Основные этиологические формы панкреатитов

В этом разделе мы рассмотрим наиболее часто встречающиеся этиологи­ческие причины развития ХП: алкоголизм, патологию желчевыводящих путей и двенадцатиперстной кишки, наследственные факторы, лекарствен­ные поражения ПЖ, а также идиопатический ХП.

2.2.1. Алкогольный панкреатит и курение

Один из первых случаев алкогольного панкреатита был описан в 1788 г. Cawley, который наблюдал молодого «беспечно живущего» мужчину, по­гибшего от истощения и сахарного диабета. На вскрытии в поджелудочной железе были выявлены многочисленные камни (цит. по [43]).

В настоящее время алкоголизм среди множества причин хронического панкреатита, по данным и зарубежных [190, 258, 277, 519], и отечествен­ных [1, 37, 59] исследователей, составляет 40—80 % случаев. На сегодняш­ний день установлено, что злоупотребление алкоголем служит основной причиной развития ХП в индустриально развитых странах [258, 519]. На­блюдается линейная зависимость между потреблением алкоголя и лога­рифмическим риском развития ХП [182, 190]. Отмечена прямая корреля­ция между заболеваемостью панкреатитом и потреблением алкоголя муж­чинами в возрасте 20—39 лет [50].

Однозначного мнения о том, какая доза этанола способствует развитию заболевания, в настоящее время нет. Разные авторы указывают, что ХП развивается при употреблении этанола в количестве от 20 до 100 г в сутки в течение от 2 до 20 лет [190, 258, 277, 459]. В развитых странах длитель­ный прием (6—18 лет) этанола в дозе более 150 мг/сут отмечают 60—70 % больных ХП [43]. В то же время установлено, что употребление алкоголя на протяжении 8—12 лет даже в дозе 80—120 мл в сутки приводит к разви­тию изменений в ПЖ, чаще всего кальцинозу и накоплению жира в аци-нарных клетках [20].

Сообщается, что риск развития ХП для непьющих более низок, чем риск для людей, употребляющих даже малые количества этанола (до 20 г в сутки). На основании полученных данных авторами был сделан вывод, что не существует никакого статистического порога для токсичности алкоголя, а ведущее значение имеют факт ежедневного употребления алкоголя и об­щая продолжительность его употребления [191].

Считается, что существуют т. н. «безопасные» дозы алкоголя для ПЖ. А. И. Хазанов приводит данные, что 210 мл чистого этанола в неделю яв­ляется такой безопасной в отношении развития ХП дозой. Имеются дан­ные, что опасными и очень опасными дозами являются соответственно 80—160 и более 160 мл чистого этанола в сутки [72]. Некоторые панкреато-логи считают, что токсическая доза для ПЖ в 2 раза больше, чем для пече­ни; панкреотоксическая доза этанола для женщин в 2 раза меньше, чем для мужчин [42].

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 29

Существует мнение, что развитие ХП у части пациентов, принимающих алкоголь в дозе менее 50 г/сут в течение 2 лет, позволяет предполагать на­личие других этиологических факторов (курение, очень низкое или высо­кое потребление жира и белка с пищей) в патогенезе заболевания [43]. В то же время существует мнение, что недоедание, а также тип алкогольного напитка не оказывают существенного влияния на заболеваемость ХП [429].

Так, исследования Т. Kondo и соавт. [301] показали, что помимо алко­гольного воздействия для развития панкреатита необходимо сочетанное воздействие различных факторов, включающих анатомические особенно­сти ПЖ, особенности кровоснабжения и иннервации, строения протоко-вой системы железы, а также особенности питания.

Эта концепция в последние годы была серьезно оспорена [434]. По ре­зультатам исследований, проведенных в Японии, риск возникновения ХП был выше у лиц, употребляющих низкоалкогольные напитки [356].

Интересны экспериментальные данные Н. Sarles и соавт. (1971), пока­завших более высокую частоту возникновения ХП у крыс при длительном введении в рацион питания высокого содержания белка и алкоголя [428]. В отдельных исследованиях Н. Tsukamoto и соавт. (1988) было показано, что у крыс на фоне уменьшения доли жиров в пище хроническая алко­гольная интоксикация приводила к значительно менее выраженным изме­нениям в ПЖ. Достоверно более выраженные морфологические изменения были отмечены в группе животных, получавших, помимо стандартных доз алкоголя, корм с высоким содержанием жиров [482].

Большая вариабельность данных о дозах и сроках употребления алкого­ля, приводящих к развитию ХП, позволила предположить, что существует генетическая предрасположенность к ХП [247]. Нельзя игнорировать и тот факт, что, в отличие от лиц европеоидной расы, представители негроидной расы госпитализируются по поводу обострения хронического алкогольного панкреатита в 2—3 раза чаще, чем по поводу алкогольного цирроза печени [328].

Интерес представляет географическое распространение алкогольного панкреатита. Чаще всего этот вид панкреатита встречается во Франции, Италии, Швейцарии и значительно реже в Германии, Дании, Швеции, Че­хии, Словакии и Аргентине. Промежуточное положение занимает Велико­британия. В последние ходы отмечается рост заболеваемости алкогольным панкреатитом в Японии [59, 356], несмотря на относительно низкие пока­затели потребления этанола в обществе.

Алкогольный панкреатит встречается чаще у мужчин в возрасте 35—45 лет. Частота выявления ХП при аутопсии интенсивно пьющих людей дос­тигает 45—50 %. Более чем у 50 % лиц, страдающих алкоголизмом, наблю­даются нарушения экзокринной функции ПЖ [153]. Существуют данные, что при сочетании алкогольного поражения печени и pancreas внешнесек-реторная недостаточность последней выражена в большей степени, чем при изолированном алкогольном хроническом панкреатите [15].

Механизм возникновения хронического панкреатита на фоне приема алкоголя не до конца изучен. Считается, что в патогенезе алкогольного панкреатита участвуют несколько механизмов [13]:

1. Этанол вызывает спазм сфинктера Одди, в результате чего возникает внутрипротоковая гипертензия и стенки протоков становятся проницае­мыми для ферментов [74]. Последние активируются под действием лизосо-мальных гидролаз, «запуская» аутолиз ткани ПЖ. Так, в исследованиях R. Laugier и соавт. (1998) у больных алкогольным ХП орошение области боль­шого дуоденального сосочка раствором этанола приводило к значительно-

30 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

му повышению базального давления в протоке ПЖ, что затрудняло отток панкреатического секрета [313].

2. Было установлено, что под влиянием алкоголя изменяется качествен­
ный состав панкреатического сока, в котором содержится избыточное ко­
личество белка и имеется низкая концентрация бикарбонатов [80]. В связи
с этим создаются условия для выпадения белковых преципитатов в виде
пробок, которые затем кальцифицируются и обтурируют панкреатические
протоки [419]. В состав пробок входят различные белки: пищеварительные
ферменты, гликопротеины, кислые мукополисахарйдыГа также литостатин
(специфический «белок панкреатических камней» — pancreatic stone pro­
tein, PSP). Преципитация карбоната кальция в пробках приводит в образо­
ванию внутрипротоковых кальцинатов (подробно патогенез кальцифика-
ции изложен ниже).

3. Этанол нарушает синтез фосфолипидов клеточных мембран, вызывая
повышение их проницаемости для ферментов.

4. Этанол угнетает биоэнергетические процессы в клетках, уменьшая их
устойчивость к повреждающим влияниям и ускоряя некротический про­
цесс.

5. Первичным метаболитом алкоголя является уксусный альдегид, ока­
зывающий на клетку значительно большее токсическое действие, нежели
собственно этанол. Кроме того, алкоголь и продукты его метаболизма сни­
жают активность фермента оксидазы и приводят к образованию свободных
радикалов, ответственных за развитие некрозов и воспаления с последую­
щим фиброзированием и жировым перерождением ткани ПЖ [80].

6. Этанол способствует фиброзу мелких сосудов с нарушением микро­
циркуляции.

В опытах in vitro показано, что алкоголь, по-видимому, за счет наруше­ния баланса между протеазами и их ингибиторами в соке ПЖ, стимулиру­ет секрецию активированных ферментов. Предполагается, что в панкреа­тическом секрете у лиц, злоупотребляющих алкоголем, повышено отноше­ние трипсиногена к ингибиторам трипсина, что предрасполагает к внутри-протоковой активации ферментов [74]. К настоящему моменту имеются только экспериментальные данные, доказывающие снижение активности ингибитора трипсина на фоне приема алкоголя у крыс [445].

При воспроизведении модели хронического алкогольного панкреатита на крысах было установлено, что алкоголь инициирует фиброзный про­цесс в ПЖ, сопровождающийся уменьшением доли ацинарной ткани, сни­жением массы органа, ростом уровня глюкозы крови [129, 484].

Необходимо отметить, что имеет значение не путь введения алкоголя в организм, а его концентрация в крови. Следует также учитывать, что желчь у больных ХП, страдающих алкоголизмом, обладает выраженным панкреотоксическим эффектом из-за повышенного содержания в ней сво­бодных желчных кислот [67].

Показано возрастание риска развития хронического алкогольного пан­креатита при наличии дополнительного фактора — курения. Более того, в этом случае панкреатит развивается в более раннем возрасте [49]. В по­следние годы стало известно, что ХП у курящих наблюдается в 2 раза чаще по сравнению с некурящими субъектами [459], и риск развития заболева­ния растет в зависимости от количества выкуриваемых сигарет [519]. Куре­ние сигарет приводит к истощению запасов витаминов С и А, а также сни­жает сывороточный уровень других антиоксидантов, что обусловливает по­вреждение ткани железы свободными радикалами [361, 415, 485].

Так, в рамках National Health and Nutrition Examination Survey III

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 31

(NHANES III) при изучении уровня антиоксидантов у 7873 здоровых доб­ровольцев в возрасте от 17 до 50 лет, было показано, что курильщики вне зависимости от пола имели достоверно (р < 0,001) более низкие сыворо­точные уровни витамина С, а- и р-каротина, в то время как снижение сы­вороточных уровней витамина Е и селена не было достоверным [502].

Нельзя не учитывать результаты исследования Research Committee on Intractable Pancreatic Diseases (Япония), когда изучалась взаимосвязь по­требления алкоголя и особенностей нутритивного статуса у больных хро­ническим алкогольным панкреатитом. В рамках этой программы с июля 1997 г. по декабрь 1998 г. был обследован 91 больной ХП (все мужчины) с недавно диагностированным ХП и 175 лиц контрольной группы. Результа­ты исследования показали, что потребление витамина Е имело отрицатель­ную корреляционную связь с риском развития ХП (р = 0,03) [322].

По данным С. S. Liu и соавт., курильщики старшее 45 лет имеют суще­ственно более низкие плазменные уровни аскорбатов (0,32 ± 0,17 мг/дл), чем некурящие (0,53 ± 0,14 мг/дл) (р = 0,036) [324]. Результаты экспери­ментальных исследований К. Panda и соавт. показывают, что прием 100 мг аскорбиновой кислоты практически полностью предотвращает индуциро­ванное сигаретным дымом окисление белка и таким образом защищает микросомы от последующей протеолитической деградации [382]. Следует отметить, что комбинация антиоксидантов (витамины Е и С, липоевая ки­слота) более эффективна в плане профилактики у курильщиков, чем моно­терапия витамином С [181].

При кросс-секционном исследовании связи между курением сигарет и состоянием в крови микронутриентов у пожилых людей, проживающих в Великобритании (National Diet and Nutrition Survey) было обследовано 1191 человек (619 мужчин и 572 женщины) старше 65 лет. Было показано, что курение сигарет обратно коррелировало с большинством индексов ан-тиоксидантного статуса, включая уровень в плазме витамина С и кароти­нов [324].

Интересны результаты исследований A. J. Alberg и соавт., которые оп­ределили, что даже у пассивных курильщиков имеются более низкие сыво­роточные концентрации каротиноидов, альфа-каротина, ретинола, альфа-и гамма-токоферолов, криптоксантина, чем у лиц, проживающих в доме без курильщиков [85]. Аналогичные данные, свидетельствующие о низких плазменных концентрациях аскорбиновой кислоты у пассивных куриль­щиков, получены в исследовании, проведенном в Японии, и свидетельст­вуют о наличии оксидативного стресса при пассивном курении [97]. R. А. Jacob предлагает профилактический прием аскорбиновой кислоты в каче­стве антиоксиданта для минимизации вредных воздействия сигаретного дыма у пассивных курильщиков [276].

Экспериментальные данные, полученные в Центре генной инженерии и биотехнологий доктора В. С. Guha и на кафедре биохимии научно-иссле­довательского института Калькуттского университета (Индия), указывают, что сигаретный дым вызывает окислительное повреждение легких, сердца и печеночных микросоматических белков. Данный эффект почти полно­стью предотвращался аскорбиновой кислотой. Полная защита против дан­ных эффектов происходила при употреблении 15 мг витамина С [381].

Известно, что антиоксидантная терапия уменьшает отрицательные эф­фекты на кровоток при курении, устраняя дисбаланс между прооксидант-ными и антиоксидантными системами. В исследованиях J. Zhang и соавт. был изучен эффект курения на микроциркуляцию у 24 практически здоро­вых пациентов. Было выявлено ухудшение микроциркуляции у 23 из 24 че-

32 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

ловек на 40—50 % через 1—5 мин. Выявленный отрицательный эффект практически исчезал после приема 2 г витамина С перед курением, а при­ем 1 г аскорбиновой кислоты не имел значимого положительного эффекта. На основании полученных данных авторы сделали вывод, что прием ас­корбиновой кислоты предотвращает, а иногда и полностью нивелирует от­рицательное влияние курения на микроциркуляцию [523]. Данные наблю­дения весьма интересны с учетом того, что микроциркуляторные наруше­ния в патогенезе ХП занимают одно ведущих мест [61, 71, 127].

Курение сигарет снижает панкреатическую секрецию бикарбонатов [132], что приводит к повышению вязкости панкреатического сока [151]. В этих условиях также возможна преципитация белка с закупоркой просвета протоков ПЖ белковыми пробками с развитием локальной панкреатиче­ской гипертензии по описанному выше механизму.

Существуют данные о снижении активности ингибитора трипсина у ку­рильщиков [151], что повышает риск внутрипротоковой активации фер­ментов. Имеются сообщения и о снижении уровня оц-антитрипсина в сы­воротке крови курильщиков. Известен факт развития первичного ХП на фоне врожденного дефицита а,-антитрипсина [344], однако нельзя исклю­чить возможность развития ХП и при приобретенном дефиците оц-анти-трипсина, что требует проведения дальнейших исследований.

2.2.2. Билиарнозависимый панкреатит и заболевания гастродуоденальной зоны

2.2.2.1. Заболевания желчевыводящих путей

и гастродуоденальной зоны как причинный фактор развития хронического панкреатита

Среди причинных факторов ХП патология желчевыводящих путей имеет место в 35—56 % случаев. В Европе желчнокаменная болезнь является причиной развития от 30 до 50 % случаев ОП [163, 171, 333, 472]. Вовлече­ние ПЖ в патологический процесс при хроническом холецистите и желч­нокаменной болезни зависит от давности заболевания и локализации кон­крементов [20], встречается чаще у женщин [65]. Кроме того, причиной развития билиарнозависимого панкреатита являются врожденные анома­лии желчевыводящих путей, кисты холедоха, патология фатерова сосочка двенадцатиперстной кишки [24, 45].

В основе этого этиологического варианта ХП лежит гипотеза «общего протока» (common channel), предложенная еще Е. Opie в 1901 г. [378]. По­сле того как Е. Opie обнаружил камень в фатеровом сосочке у пациента, умершего от острого панкреатита, он предположил, что анатомическая близость мест впадения желчного и панкреатического протоков в двена­дцатиперстную кишку в силу разнообразных причин может приводить к рефлюксу желчи в панкреатический проток, что приводит к повреждению ПЖ детергентами, содержащимися в желчи. Вследствие обструкции прото­ка или ампулы дуоденального сосочка развивается гипертензия в ГПП с последующим разрывом мелких панкреатических протоков. Это приводит к выделению секрета в паренхиму железы, активации пищеварительных ферментов, что в свою очередь ведет к развитию деструктивно-дегенера­тивных изменений в ПЖ.

Следует отметить, что обструкция большого дуоденального сосочка мо­жет быть как стойкой, так и преходящей. На первых этапах заболевания

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 33

это обусловлено микролитиазом, приводящим к папиллоспазму, причем дисфункциональные расстройства сфинктера Одди значительно чаще воз­никают у лиц, перенесших холецистэктомию [220]. Конечным итогом всех перечисленных состояний является развитие стеноза терминального отдела общего желчного протока, большого дуоденального сосочка, устья ГПП, что приводит к стойкой гипертензии в общем желчном и главном панкреа­тическом протоках [66, 161, 162, 220, 265].

Частые рецидивы билиарного панкреатита обычно возникают при ми­грации мелких и очень мелких камней (микролитов) (табл. 2.1) [73, 346]. Среди микролитов наиболее опасными являются камни размером до 4 мм [155]; наличие в желчном пузыре конкрементов менее 5 мм в диаметре увеличивает риск развития панкреатита в 4 раза [180]. В контексте обсуж­даемой проблемы большое значение в развитии ХП придают билиарному сладжу, частота выявления которого у больных идиопатическим ХП, по данным разных авторов, достигает 33—75 % [100, 144, 300, 440]. Примеча­тельно, что у больных панкреатитами алкогольной этиологии билиарный сладж выявляется значительно реже — в 8—15 % случаев [144].

В целом холедохолитиаз является одной из главных причин развития хронического билиарнозависимого панкреатита; по данным разных авто­ров, частота развития ХП на фоне холедохолитиаза колеблется в пределах 25—65,3 % [1, 26, 51]. Значительные колебания частоты ассоциации холе­дохолитиаза и билиарного ХП зачастую связаны с тем, что преходящие эпизоды обострения ХП расцениваются как проявления холедохолитиаза, а не как клиническая картина билиарнозависимого ХП [308]. Существует мнение, что не всякий холедохолитиаз приводит к развитию билиарноза­висимого ХП, чаще это ампулярный литиаз и конкременты большого дуо­денального сосочка [101]. Частота ампулярного литиаза составляет 20— 25 %. Подавляющее количество камней в фатеровом сосочке имеют желч­ное происхождение, однако есть сообщения и о панкреатогенном литиазе с развитием панкреатита и желтухи [1].

Если давать оценку в целом, то женщины страдают холелитиазом в 2— 6 раз чаще мужчин [4]. В последние годы в странах Европы и Северной Америки отмечена тенденция к уменьшению числа билиарных панкреати­тов, что, по-видимому, связано с проведением более ранних операций при возникновении обострения хронического калькулезного холецистита и достаточно широким применением литолитической терапии [111, 489]. Однако любая операция, выполненная по поводу ЖКБ или ее последст­вий, связана с развитием в дальнейшем сложных патофизиологических процессов, приводящих к нарушению переваривания и всасывания пищи [63].

В последние годы появились указания, что для развития ХП необходи­мы патологические изменения самой желчи, которую М. И. Кузин и соавт.

34 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

назвали токсичной [37], а В. А. Тарасов и соавт.— «агрессивной» [68]. Именно проникновение в панкреатический проток такой желчи и является патологическим механизмом, поддерживающим воспалительный процесс в ПЖ, и основной причиной развития хронического билиарного панкреати­та. Однако точные механизмы, активирующие ферменты в клетках ацину-сов при обструкции, до сих пор не известны [74]. Существует предположе­ние [49], что при холелитиазе желчь содержит значительные количества продуктов перекисного окисления липидов, что и придает ей особые аг­рессивные свойства при рефлюксе в панкреатические протоки.

Одним из механизмов развития хронического билиарного панкреатита является лимфогенное поражение ПЖ, преимущественно головки; источ­ником поражения является цепь увеличенных лимфатических узлов, иду­щих от воспаленного желчного пузыря к головке ПЖ [67].

Справедливости ради следует сказать, что не всеми исследователями принимается билиарная теория возникновения ХП [105]. Имеются дан­ные, что без нарушения оттока желчь не вызывает развитие панкреатита [1]. Рядом авторов теория «общего канала» вообще оспаривается как тако­вая, поскольку в норме давление в системе панкреатических протоков вы­ше, чем в желчевыводящих путях, что у лиц без патологии в данной облас­ти препятствует возникновению рефлюкса желчи в протоки ПЖ. Сам реф-люкс, возникающий в ходе ЭРХПГ, далеко не всегда вызывает обострение панкреатита. Одним из главных защитных механизмов является слизистая оболочка ГПП, резистентная при нормальном давлении к желчи и даже к ее смеси с панкреатическим секретом. В то же время было показано, что длительная инкубация желчи в смеси с панкреатическим секретом или культурой бактерий существенно изменяет состав желчи. Воздействие на желчь панкреатических ферментов, в частности фосфолипазы и бактери­альных токсинов, освобождает ранее связанные лизолецитин, желчные ки­слоты, при этом желчь приобретает отчетливо повреждающее действие на защитный барьер протоков ПЖ. Было замечено, что указанным изменени­ям значительно легче подвергается желчь больных, страдающих желчнока­менной болезнью [37].

Некоторые западные исследователи не выделяют билиарный панкреатит в отдельную нозологическую форму и расценивают случаи панкреатита у больных холелитиазом без других этиологических факторов как идиопати-ческий панкреатит. В то же время последние данные подтверждают значе­ние билиарной патологии в возникновении ХП вследствие функциональ­ных и органических изменений сфинктера Одди и ампулы фатерова сосоч­ка [45].

При ХП, связанном с патологией большого дуоденального сосочка, на­рушения оттока панкреатического секрета и восходящее инфицирование ПЖ с дальнейшим вовлечением в процесс протоковой системы, а затем и паренхимы последней, оказываются обусловлены поражением самого со­сочка и при возможном отсутствии изменений со стороны желчи [52]. Па­тология большого дуоденального сосочка включает функциональные нару­шения и органическую патологию сфинктера (папиллит, аденома фатерова сосочка, несостоятельность вследствие папиллосфинктеротомии, парафа-теральный дивертикулез с дивертикулитом и др.). Ухудшают имеющиеся нарушения заболевания двенадцатиперстной кишки с явлениями дуодено-стаза и замедлением эвакуации (синдром функциональной неязвенной диспепсии, язвенная болезнь, дуодениты, стенозирующие опухоли двена­дцатиперстной и проксимального отдела тощей кишки, рубцово-язвенные сужения двенадцатиперстной кишки, сдавление дуоденального перехода

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 35

верхнебрыжеечными сосудами — артериомезентериальная непроходимость, лимфаденит в области связки Трейтца, синдром приводящей петли после резекции желудка и др.) [45].

Механизм развития ХП у больных с данной патологией общий — про­никновение в протоки поджелудочной железы желчи либо кишечного со­держимого с интрапанкреатической активацией ферментов.

Первое сообщение о стенозе большого дуоденального сосочка появи­лось в 1884 г., когда С. Landenbuch для извлечения вклиненного в фатеров сосочек камня был вынужден рассечь сосочек в связи с его рубцовым сте­нозом. «Склероретрактильный оддит» описали в 1926 году D. Del Valle и R. Donovan как причину механической желтухи при отсутствии камней в желчном пузыре. По имени этих авторов первичный стенозирующий па-пиллит называют болезнью Дель-Вале-Донована [9]. Этиология первично­го стеноза большого дуоденального сосочка до сих пор не ясна, а хрониче­ский билиарнозависимый панкреатит развивается при данной патологии в 34—48 % случаев, что приблизительно соответствует частоте встречаемости единой ампулы общего желчного и панкреатического протоков. Вторич­ный стеноз большого дуоденального сосочка появляется чаще всего после травматизации последнего при прохождении мелких конкрементов, а так­же вследствие патологических изменений двенадцатиперстной кишки или слизистой оболочки желчевыводящего протока [1].

Достаточно частой причиной, приводящей к развитию ХП, является дуоденопанкреатический рефлюкс, возникающий на фоне недостаточно­сти сфинктера Одди, особенно при наличии дуоденостаза [1, 51]. Причи­ной атонии большого дуоденального сосочка является папиллит, чаще воз­никающий после прохождения конкрементов [37], или общая дисмоторика двенадцатиперстной кишки [34], которая может носить функциональный характер [23], либо возникать вторично на фоне органической патологии двенадцатиперстной кишки и соседних органов, как было сказано выше. Хроническая дуоденальная непроходимость функционального характера приводит к дискоординации сфинктерного аппарата большого дуоденаль­ного сосочка с его преходящей недостаточностью и рефлюксом дуоденаль­ного содержимого как в общий желчный проток, так и в ГПП. Замыкает порочный круг патогенеза ХП дуоденальная гипертензия, потенцирующая стаз в желчном и панкреатическом протоках.

Следует отметить, что в значительном числе случаев имеет место ком­бинация этиологических механизмов в развитии билиарнозависимого ХП; например, у больных желчнокаменной болезнью и холелитиазом с доста­точно большой частотой выявляются опухоли БДС и периампулярной зо­ны [294], либо наличие язвенной болезни у больных желчнокаменной бо­лезнью [45].

Существуют указания на развитие ХП вследствие хронической пенетри-рующей язвы желудка или двенадцатиперстной кишки [3, 67]. В целом, считается, что язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в 10,5—16,5 % случаев является непосредственной причиной развития ХП [33]. Патогене­тическим фактором является отек фатерова сосочка (папиллит) с вторич­ным затруднением оттока панкреатического секрета. Существует мнение, что преходящие папиллиты, встречающиеся при дуоденитах и рецидивах язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, могут приводить в дальней­шем к дисфункциональным нарушениям сфинктера Одди, что способству­ет ухудшению оттока панкреатического секрета даже в период ремиссии язвенной болезни [13].

Вторым патогенетическим механизмом развития ХП у больных язвен-

36 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

ной болезнью двенадцатиперстной кишки является гиперацидность в же­лудке с чрезмерной стимуляцией ПЖ соляной кислотой посредством ги­перпродукции секретина. Это приводит к секреторному напряжению ПЖ в условиях затруднения оттока, а следовательно, к внутрипротоковой гипер-тензии.

В развитии панкреатита при анацидных состояниях играют роль замед­ление пассажа кишечного содержимого, бактериальная контаминация тон­кой кишки с избыточным бактериальным ростом и инвазией микроорга­низмов в составе дуоденального рефлюктата в ГПП [45].

В последнее время появляется все больше публикаций, предполагаю­щих участие Helicobacter pylori в развитии и прогрессировании ХП, о чем мы более подробно поговорим в следующем разделе монографии.

2.2.2.2. Панкреатиты и инфекция Helicobacter pylori

Начиная с первого описания инфекции Helicobacter pylori (HP) в слизи­стой оболочке желудка Уорреном и Маршаллом [500], значение данного открытия прогрессивно повышалось; в настоящее время HP признан веду­щим этиопатогенетическим фактором развития хронического гастрита, яз­венной болезни и рака желудка. В последние годы появляется все больше данных о связи HP с различными внежелудочными заболеваниями. Перси-стирующая HP-инфекция вызывает изменения физиологии верхних отде­лов ЖКТ. Влияние HP на физиологию экзокринной паренхимы ПЖ, а также на развитие и профессирование заболеваний ПЖ до сих пор иссле­дованы недостаточно. Такая взаимосвязь теоретически возможна, посколь­ку имеются тесные анатомо-физиологические взаимосвязи между желуд­ком, двенадцатиперстной кишкой и ПЖ, а влияние HP на физиологию желудка и двенадцатиперстной кишки общеизвестно [331].

Влияние HP на физиологию ПЖ. Поиск возможных механизмов, по­средством которых HP-инфекция может влиять на физиологию ПЖ, был целью нескольких исследований. Афессивное воздействие HP на слизи­стую оболочку желудка обусловлено выделением целого ряда факторов (аммиак, липополисахариды) и активацией лейкоцитов с гиперэкспресси­ей провоспалительных цитокинов. Каждый из этих факторов может изме­нять физиологию ПЖ и влиять на профессирование различных заболева­ний pancreas.

J. Jaworek и соавт. [279] изучали влияние интрадуоденального NH₄OH на плазменные уровни гастрина и секрецию ПЖ у собак с панкреатиче­ской фистулой. Кроме того, был оценен эффект NH₄OH на секреторную деятельность in vitro изолированных ацинусов, полученных из ПЖ крысы. Авторы определили, что интрадуоденальное введение NH₄OH существенно и дозозависимо увеличивает синтез белка в экзокринной паренхиме и вы­зывает повышение плазменных концентраций гастрина. Точно так же в изолированных панкреатических ацинусах при увеличении концентрации NH₄OH отмечена модуляция выделения амилазы. Авторы заключили, что, в то время как NH₄OH стимулирует базальную панкреатическую секре­цию, вероятно посредством увеличенного выделения гастрина, ингибирование NH₄ОН-стимулированной секреции, обусловлено, по крайней мере, частично, его прямым действием на панкреатические ацинусы, возможно, из-за их ощелачивания.

Y. Hori et al. [266] исследовали эффект вакуолизирующего токсина HP на секрецию ферментов в изолированных ацинусах крысы. Авторы выяви-

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 37

ли дозозависимое снижение секреции амилазы при введении вакуолизи-рующего токсина HP.

В двух исследованиях [266, 279] изучались эффекты изолированных компонентов бактерии, аммиака и вакуолизирующего токсина HP на ПЖ. Было выявлено стимулирующее влияние HP на панкреатическую секре­цию. Известно, что HP ингибирует синтез и выброс желудочными D-клет-ками соматостатина [343, 374, 404], что сопровождается сокращением ан-тральной плотности D-клеток с возвратом их числа к норме после эради-кации HP [404]. Следствием HP-индуцированного ингибирования синтеза и выделения соматостатина является увеличение плотности G-клеток и синтеза гастрина в антральном отделе желудка. Результат всех указанных гормональных изменений — увеличение желудочной кислотной секреции без изменения чувствительности париетальных клеток к гастрину [200, 285, 359, 390].

Известно, что экзокринная панкреатическая секреция ингибируется со-матостатином [185, 251]. Паракринный эффект соматостатина в слизистой оболочке желудка, вряд ли, может влиять на панкреатическую секрецию. Однако, ацидификация двенадцатиперстной кишки может стимулировать панкреатическую секрецию посредством выделения секретина [249]. Кро­ме того, гастрин проявляет слабый ХК-подобный эффект на панкреатиче­скую секрецию [447]. В недавнем исследовании [184], выполненном на группе из 19 здоровых добровольцев (11 HP-позитивных), было определе­но, что и HP-позитивные, и HP-негативные субъекты имели нормальную циклическую межпищеварительную панкреатическую секрецию, скоорди­нированную с гастроинтестинальной моторикой. Межпищеварительное постпрандиальное выделение ПП и мотилина не соотносилось с наличием HP-инфекции, в то время как постпрандиальная и межпищеварительная секреция гастрина была выше у HP-позитивных больных. Межпищевари­тельная панкреатическая секреция амилазы, липазы и химотрипсина была достоверно выше у HP-позитивных лиц, в то время как постпрандиальная панкреатическая секреция ферментов имела лишь тенденцию к повыше­нию.

Гипергастринемия с ХК-подобными эффектами и альтернативное за-кисление двенадцатиперстной кишки [249] посредством гиперсекреции секретина могли способствовать межпищеварительной панкреатической гиперсекреции, в то время как оба фактора играли менее важную физио­логическую роль в постпрандиальной стимуляции ПЖ.

Исследование J. E. Dominguez-Munoz и P. Malfertheiner [184] также подтверждает предположение, что HP-инфекция у лиц с бессимптомным носительством связана с изменениями не только в физиологии желудоч­ной секреции, но также и в секреции ПЖ, и что эта связь между ПЖ и HP теоретически может иметь патофизиологическое значение при заболевани­ях pancreas.

Helicobacter pylori и ХП. Существуют различные гипотезы о взаимодей­ствии между HP и ПЖ у больных ХП. Первая — возможная роль HP в па­тогенезе и прогрессировании ХП, по крайней мере его идиопатических форм; вторая — влияние HP-инфекции на экзокринную панкреатическую секрецию у больных ХП с нарушением последней; третья — влияние само­го ХП на гастроинтестинальную физиологию и потенцирование колониза­ции HP слизистой оболочки желудка [331].

Предположительная роль HP в патогенезе ХП высказана после исследо­ваний, показавших повреждение HP печеночной ткани в эксперименталь­ных моделях на животных [214]. Недавние данные от J. G. Fox и соавт.

38 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

[215] также демонстрируют присутствие одной из разновидностей рода Helicobacter в желчи и тканях желчного пузыря больных хроническим хо­лециститом. Н. J. Monstein и соавт. идентифицировали HP в желчных кам­нях у больных хроническим калькулезным холециститом [350], который, как мы сообщали ранее, является одной из причин развития билиарноза-висимого ХП. В недавнем отечественном исследовании HP был выявлен в конкрементах желчного пузыря у 18,8 % больных [57].

Приблизительно 10—30 % случаев панкреатитов могут быть определены как идиопатический ХП. Может ли данная бактериальная инфекция быть причиной по крайней мере части этих случаев, остается вопросом.

В одном из последних исследований, проведенном в Италии [178], было оценено наличие ДНК-последовательности HP при помощи полимеразной цепной реакции в панкреатическом соке 40 пациентов с алкогольным ХП, инфицированных HP. В то время как все биопсии из желудка были НР-позитивные, ни в одном из случаев не было выявлено ДНК-последова­тельности HP в панкреатическом секрете. Авторы заключили, что антибак­териальная активность панкреатического сока препятствует колонизации HP в ПЖ. Это исследование, однако, не изучало ДНК-последовательности других разновидностей рода Helicobacter и не дало определенного ответа на вопрос относительно того, может ли Helicobacter играть роль в патоге­незе ХП в целом.

Следует отметить, что G. Manes и соавт. у 40 больных ХП продемонст­рировали отсутствие различий внешнесекреторной функции pancreas при всех морфологических стадиях болезни (по данным ЭРХПГ) между инфи­цированными и неинфицированными HP пациентами. Только тяжесть за­болевания коррелировала с ухудшением функции pancreas у обследован­ных больных [332].

Интересны результаты исследований Л. А. Холоимовой и соавт., обсле­довавших 47 детей с хроническим дуоденитом и язвенной болезнью двена­дцатиперстной кишки, ассоциированными с HP. Авторами отмечается, что в 98 % случаев имели место ультразвуковые признаки ХП (неоднородность паренхимы, диффузное повышение эхогенности ПЖ, нечеткость и неров­ность контуров железы), а в 91 % случаев имелись признаки внешнесекре­торной недостаточности ПЖ (по данным микроскопии кала). При этом выраженность выявленных изменений морфологии и функции ПЖ не коррелировала со степенью воспалительных изменений слизистой оболоч­ки двенадцатиперстной кишки [75].

По результатам исследований Л. Н. Малямовой (2003), несмотря на частую встречаемость ультразвуковых признаков ХП у детей с воспали­тельными и эрозивно-язвенными поражениями, ассоциированными с HP (62,7—73,8 %), призн