием диагностики служила нормализация просвета ГПП с ре­дукцией внутрипанкреатического блока, что возможно далеко не в каждом случае, поскольку хронический воспалительный процесс не всегда носит полностью обратимый характер.

Что касается аутоантител, у больных ХП были выявлены антитела к карбонильной ангидразе (карбоангидразе) типа I и II [62, 90]. Карбониль­ные ангидразы — семейство цинксодержащих металлопротеиназ, которые катализируют обратимую гидратацию диоксида углерода в бикарбонат-ион и ион водорода. Ферменты в значительной степени представлены в желу­дочно-кишечном трактате, находясь преимущественно в слюнных железах, желудке, двенадцатиперстной кишке, ободочной кишке и билиарном трак­те [98]. Карбонильные ангидразы II типа находятся на эпителии панкреа­тических протоков, и в присутствии специфических противоангидразных антител возможно развитие аутоиммунных реакций, направленных на эли­минацию антигенов, расположенных в ткани ПЖ [98, 118]. У некоторых пациентов, страдающих ХП, были найдены неспецифичные антитела на­подобие антинуклеарных и антинейтрофильных антител [62]. Что касается наличия ассоциации ХП и аутоиммунных заболеваний желудочно-кишеч­ного тракта, то, как мы указывали ранее, взаимосвязь между ними весьма широко представлена в литературе [57, 63, 69, 73, 82, 85, 89, 123, 126, 138, 148, 165].

Патологические процессы у больных аутоиммунным ХП, вне зависимо­сти от того, изолированный это аутоиммунный ХП или ХП на фоне друго-

478 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

го аутоиммунного заболевания, достаточно однотипны. Весьма характерна воспалительная клеточная инфильтрация, главным образом вокруг пан­креатических протоков, с вовлечением других структур ПЖ — ацинусов, сосудов и нервов. Типично наличие лимфоцитов и гранулоцитов вокруг протоков с разрушением базальной мембраны, инфильтрацией протоков и полной протоковой деструкцией [57, 82, 85, 165]. Цитологический матери­ал, полученный посредством пункционной биопсии, также характеризует­ся наличием большого количества лимфоцитов, плазматических клеток, гранулоцитов и скопления эпителиальных клеток [63].

Золотым стандартом диагностики является гистологическое исследова­ние, при котором обнаруживается значительная лимфоцитарная инфильт­рация, топографически сосредоточенная вокруг главных и/или вторичных панкреатических протоков, с локальной или распространенной их деструк­цией и преимущественной Т-лимфоцитарной природой. Таким образом, гистологически аутоиммунный ХП характеризуется воспалением, деструк­цией протоков и прогрессирующим фиброзом паренхимы ПЖ, в то время как алкогольный ХП, напротив, характеризуется деформацией протоков, кальцификацией, образованием псевдокист и некрозами pancreas [57]. Од­нако материал для гистологического исследования может быть получен только оперативным доступом, что является чрезмерно инвазивной мани­пуляцией, ограничивая применение метода в широкой клинической прак­тике.

Поэтому на первый план диагностики зачастую выходит критерий ассо­циации ХП с другими аутоиммунными заболеваниями органов пищеваре­ния (первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный цир­роз, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и синдром Шег-рена).

Существуют данные, что у больных изолированным аутоиммунным ХП имеются значительно более высокие сывороточные уровни IgG4, чем в любой другой группе сравнения, включая больных с первичным билиар-ным циррозом печени и воспалительными заболеваниями кишечника, имеющих нормальные сывороточные уровни IgG4. Иммунные комплексы, содержащие IgG4, были выявлены в высоких титрах у 92 % больных изо­лированным аутоиммунным ХП. После 4 нед терапии стероидами у 12 больных сывороточные уровни IgG, IgG4, соотношение IgG4/lgG и коли­чество иммунных комплексов, содержащих IgG4, значительно уменьши­лись, что коррелировало с редукцией клинических признаков. Однако у 80 % больных в период ремиссии все же сохранялись повышенные сыво­роточные уровни IgG4 [26]. Авторы заключили, что патогенез и особенно­сти течения аутоиммунного ХП связаны с иммунной комплексной продук­цией IgG подкласса 4, сывороточные уровни которого имеют диагностиче­скую значимость и отражают активность заболевания. Хотя антиген, вызы­вающий повышение титров IgG4 при изолированном аутоиммунном ХП, остается неизвестным, длительный характер патологического процесса все же очевиден.

Подкласс иммуноглобулинов IgG4 обладает важными биологическими особенностями. IgG 1 и IgG3, в отличие от IgG4 и IgG2, имеют выражен­ную способность связываться классическим путем с Fc-рецепторами мем­бран лейкоцитов. lgG4, наименее типичный из подклассов IgG, рассмат­ривается как вариант невоспалительных протективных антител. Т-хелперы посредством экспрессии цитокинов типа INF-y способны стимулировать секрецию IgG 1 и IgG2, при этом IL-4, IL-5, и IL-13 регулируют секрецию IgG4 и IgE [34].

Глава 8. Особенности отдельных форм панкреатита... • 479

Человеческие IgG4 не вызывают преципитации с очищенными антиге­нами. Кроме того, IgG4 плохо реагируют с Fc-рецепторами по сравнению с IgGl и практически не активируют компоненты комплемента [33]. Име­ются работы, свидетельствующие, что антитела типа IgG4 могут защищать от биологических эффектов комплемент-связанных субклассов иммуног­лобулинов и блокировать IgE-обусловленные эффекты целого ряда парази­тарных антигенов in vitro [80].

Длительная экспозиция антигенов может завершиться накоплением вы­соких титров антител типа IgG4 [25]. Например, у пасечников изменение соотношения IgGl/IgG4 в ответ на воздействие фосфолипазы А (главного компонента яда пчелы) происходит после приблизительно 2 лет пчеловод­ства. IgG4 также продуцируются после длительной антигенной стмуляции у больных, получающих иммунотерапию, у пациентов с хроническим шис-тосомозом и филяриозом [70, 80, 94, 129] и у больных гемофилией, полу­чающих VIII фактор свертывания крови [64]. Плазменные уровни IgG4 также непропорционально высоки при некоторых заболеваниях кожи, включая буллезный пемфигоид и пузырчатку.

В диагностике заболевания большое значение имеет КТ. По данным С. Procacci и соавт., включавших ретроспективный анализ 27 компьютерных томограмм больных аутоиммунным ХП тремя независимыми рентгеноло­гами в соответствии с типичными рентгенологическими признаками ауто­иммунного ХП, правильный диагноз был анонимно установлен специали­стами в 25 случаях из 27. Таким образом, чувствительность и специфич­ность КТ при диагностике аутоиммунного ХП составили 86 и 95 % соот­ветственно [125].

Большое диагностическое значение имеет ЭРХПГ, позволяющая у большинства больных выявить сегментарные или диффузные нерегуляр­ные сужения ГПП. Так, по данным исследований A. Horiuchi и соавт. (2002), обследовавших 27 больных с желтухой, увеличением ПЖ, невыра­женной симптоматикой без ярких эпизодов ОП в анамнезе и повышенным уровнем сывороточных иммуноглобулинов G во всех случаях отмечались характерные рентгенологические признаки аутоиммунного ХП, а в даль­нейшем был достигнут адекватный ответ на терапию стероидами с редук­цией у большинства пациентов признаков поражения протоковой системы ПЖ [78]. Таким образом, ЭРХПГ не только обладает высокой диагности­ческой значимостью, но и позволяет осуществлять динамический монито­ринг за лечением у больных аутоиммунным ХП, являясь одним из методов контроля эффективности терапии.

Существуют данные, что диагностическое значение может иметь опре­деление сывороточных концентраций ревматоидного фактора и антител к лактоферрину, которые значительно повышаются у больных аутоиммун­ным ХП [114, 154].

К настоящему моменту известно, что в 36—45 % случаев эта форма пан­креатита сочетается с панкреатической гиперферментемией [72], что вряд ли может служить специфическим диагностическим критерием.

Предполагают, что в терапии заболевания может быть эффективным ле­чение азатиоприном [58], как это было показано ранее в отношении глю-кокортикоидов. По данным К. Tsubakio и соавт., был получен положитель­ный клинический эффект при аутоиммунном ХП, протекающем с синдро­мом холестаза на фоне терминального стеноза холедоха и сахарного диабе­та, при терапии препаратами урсодезоксихолевой кислоты. Клинический эффект заключался в снижении маркеров холестаза, уменьшении размеров ПЖ и стабилизации диабета. Полученные клинические данные позволили

480 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

авторам предположить, что терапия препаратами урсодезоксихолевой ки­слоты может стать альтернативой стероидам при этом ХП [154].

Обзор опубликованных клинических случаев. Диагноз аутоиммунного ХП при развернутой клинической картине и наличии ассоциации с упомя­нутыми выше заболеваниями достаточно несложен, особенно когда имеет­ся совокупность указанных критериев. Так, по результатам исследований Т. Ichimura и соавт., наблюдавших двух больных первичным склерозирую-щим холангитом, выявлена ассоциация с аутоиммунным ХП и стенозом ГПП. Кроме того, в обоих случаях регистрировалась гипергаммаглобули-немия [81].

Достаточно показательны исследования Uchida К. и соавт., обследовав­ших 8 пациентов с аутоиммунным ХП в возрасте 45—73 лет. У 50 % боль­ных выявлена желтуха, у 25 % — почечная недостаточность и болевой аб­доминальный синдром. У 3 больных отмечена ассоциация с другими ауто­иммунными заболеваниями. В 3 случаях выявлена внешнесекреторная не­достаточность ПЖ по данным NBT-PABA теста. Антинуклеарные антитела и антитела к лактоферрину были обнаружены в половине случаев, антите­ла к карбоангидразе II типа — в 30 %, антигладкомышечные антитела — 28,5 %, ревматоидный фактор —в 12,5 % случаев. У всех больных выявлен сегментарный стеноз ГПП по данным ЭРХПГ. У половины обследованных больных также выявлено сужение общего желчного протока. Данные про­веденной биопсии ПЖ показали перидуктальную инфильтрацию CD4-no-зитивными лимфоцитами. Выявлена экспрессия HLA-DR СО4-позитив-ными лимфоцитами и клетками протокового эпителия [155].

К. Tsubakio и соавт. (2002) недавно описали случай, когда у 51-летней женщины был диагностирован аутоиммунный ХП. Клиническая картина была неспецифичной, преобладали жалобы на дискомфорт в эпигастрии. При обследовании выявлены умеренный холестатический синдром, сахар­ный диабет, иррегулярное сужение ГПП с терминальным стенозом общего желчного протока. По данным пункционной биопсии ПЖ была замещена фиброзной тканью с незначительной мононуклеарной инфильтрацией. Кроме того, у больной выявлены антитела к карбоангидразе II типа и ан­титела к лактоферрину [154].

Похожий клинический пример описан Т. Saito и соавт. (2002), сооб­щившими о случае аутоиммунного ХП, протекающего без признаков сис­темного аутоиммунного процесса, но хорошо ответившего на лечение сте­роидами с нормализацией гистологических и рентгенологических призна­ков заболевания. Так, у 68-летней женщины при обследовании по данным УЗИ и КТ было выявлено диффузное увеличение ПЖ, по данным ЭРХПГ — распространенное сужение панкреатических протоков. Была проведена трансгастральная биопсия pancreas под контролем эндосоногра-фии, и при гистологическом исследовании биоптата выявлена выраженная атрофия ацинарного эпителия, явления фиброза и Т-лимфоцитарная ин­фильтрация. Установлен предварительный диагноз аутоиммунного ХП, и начата терапия преднизолоном 30 мг/сут, на фоне которой по данным ди­намического наблюдения отмечена редукция выявленных УЗИ-, КТ- и ЭРХПГ-признаков заболевания и уменьшение воспалительной лимфоци-тарной инфильтрации при повторной биопсии ПЖ [133].

Имеется сообщение о случае аутоиммунного ХП, проявлявшемся как локальная форма заболевания и имитировавшем опухоль ПЖ. Так, соглас­но наблюдениям Koga Y. и соавт. (2002), у 56-летнего японца, обративше­гося по поводу желтухи, на УЗИ были выявлены гипоэхогенные включе­ния в головке ПЖ, а на ЭРХПГ — локальный стеноз ГПП и общего желч-

Глава 8. Особенности отдельных форм панкреатита... • 481

ного протока, ограниченный головкой pancreas. Был установлен внутрен­ний билиарный дренаж (стент) для разрешения механической желтухи. Сформулирован предварительный диагноз объемного образования головки ПЖ. Четыре месяца спустя после дренирования холедоха на КТ выявлено диффузное увеличение размеров железы, а на ЭРХПГ иррегулярное суже­ние ГГТП. Появилось нарушение толерантности к углеводам. Назначена терапия стероидами по поводу предполагаемого аутоиммунного ХП. После 2 мес терапии отмечена нормализация размеров железы и восстановление структуры ГПП по данным динамического КТ и ЭРХПГ. Далее был удален стент из холедоха, после чего редуцировались явления инкреторной недос­таточности [92]. Аналогичное сообщение получено из США, где выявлен случай аутоиммунного ХП с первичной изолированной локализацией вос­палительного процесса в хвосте ПЖ [157].

A. Horiuchi и соавт. [77] описали случай аутоиммунного ХП, имитирую­щего лимфому ПЖ. В представленном авторами наблюдении по данным цитологического исследования пунктата pancreas отмечался выраженный фиброз с реактивной инфильтрацией паренхимы ПЖ лимфоцитами и плазматическими клетками, а также крупными иммунобластными клетка­ми. Проведение специфической для лимфом химиотерапии сопровожда­лось полной клинической редукцией заболевания, однако вскоре после от­мены препаратов отмечался рецидив. Авторами была предпринята терапия кортикостероидами, на фоне которой отмечен длительный клинический эффект. С учетом последнего критерия была ретроспективно оценена вся картина заболевания и установлен диагноз аутоиммунного ХП.

Данные наблюдения ярко демонстрируют необходимость включения ау­тоиммунного ХП в круг дифференциального диагноза при так называемом псевдотуморозном панкреатите. С учетом показанных выше вариантов те­чения, аутоиммунный панкреатит в ряде случаев приходится дифференци­ровать и с раком ПЖ [72]. Поскольку при подозрении на злокачественную опухоль пункционная биопсия pancreas наименее предпочтительна как, возможно, провоцирующая прогрессирование злокачественного процесса путем имплантационного метастазирования, вариантом дифференциально­го диагноза может служить пробная терапия кортикостероидами [92, 112, 157].

Восстановление внешнесекреторной функции ПЖ на фоне терапии кортикостероидами при аутоиммунном ХП было описано еще в конце 70-х годов [ПО, 111]. Возвращаясь к результатам описанных выше исследова­ний, интересен факт восстановления инкреторной функции на фоне тера­пии кортикостероидами. В этом отношении крайне показательны исследо­вания S. Tanaka и соавт., изучавших гистологический биопсийный матери­ал, полученный от трех больных аутоиммунным ХП, страдающих сахар­ным диабетом. Было выявлено, что для этих больных характерна интра- и периинсулярная инфильтрация мононуклеарами, главным образом CD8-позитивными Т-лимфоцитами, в то время как перидуктально обнаружива­лась типичная инфильтрация СО4-позитивными Т-лимфоцитами. При этом авторами отмечено значительное уменьшение островков Лангерганса. Эти результаты являются ключевыми в понимании патологических меха­низмов при аутоиммунном ХП, в частности они объясняют эффективность кортикостероидов в стабилизации гликемии [147].

В ретроспективном исследовании Hamano и соавт. анализировали об­разцы сыворотки 20 больных с аутоиммунным ХП, 45 больных другими типами ХП, 70 больных раком ПЖ, 20 пациентов с первичным билиарным циррозом печени, 8 пациентов с первичным склерозирующим холангитом

482 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

и 11 — с синдромом Шегрена в сравнении с 20 здоровыми добровольцами. Изолированный аутоиммунный ХП был диагностирован на основании ир­регулярного сужения панкреатических протоков по данным ультрасоногра-фии, гипергаммаглобулинемии и клинического эффекта применения кор-тикостероидов [58, 114].

Клинический случай изолированного аутоиммунного ХП, представлен­ный Т. Kuroiwa и соавт., характеризующийся указанными нами ранее наи­более типичными признаками (УЗИ- и ЭРХПГ-признаки, данными био­псии ПЖ), доказывает возможность существования изолированного ауто­иммунного панкреатита без сопутствующего аутоиммунного заболевания, в частности без первичного склерозирующего холангита. На наблюдаемую гипергаммаглобулинемию авторы не ориентировались, поскольку имел ме­сто выраженный воспалительный процесс в панкреатогепатобилиарной зо­не, сопровождающийся панкреатической гиперферментемией и повыше­нием печеночных проб. Это естественно само по себе могло сопровождать­ся неспецифической гипергаммаглобулинемией. Заболевание прогрессиро­вало в течение 3 мес и было достаточно быстро купировано в течение 4 нед лечения глюкокортикоидами [95].

Лечение. Рекомендуемыми дозами кортикостероидов считаются 30—40 мг/сут (из расчета на преднизолон), которые используются, как правило, в сроки от 4 до 8 нед. Первичный ответ на терапию кортикостероидами мо­жет быть оценен уже через 3—4 нед.

При гистологически (цитологически) верифицированном диагнозе ауто­иммунного ХП, когда не имеет смысла пробная монотерапия кортикосте­роидами, можно рекомендовать расширение лечения с включением в схе­му блокаторов желудочной секреции (преимущественно ингибиторов про­тонной помпы) и полиферментных препаратов, как правило, с замести­тельной целью, поскольку болевой абдоминальный синдром не сильно вы­ражен. Симптоматически по показаниям могут назначаться спазмолитики и нестероидные противовоспалительные средства.

8.6. Ишемический панкреатит