Редкие этиологические формы ХП

В табл. 2.10 представлены более редкие этиологические факторы развития ХП, нежели рассмотренные нами ранее. В этом разделе мы более подроб­но остановимся на особенностях этиопатогенеза каждой из вышеуказан­ных причин.

В то же время следует учитывать, что нередко в развитии ХП участвуют несколько этиологических факторов одновременно [49].

2.3.1. Острые отравления химическими агентами

Литературные данные, свидетельствующие о развитии ОН на фоне отрав­лений коррозионными ядами, органическими кислотами, щелочами и сильными окислителями, хлорированными углеводородами, фосфорорга-ническими инсектицидами, солями тетраборной кислоты и другими веще­ствами встречаются достаточно часто [22, 35]. Однако нами в доступной

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 65

литературе не найдено данных, описывающих длительный мониторинг за такими больными, в частности за состоянием морфологической структуры и функции ПЖ. Одним словом, способны ли такие агрессивные вещества потенцировать развитие ХП, не известно.

При химическом повреждении (щелочами, кислотами, окислителями) повреждающее действие ядов реализуется следующими механизмами [35]:

1. Химический ожог слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки в
зоне фатерова сосочка, приводящий к отеку последнего и нарушению от­
тока желчи и панкреатического секрета в двенадцатиперстную кишку с
формированием внутрипротоковой гипертензии.

2. Резкая стимуляция экзокринной секреции ПЖ в ответ на попадание
кислоты в двенадцатиперстную кишку.

3. Резорбтивное действие прижигающих жидкостей (гемолиз, системное
нарушение микроциркуляции и реологии крови) может привести к генера­
лизованному поражению внутренних органов, в том числе и ПЖ.

Развитие ОП возможно при пероральных отравлениях хлорированными

66 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

углеводородами (дихлорэтаном, трихлорэтаном, черыреххлористым углеро­дом), учитывая их полиорганное действие на организм пострадавшего. Хо­тя в клинической картине отравления преобладают нарушения кровообра­щения и дыхания (признаки экотоксического шока), токсический гепатит, гастроэнтерит, нефрит, все вышеперечисленное оказывает неблагоприят­ное воздействие и на паренхиму ПЖ.

При острых пероральных отравлениях фосфорорганическими инсекти­цидами возникает не только гиперсаливация, бронхорея, но и острый гаст­роэнтерит, что также сказывается на состоянии функции ПЖ. В организме накапливается избыток ацетилхолина, стимулирующего панкреатическую секрецию, способствуя развитию ОП [35].

2.3.2. Травма поджелудочной железы

Развитие так называемого травматического панкреатита возможно при за­крытых травмах органов брюшной полости, при термической травме, в по­слеоперационном периоде, а также после диагностических и лечебных ма­нипуляций, преимущественно эндоскопических (ЭРХПГ, эндоскопическая папиллосфинктеротомия и др.).

2.3.2.1. Абдоминальная травма

Травматические повреждения ПЖ составляют 1—8 % всех травм органов брюшной полости; из всех случаев травматических повреждений ПЖ ее изолированные повреждения не превышают 20 % случаев. Учитывая спе­цифику анатомической локализации ПЖ, большинство ранений носит, как правило, сочетанный или комбинированный характер. Более чем у 30 % пострадавших причиной травмы является сильный удар в верхнюю часть живота, в результате которого происходит сдавление ПЖ между травмирующим предметом и телами позвонков, вплоть до разрыва органа. Другие механизмы включают образование контузий и надрывов на перед­ней поверхности органа и «гильотинирование» ПЖ между головкой и те­лом при передавливании связкой Трейтца.

При тупой травме живота нередко возникают сложные диагностические проблемы, особенно когда пациенты не помнят или умышленно скрывают обстоятельства получения травмы. Разрыв железы иногда не сопровожда­ется массивным кровотечением, сопутствующим повреждениям внутрен­них органов, а также быстро прогрессирующим воспалительно-деструктив­ным процессом в самой pancreas. Поэтому у таких пациентов нередко в те­чение длительного времени отсутствуют боли в животе, а состояние оста­ется относительно удовлетворительным. В отдаленном периоде после за­крытой травмы живота основной причиной смерти больных является хро­нический посттравматический панкреатит [56]. К другим поздним ослож­нениям абдоминальной травмы относятся кисты и свищи ПЖ [35]. В гене-зе посттравматического панкреатита в первую очередь играют роль ише­мия, механическое повреждение протоков и явления протоковой гипер-тензии.

1. Повреждение ПЖ сопровождается первичным травматическим нек­
розом ее паренхимы, в зоне которого начинается и развивается последую­
щий деструктивно-воспалительный процесс.

2. При механической травме всегда имеется нарушение кровоснабжения

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 67

ПЖ (механическое повреждение сосудов, паренхиматозные кровоизлия­ния) и вторичные микроциркуляторные расстройства в результате шока, кровопотери, медикаментозной противошоковой (норадреналин и другие катехоламины) и инфузионно-трансфузионной терапии (жировая эмболия, эмболия сгустками реинфузированной крови больного либо донорской крови, вводимой внутриартериально).

3. В большинстве случаев отмечается повреждение протоковой системы,
что создает условия для активного ферментативного повреждения как
травмированных, так и неизмененных тканей ПЖ.

4. В ранние сроки после перенесенной травмы часто развиваются раз­
личные патологические состояния, приводящие к затруднению оттока
панкреатического секрета в двенадцатиперстную кишку:

 

— отек большого дуоденального сосочка при панкреатодуоденальных
повреждениях,

— синдром холестаза при одновременном повреждении желчевыводя-
щих путей и печени с возможным рефлюксом желчи в ГПП,

— дуоденостаз, являющийся патогномоничным как для травмы ПЖ, так
и для других состояний, зачастую сопровождающих абдоминальную
травму (перитонит, забрюшинные гематомы и др.).

При отсутствии дополнительных этиопатогенетических факторов разви­тия ОП, процесс в ПЖ может ограничиться зоной травматического воз­действия. При наличии совокупности неблагоприятных факторов, воздей­ствующих на ПЖ, возможно развитие прогрессирующей альтерации ПЖ, забрюшинной клетчатки и др.

Факторы, способствующие развитию острого травматического панкреа­тита [35]:

— уровень секреторной активности ПЖ на момент повреждения, кото­
рая могла быть стимулирована предшествующим травме приемом пи­
щи, алкоголя;

— наличие системных расстройств микроциркуляции и нарушение пер­
фузии в ткани ПЖ (атеросклероз, системные заболевания соедини­
тельной ткани и др.);

— исходный хронический воспалительный процесс в ПЖ.

2.3.2.2. Термическая травма

Панкреатит при ожоговой болезни — редкое, но опасное осложнение, ко­торое может возникнуть как в периоде ожогового шока, так и в периоде ожоговой токсемии и септикопиемии. Патологические расстройства, ха­рактеризующие отдельные периоды ожоговой болезни, создают условия для развития ОП. Для периода ожогового шока характерны значительные расстройства микроциркуляции в ПЖ, при ожоговой токсемии и сепси­се — дистрофические и реактивные изменения в паренхиме железы, для ожогового истощения — атрофические и склеротические изменения в па­ренхиме ПЖ.

При ожоговой болезни могут возникать интерстициальный, мелкооча­говый панкреонекроз и гнойно-некротический ОП [35].

В целом длительное течение ожоговой травмы, особенно при обширных поражениях, с учетом вышеуказанного создает условия для развития не только острого, но и хронического панкреатита.

68 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

2.3.2.3. Послеоперационный панкреатит

Послеоперационный панкреатит — достаточно частое осложнение опера­ций на верхнем этаже брюшной полости, прежде всего на ПЖ и соседних органах, имеющих с ней анатомические и функциональные связи. Частота послеоперационных панкреатитов у этой категории больных составляет 4— 6,5 %. Однако возможно возникновение ОП и после внебрюшных опера­ций, например, на органах грудной полости, после кардиохирургических вмешательств и операций на головном мозге [13, 35].

Процесс альтерации паренхимы ПЖ включает следующие механизмы:

1. Прямая травма ПЖ при мобилизации желудка, спленэктомии и др.

2. Дуоденальная гипертензия, связанная с особенностями вмешательст­
ва или как проявление особенностей течения послеоперационного
периода.

3. Билиарная гипертензия в ходе операций на желчевыводящих путях.

4. Ишемия ПЖ вследствие системных и регионарных расстройств кро­
вообращения и микроциркуляции в ответ на травму.

5. Гиперстимуляция внешнесекреторного аппарата ПЖ после длитель­
ного голодания.

6. Комбинация вышеуказанных механизмов.

Несмотря на широкую представленность названных инициирующих ме­ханизмов послеоперационного панкреатита, патогенез заболевания окон­чательно не раскрыт. Ограничена информация об экзосекреции ПЖ после оперативной агрессии; противоречивы данные о наличии или отсутствии гиперсекреции после операции.

В контексте сказанного наиболее интересными представляются экспе­риментальные исследования С. Э. Восканяна, Г. Ф. Коротько и соавт. [8], анализировавших функцию ПЖ после панкреатоеюностомии и резекции ПЖ у собак, причем существенных различий в характере трансформации панкреатической секреции, внутрипротокового давления, ферментативной активности сыворотки крови и гистологической структуры ПЖ при раз­личных видах операций не отмечено, что свидетельствует об универсаль­ности морфофункциональных изменений в ПЖ после операции. Авторами было определено, что внешнесекреторная функция ПЖ трансформируется в последовательные фазы нарастающей и убывающей гиперсекреции. В первые часы после операции отмечено прогрессивное увеличение секре­ции ферментов, белка и бикарбонатов, ставшее достоверным уже в течение 1-го часа послеоперационного периода. Рост объёма панкреатической сек­реции, содержания общего белка и бикарбонатов, рост общей протеолити-ческой активности и активности амилазы секрета продолжался до 5-го ча­са, триптической и липолитической — до 7-го и 10-го часа соответственно после операции. Время повышения активности панкреатических фермен­тов в сыворотке крови примерно соответствовало срокам повышения их активности в панкреатическом соке. В течение 2-го и 3-го часа возрастало внутрипротоковое давление — в 2,2 и 3,2 раза соответственно, с максиму­мом к 5-му часу послеоперационного периода с превышением исходных значений в 3,7 раза. Этим изменениям экзосекреции ПЖ и ферментемии соответствовали явления резкого отека паренхимы органа, периваскуляр-ных, периневральных и перидуктальных пространств, выраженные рас­стройства интраорганного кровообращения с резкой вазодилатацией, ста­зом и сладжем форменных элементов крови. В эти же сроки отмечена вы­раженная дилатация выводных протоков ПЖ, в большей степени внутри-дольковых и междольковых, туго заполненных густым секретом, что свиде-

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 69

тельствует о гидродинамической перегрузке протоков. Внутрипротоковая слизисто-белковая преципитация в первые часы после операции была еди­ничной, общее число обтурированных протоков было небольшим. Некро­тические изменения в ПЖ в первые часы после операции были незначи­тельными, однако отмечалась тенденция к увеличению площади деструк­ции. С 10-го часа после операции и далее напряженность ацинарной и дуктулярной панкреатической экзосекреции уменьшалась. Объем панкреа­тической секреции на 15-й час после операции соответствовал предопера­ционному уровню, а секреция белка и протеолитических ферментов была ниже, чем до операции. Амилолитическая и липолитическая активность панкреатического сока и дебиты ферментов оставались достоверно повы­шенными спустя 15 ч; аналогичная тенденция прослеживалась при анализе активности панкреатических ферментов в сыворотке крови. Несмотря на снижение внутрипротокового давления, начиная с 10-го часа послеопера­ционного периода, даже к 15-му часу, уровень давления достоверно превы­шал нормальные величины. В эти сроки послеоперационного периода от­мечены прогрессирование нарушений реогемодинамики в ПЖ, тромбоз сосудов, диапедез эритроцитов из их просвета, периваскулярные геморра­гии. Количество окклюзированных пробками протоков уменьшалось, а площадь деструкции ткани ПЖ неуклонно возрастала, составив к 10-му часу 3,7 % поверхности органа. Очаги некроза, как правило, не имели чет­кого ограничения, перифокальная инфильтрация была выражена незначи­тельно. Через 12 ч после операции площадь деструкции увеличилась до 8 % поверхности органа за счет слияния очагов близлежащих некротизиро-ванных тканей [8].

Таким образом, до 7-го часа после операции отмечалось последователь­ное увеличение панкреатической экзосекреции с симультанным повыше­нием внутрипротокового давления и активности ферментов в сыворотке крови, что свидетельствовало о значительном несоответствии количества панкреатического сока элиминационным возможностям протоков ПЖ [8].

В целом, гиперсекреция после прямых операций на ПЖ является важ­ным звеном патогенеза острого послеоперационного панкреатита, обу­словливающим быстрое функциональное истощение экзокриноцитов, дук-тальную гипертензию и гиперферментемию, что обосновывает проведение превентивного угнетения панкреатической секреции после операции [8].

2.3.2.4. Панкреатит, обусловленный диагностическими и лечебными манипуляциями

Группа постманипуляционных панкреатитов включает в себя панкреатиты, развившиеся на фоне:

1) эндоскопических манипуляций (ЭРХПГ, эндоскопическая папиллос-
финктеротомия, баллонная дилатация БДС, холангиография, литоэкстрак-
ция из ГПП, стентирование ГПП);

2) диагностических (верификация диагноза) и лечебных (пункционная
цистостомия) пункций ПЖ (чрескожная, через заднюю стенку желудка);

3) внутрипротоковой окклюзии ПЖ различными быстроотвердевающи-
ми материалами (постокклюзионный панкреатит).

Панкреатит, обусловленный эндоскопическими манипуляциями. ОП яв­ляется наиболее частым осложнением после манипуляций с вовлечением фатерова сосочка; частота ОП колеблется в пределах 1—40 %, составляя, по данным проспективных исследований, в среднем около 5 % [235]. Зна-

70 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

чительный разброс статистических данных прежде всего обусловлен разли­чиями в критериях определения панкреатита, исследованиями отдельных популяций пациентов, имеющих различный риск развития ОП, а также различиями в методиках проведения манипуляции, в опыте эндоскопистов и типе используемого оборудования. Кроме того, известно, что большин­ство эпизодов развития ЭРХПГ-индуцированных панкреатитов протекают в легкой форме (около 90 %) и могут быть не диагностированы, и только около 10 % случаев характеризуются развитием тяжелого панкреатита с длительной госпитализацией, интенсивной терапией и использованием главных ресурсов больницы; эти пациенты также имеют существенную смертность. Однако в последние годы, несмотря на технические усовер­шенствования и большой накопленный опыт эндоскопии в проведении ЭРХПГ, частота развития постманипуляционных панкреатитов все еще не уменьшилась [468].

Хотя процесс инициации патофизиологических механизмов с развити­ем ОП при ЭРХПГ остается не до конца ясным, считается, что, так же как и при других этиологических формах ОП и ХП, происходят деструк­ция паренхимы и аутолиз тканей ПЖ собственными ферментами. Этот механизм был представлен В. Glasbrenner и соавт. в экспериментальной модели на животных [229J. Поскольку триггерный механизм, вызываю­щий преждевременную внутриклеточную активацию трипсиногена, до сих пор неизвестен, существует альтернативный механизм, когда механиче­ское повреждение ацинарных клеток приводит к оксидативному стрессу, нуклеарной транслокации ядерного фактора каппа В и последующей транскрипции провоспалительных цитокинов. Эта последовательность со­бытий сопровождается хемоаттракцией, активацией макрофагов, Т-лим-фоцитов и нейтрофилов, которые являются ответственными за последую­щие некрозы ацинарной паренхимы и прогрессирование провоспалитель-ного каскада [177], о чем мы более подробно поговорим в главе 3 моно­графии. Сейчас же мы рассмотрим основные причинные факторы разви­тия ОП после эндоскопических манипуляций, включающие механиче­ские, химические, ферментные и микробные факторы развития постма-нипуляционного ОП.

Механические факторы прицельно изучались в недавнем проспектив­ном мультицентровом исследовании М. L. Freeman и соавт.; авторами бы­ло определено, что баллонная дилатация сфинктера Одди, затруднения при канюляции БДС, панкреатическая сфинктеротомия и многократные инвазии в ГПП являются независимыми факторами частоты развития по­стманипуляционных панкреатитов [217].

Канюляционная травма БДС — наиболее частая причина развития спаз­ма сфинктера Одди и/или его отека, в результате чего создаются условия для нарушения оттока панкреатического сока с последующим развитием ОП. Важность этого механизма была недавно выдвинута на первый план японской группой [84], показавшей, что частота ОП после эндоскопиче­ской папиллосфинктеротомии (ЭПСТ) значительно выше, чем после ЭРХПГ. Однако панкреатит, развившийся после ЭПСТ, имеет значитель­но более благоприятное течение, что было объяснено авторами снижением внутрипротокового давления.

Установка панкреатического стента является наиболее эффективной процедурой, препятствующей развитию постманипуляционного панкреа­тита. Было доказано, что установка стентов в ГПП значительно уменьшает частоту развития ОП после билиарной сфинктеротомии при дисфункции сфинктера Одди [213, 463], после панкреатической сфинктеротомии [385],

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 71

баллонной дилатации сфинктера Одди при билиарной литоэкстракции [83] и при тотальной сфинктеротомии [446].

Баллонная дилатация БДС предложена как альтернатива ЭПСТ при экстракции конкрементов из желчевыводящих путей [338, 339], однако ре­зультаты проведенных дальнейших исследований оказались противоречи­вы и однозначно не определили, снижает ли применение баллонной дила­тации частоту постманипуляционных осложнений [83, 84, 112, 119, 169, 183, 213, 217, 250, 280, 284, 297, 338, 339, 371, 373, 385, 442, 446, 463, 484]. На основании результатов собственных исследований М. L. Freeman и со-авт. заключили, что баллонное расширение БДС с целью литоэкстракции конкрементов холедоха нельзя рекомендовать в качестве стандарта, осо­бенно при высоком риске развития осложнений у конкретного больного и отсутствии противопоказаний к ЭПСТ [217].

Электрокоагуляция в зоне терминальной части ГПП может способство­вать развитию отека вокруг его просвета с последующим блоком оттока панкреатического секрета [468].

По данным мультицентровых исследований, высокая частота развития ОП при папиллотомном доступе к общему желчному протоку в первую очередь связана с квалификацией врачей-эндоскопистов [217, 327, 336]. При этом частота развития осложнений не отличается от таковой при стандартной ЭПСТ, когда папиллотомия выполнена опытным эндоскопи­стом [126, 218, 283, 443, 492]. Результаты этих исследований предполагают, что частота развития осложнений в большей степени зависит от человече­ского фактора, чем от технических аспектов. Использование панкреатиче­ских стентов более приоритетно, чем надрез струной, и может значительно предотвращать частоту развития постманипуляционного панкреатита [443].

В одном из двух крупных мультицентровых проспективных исследова­ний, проведенных в Италии [327], осуществляли сравнение частоты ОП в различных медицинских центрах, которые были разделены по принципу числа проведенных исследований — более и менее 200 ЭРХПГ в год. В крупных центрах отмечено достоверно меньшее число осложнений (2,0 % против 7,1 %, р < 0,001) и связанных с ними случаев летальных исходов (0,18 % против 0,75 %, р < 0,05) по сравнению с малыми медицинскими учреждениями.

В ретроспективном исследовании, проведенном Т. Rabenstein и соавт. [229], была проанализирована взаимосвязь навыков и опыта эндоскопи­стов с результатами ЭПСТ, и было выявлено, что проведение врачом-эн­доскопистом менее 40 ЭРХПГ в год является единственным существенным фактором, определяющим частоту возникновения осложнений (9,3 % про­тив 5,6 %; р < 0,05). Эти данные были подтверждены дальнейшими про­спективными исследованиями Т. Rabenstein и соавт. [177]. Результаты предшествующих и собственных исследований позволили авторам предпо­ложить, что опыт эндоскописта в большей степени, чем индивидуальные особенности пациентов и технические особенности манипуляций, опреде­ляет частоту развития постманипуляционного панкреатита.

Существуют данные, свидетельствующие о том, что у пациентов с дос­тупным малым дуоденальным сосочком и добавочным панкреатическим протоком отмечается более низкая частота развития ЭРХПГ-индуцирован-ного панкреатита [330]. Это косвенно подтверждает важность отмеченных ранее механизмов. Возможно, что при функционировании добавочного панкреатического протока будет более адекватный отток панкреатического секрета, несмотря на отек БДС.

Безусловно, большое значение в повреждении эпителия протоков и

72 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

ацинусов имеют объем контрастного вещества и уровень давления при введении контраста в ГПП. Возникающее повреждение, вероятно, проис­ходит в результате разрушения клеточных мембран и проникновения внут-рипротокового содержимого (как контраста, так и части секрета) в меж­клеточное пространство [119]. К настоящему моменту известно, что уро­вень повышения активности панкреатических ферментов в крови прямо коррелирует с объемом вводимой контрастной массы [484]. Повреждение ацинусов (так называемая ацинаризация) отмечается в случае, когда объ­ем, введенный в ГПП, значительно превышает его вместимость, а также при быстром введении контраста либо при введении контрастного вещест­ва с высоким давлением [284, 297]. Поэтому уменьшение давления при введении контраста может минимизировать частоту повреждения ГПП или ацинусов. В экспериментальных исследованиях R. L. Waldron и соавт., вводивших в ГПП подопытных животных смесь контраста и инертного маркера, было определено, что после ацинаризации введенный маркер об­наруживался главным образом в промежуточном пространстве между аци-нарными клетками, периваскулярными зонами и эпителиальными клетка­ми, а также под базальной мембраной ацинарных клеток [498].

Глубокая «слепая» канюляция увеличивает вероятность подслизистого повреждения БДС и перфорации ГПП с подслизистым или интрапанкреа-тическим введением контраста. Подслизистое введение контрастного ве­щества осложняет дальнейшие эндоскопические манипуляции, в то время как перфорация протока однозначно вызывает развитие ОП [442].

Химические факторы. Весьма логичным выглядит мнение, что осмоляр-ность и иодсодержащии состав контрастных средств играют определенную роль в возникновении ЭРХПГ-индуцированного панкреатита, поскольку при использовании низкоосмолярных веществ, которые в большинстве своем не содержат йод, степень развития осложнений должна быть значи­тельно меньше [468]. Результаты ряда исследований, в которых проводи­лось сравнение воздействия на ПЖ различных контрастных средств, нель­зя признать однозначными [169, 250, 280, 373]; однако применение низко­осмолярных, не содержащих йод контрастных веществ должно быть более предпочтительным в клинической практике. Существует предположение, что некоторые контрастные вещества могут активировать конверсию трип-синогена в трипсин в панкреатическом соке [469].

Ферментные и микробные факторы. Теоретическое обоснование возмож­ности развития ХП после эндоскопических манипуляций. Существует пред­положение, что среди неизученных, но теоретически возможных причин развития ЭРХПГ-индуцированного панкреатита может быть механический занос активированных кишечных ферментов и продуктов жизнедеятельно­сти бактерий, количественные и качественные характеристики которых до сих пор не изучены, в ГПП [469]. Развивая эту мысль, мы также предпола­гаем, что большое значение может иметь дуоденопанкреатический реф-люкс после ЭПСТ или баллонной дилатации сфинктера Одди, развивший­ся в результате несостоятельности сфинктерного аппарата. Несостоятель­ность БДС после ЭПСТ может существовать неопределенно долго, что теоретически предполагает возможность развития ХП после эндоскопиче­ских вмешательств на БДС по механизму билиарнозависимого панкреати­та. Однако в доступной литературе данных мультицентровых контролируе­мых исследований, подтверждающих эту гипотезу, нами не найдено.

Существует предположение, что бактериальная флора может играть роль в индукции постманипуляционного панкреатита, однако повреждаю­щий механизм при этом до сих пор не совсем ясен. Считается, что специ-

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 73

фические бактериальные ферменты, токсины и прочие белки бактериаль­ного происхождения могут потенцировать экспрессию цитокинов из моно­цитов и стимулировать развитие панкреатита [293 ]. Это даже послужило одной из причин применения антибактериальных средств для профилакти­ки развития ОП и ХП при ЭРХПГ согласно рекомендациям Европейского общества гастроинтестинальной эндоскопии (European Society of Gastroin­testinal Endoscopy) от 1998 г. [412].

Большое значение в развитии повреждений ПЖ после эндоскопических манипуляций принадлежит стенозу сфинктера Одди, особенно стенозу терминального отдела ГПП, способному в течение нескольких недель при­вести к развитию ХП.

Постокклюзионный панкреатит. Внутрипротоковая окклюзия различны­ми быстроотвердевающими материалами (акриловый гель, клей КЛ, про-ламин, силиконовые композиции и др.) находит все большее применение как хирургическое пособие при хроническом болевом панкреатите, травме ПЖ, а также как вариант завершения проксимальной резекции ПЖ. Это вмешательство основано на полном заполнении протоковой системы ПЖ указанными материалами, в результате чего достигается выключение пан­креатической экзокринной функции и атрофии железистой паренхимы при относительной сохранности островкового аппарата.

Внутрипротоковая окклюзия ПЖ закономерно сопровождается развити­ем постокклюзионного панкреатита, который в большинстве случаев носит интерстициальный характер, купируясь на 3—5-е сутки после проведенной окклюзии. Однако в ряде случаев внутрипротоковая окклюзия ПЖ может приводить к тяжелому постокклюзионному панкреонекрозу [35].

2.3.2.5. Поздний панкреатит трансплантата

Трансплантация ПЖ — единственный способ повышения качества жизни у больных, перенесших панкреатэктомию. С момента впервые проведенной трансплантации ПЖ в 1966 г. в мире осуществлено уже более 3 тыс. таких операций [13]. В работах, посвященных трансплантации ПЖ, описаны от­даленные клинические последствия — поздний панкреатит трансплантата, который, по всей видимости, по своей природе сильно отличатся от про­цесса отторжения. Происходят увеличение pancreas в размерах, отек пери-панкреатической клетчатки, острые тромбозы в ПЖ [211, 224]. Эффектив­ность полиферментной терапии ex juvantibus в этом случае косвенно под­тверждает правомочность выделения данной формы как самостоятельной нозологической единицы [244]. F. R. Burton и соавт. показали, что на фоне применения полиферментных препаратов происходит подавление экзок-ринной секреции трансплантата ПЖ [131]. Результаты этих исследований подтверждают наличие отрицательной обратной связи между экзогенными ферментами и панкреатической секрецией у больных с трансплантатом ПЖ, как это и было доказано экспериментальными и клиническими ис­следованиями у человека.

2,3.3. Аутоиммунный панкреатит

Возможность аутоиммунного механизма в патогенезе ХП обсуждалась на­чиная с 50-х годов прошлого века [470]. Однако эта гипотеза не была под­тверждена экспериментальными и клиническими исследованиями. В даль-

74 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

нейшем Н. Sarles в 1961 г. [426] была разработана концепция о возможно­сти существования панкреатита, вызванного аутоиммунным механизмом либо связанного с ним. Несколько позже, в 1965 г., Н. Sarles и соавт. [427] сообщили о ХП, сочетающимся с гипергаммаглобулинемией, что также укрепляло ранее высказанную концепцию об аутоиммунном компоненте при некоторых типах ХП. В дальнейшем высказывались предположения о развитии ХП при заболеваниях печени (первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит), кишечника (болезнь Крона и не­специфический язвенный колит) и синдроме Шегрена, однако отсутствие научной обоснованности этих предположений оставляло их в рамках гипо­тезы.

В 1976 г. М. Nakamura и соавт. сообщили об успешном случае терапии кортикостероидами панкреатита, связанного с синдромом Шегрена, в Японии [355]. Несколькими годами позже (1978) S. Nakano было опубли­ковано описание клинического случая, свидетельствующее о редукции из­менений ПЖ у пациента с синдромом Шегрена после пероральной тера­пии глюкокортикоидами [357].

В начале 90-х годов F. Toki и соавт. сообщили о 4 случаях ХП с распро­страненным иррегулярным сужением ГПП [475е]. В дальнейшем его науч­ная группа предложила ряд клинических маркеров, характеризующих от­дельную клиническую форму — «аутоиммунный панкреатит» [521].

Первая попытка классифицировать аутоиммунный панкреатит осущест­влена в Марсельско-Римской классификации 1988 г., когда к третьей груп­пе панкреатитов (хронический воспалительный панкреатит) был отнесен и аутоиммунный панкреатит, характеризующийся уменьшением панкреати­ческой паренхимы, прогрессирующим фиброзом и мононуклеарной ин­фильтрацией. В диагностических критериях ХП, пересмотренных Japan Pancreas Society в 1995 г., аутоиммунный ХП был признан как подтип ХП, характеризующийся диффузным или центральным нерегулярным сужени­ем ГПП [471].

В течение последнего десятилетия появилось множество сообщений о диагностированных случаях аутоиммунного ХП, причем более половины зарегистрированных случаев отмечено в Японии. Наиболее многочислен­ные исследования были проведены 1. Nishimori и соавт. (2000) и Т. Нау-akawa и соавт. (2001) и включали сообщения о 118 и 30 случаях аутоим­мунного ХП соответственно из более чем 40 медицинских учреждений Японии [259, 366].

Экспериментальная модель аутоиммунного панкреатита. В 1996 г., V. Ри-ig-Divi и соавт. показали, что введение тринитробензинсульфонной кисло­ты (ТНБСК) в протоковую систему ПЖ крыс вызывало морфологические изменения, типичные для панкреатита, и подобные тем, которые наблюда­ются при ХП у человека [402]. Это химическое вещество действовало как гаптен, изменяя мембраны и антигенный профиль протокового эпителия. Новые сформированные антигены стимулировали иммунный Т-клеточный ответ с мононуклеарной и полиморфно-клеточной инфильтрацией в ПЖ в течение первых 3 нед с последующим развитием фиброза и прогрессирую­щей атрофией ацинусов в течение последующих 6 нед. Авторы использова­ли алкоголь как так называемый разрушитель мембранно-клеточного барь­ера, и ими было определено, что дополнительное воздействие алкоголя ухудшает повреждение ПЖ, вторичное по отношению к интрадуктальному введению ТНБСК у крыс [403]. В частности, алкоголь ускорял поврежде­ние экзокринной паренхимы ПЖ, вызывал повреждение островков Лан-герганса с развитием эндокринной недостаточности органа, в то время как

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 75

в изолированной ТНБСК-модели ХП эндокринная паренхима вовлекалась либо незначительно, либо не вовлекалась вовсе.

Введение ТНБСК в желчевыводящие пути крыс стимулировало разви­тие хронического холангита мелких протоков, напоминая первичный склерозирующий холангит [353], а введение ТНБСК в толстую кишку по­тенцировало развитие изменений, аналогичных неспецифическому язвен­ному колиту — заболеваний с выраженной аутоиммунной природой [351, 515].

Модель ТНБСК-индуцированного экспериментального ХП является, по сути, первой моделью развития ХП без внутрипротокового блока. Бы­ло показано, что, во-первых, иммунообусловленный механизм может быть этиопатогенетическим вариантом развития ХП. Во-вторых, было до­казано, что алкоголь является важным фактором развития ХП, играющим существенную роль в ускорении патологических процессов в ПЖ и про-грессировании экзокринной недостаточности органа. В-третьих, возмож­ность инициирования поражений билиарного тракта и толстой кишки од­ним и тем же веществом может указывать на возможные тесные взаимо­отношения между иммунообусловленными заболеваниями этих систем [140].

До настоящего момента существовало множество терминов, применяе­мых при описании аутоиммунного ХП, в частности: «первичный ХП» [138], «неалкогольный деструктивный ХП» [197], «лимфоплазмоцитарный склерозирующий ХП» [288], «гранулематозный ХП» [241] и «склерозирую­щий панкреатохолангит» [201]. Все указанные термины применялись при специфических формах ХП, которые в большинстве своем имели идентич­ные гистологические характеристики и аутоиммунный механизм патоге­неза.

Существует мнение, что аутоиммунный ХП следует рассматривать в ка­честве аутоиммунной экзокринопатии, включающей поражение ПЖ, слюнных желез и печени в результате иммунообусловленного воспалитель­ного процесса [364].

Действительно, при синдроме Шегрена (впервые описанном шведским офтальмологом Henrik Sjogren в 1933 г.) у 58 % таких больных имеется ХП, а у 37,5 % пациентов нарушена экзокринная функция ПЖ [17, 58, 479]. К настоящему моменту известно, что синдром Шегрена — это системное аутоиммунное воспалительное заболевание, характеризующиеся лимфоци-тарной инфильтрацией экзокринных желез, приводящей к уменьшению и/ или прекращению их секреции (аутоиммунная экзокринопатия) [209, 268, 323].

В Японии при обследовании 54 больных аутоиммунным ХП в 25 % слу­чаев был диагностирован синдром Шегрена [366]. Примерно у 30—40 % больных с синдромом Шегрена имеются повышенные уровни панкреати­ческой амилазы, липазы и иммунореактивного трипсина в плазме крови [259].

У больных с воспалительными заболевания кишечника в 20—30 % слу­чаев отмечается снижение экзокринной функции ПЖ [439]. При болезни Крона в дуоденальных аспиратах больных наблюдается снижение активно­сти липазы и амилазы. Наиболее низкие показатели ферментов выявляют­ся у больных с субтотальным поражением кишечника. У больных с терми­нальным илеитом функция ПЖ в значительной степени снижена в тех случаях, когда тяжесть заболевания связана с большой площадью пораже­ния кишечника. Степень выраженности ХП при болезни Крона, вероятно, также определяется степенью поражения ПЖ [260].

76 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

Патологические механизмы развития ХП при воспалительных заболева­ниях кишечника включают [260J:

• недостаточную стимуляцию ПЖ вследствие сниженного выделения
секретина и холецистокинина воспаленной слизистой оболочкой ки­
шечника;