Норма выделения с мочой общих норметанефринов 30 — 440 мкг/сут.

Общие норметанефрины являются промежуточными продуктами метаболизма норадре­налина. Их определяют с целью диагностики феохромоцитомы. В отличие от других продук­тов метаболизма катехоламинов на содержание норметанефринов в моче не оказывают влия­ние антигипертензивные препараты. При оценке результатов исследования необходимо учи­тывать, что содержание норметанефринов и метанефринов в моче может увеличиваться после тяжелой физической нагрузки, после гипогликемии, вызванных инсулином, после приемов препаратов тироксина, при нефропатиях, гепатитах.

Чувствительность определения метанефринов и норметанефринов для диагностики фе­охромоцитомы составляет 67—91 %, специфичность — 100 % [Мак Дермотт М.Т., 1998]. До­стоверность диагностики феохромоцитомы повышается, если мочу для исследования соби­рают после эпизода повышения артериального давления.

Ванилилминдальная кислота в моче

Норма выделения с мочой ванилилминдальной кислоты до 35 мкмоль/сут (до 7 мг/сут).

О функции мозгового слоя надпочечников можно судить, исследуя содержание вани­лилминдальной кислоты в моче, которая является продуктом превращения адреналина и но­радреналина вследствие их окислительного дезаминирования и метилирования.

В норме из всего количества катехоламинов, выделяемых в течение суток надпочечни­ками, лишь около 1 % выводится с мочой в неизмененном виде (адреналина 0,36—1,65 %, норадреналина 1,5—3,3 %), в то время как в виде ванилилминдальной кислоты — до 75 % [Долгов В. и др., 1995]. С клинической точки зрения определение ванилилминдальной кис­лоты в моче особенно помогает в диагностике феохромоцитомы и нейробластомы.

Следует иметь в виду, что до 50 % исследований могут давать ложноотрицательные ре­зультаты, поэтому рекомендуется определять ванилилминдальную кислоту в свежесобранной моче сразу после гипертонического криза.

Чувствительность определения ванилилминдальной кислоты для диагностики феохро­моцитомы составляет 28—56 %, специфичность — 98 % [Мак Дермотт М.Т., 1998].

30-5812

ИНКРЕТОРНАЯ ФУНКЦИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ

ЖЕЛЕЗЫ

Эндокринная функция поджелудочной железы связана с панкреатическими островками (островками Лангерганса). У взрослого человека островки Лангерганса составляют 2—3 % общего объема поджелудочной железы. В островке содержится от 80 до 200 клеток, которые по функциональным, структурным и гистохимическим показателям разделяют на три основ­ных типа: а-, р- и D-клетки. Большую часть островка составляют р-клетки — 85 %, на долю а-клеток приходится 11 %, D-клеток — 3 %. В р-клетках островков Лангерганса синтезиру­ется и высвобождается инсулин, а в а-клетках — глюкагон. р-Клетки занимают центральную зону островков, а а-клетки располагаются на периферии. Между р- и а-клетками располага­ются D-клетки, производящие соматостатин и гастрин, являющиеся сильным стимулятором желудочной секреции. F-клетки поджелудочной железы секретируют панкреатический пеп­тид (ПП), который тормозит сократительную функцию желчного пузыря и экзокринную функцию поджелудочной железы, а также повышает тонус общего желчного протока.

Основная роль эндокринной функции поджелудочной железы состоит в поддержании адекватного гомеостаза глюкозы в организме. Гомеостаз глюкозы контролируется несколь­кими гормональными системами:

• инсулином — основным гормоном инкреторного аппарата поджелудочной железы,
приводящим к снижению уровня глюкозы в крови в результате усиления поглощения
ее клетками инсулинзависимых тканей;

• истинными контринсулярными гормонами (адреналин, соматостатин);

• контррегуляторными гормонами (глюкагон, глюкокортикоиды, СТГ, тиреоидные гор­
моны и др.).

К эндокринным заболеваниям поджелудочной железы относят сахарный диабет, функ­циональный или органический гиперинсулинизм, соматостатиному, глюкогоному и опухоль, секретирующую панкреатический пептид (ППома).

Исследование инкреторной функции поджелудочной железы включает проведение сле­дующих видов исследований.

1. Определение уровня глюкозы в крови натощак, после еды и экскреции ее с мочой.

2. Определение динамики содержания глюкозы в крови после стандартной нагрузки
глюкозой (в ходе стандартной пробы на толерантность к глюкозе).

3. Определение концентрации гликозилированного гемоглобина и/или фруктозамина.

4. Определение уровня инсулина, проинсулина, С-пептида, глюкагона в крови натощак
и в ходе стандартной пробы на толерантность к глюкозе.

5. Определение в крови и моче содержания других биохимических показателей, частич­
но контролируемых гормонами поджелудочной железы: холестерина, триглицеридов,
ОЗ-гидроксибутирата (р-оксимасляная кислота), кетоновых тел, лактата, показателей
КОС.

6. Определение рецепторов инсулина.

7. При регистрации стойкой гипогликемии — проведение функциональных тестов.

Клиническая оценка результатов части из перечисленных исследований изложена в дру­гих главах книги. Рассмотрим оценку результатов исследований гормонального спектра, ха­рактеризующего состояние инкреторной функции поджелудочной железы.

Инсулин в сыворотке

Нормальные величины активности инсулина в сыворотке у взрослого — 3—17 мкЕД/мл. Нормальная величина соотношения инсулин (мкЕД)Длюкоза после голодания при уровне глю­козы в крови менее 40 мг % меньше 0,25, а при уровне глюкозы менее 2,22 ммоль/л — меньше 4,5.

Инсулин — это полипептид, мономерная форма которого состоит из двух цепей: А (из 21 аминокислоты) и В (из 30 аминокислот). Инсулин является продуктом протеолитического расщепления предшественника инсулина, называемого проинсулином. Собственно инсулин возникает уже после выхода из клетки. Отщепление С-цепи (С-пептида) от проинсулина происходит на уровне цитоплазматической мембраны, в которой заключены соответствую­щие протеазы. Инсулин нужен клеткам для транспорта глюкозы, калия и аминокислот в ци-

 

 

	1 1	Трием шсокоуглеводной 1ИЩИ
м моль/л
7 -I
6 -
5 ■		/ \^
4 -.	N.	/ Глюкоза ^^ч.
3 -		/ ^v
2 -
1 -
0 -		1--------- 1--------- 1--------- 1---------- 1

Минуты

 

Минуты

п кг/мл

Минуты

 

Рис. 9.6. Динамика глюкозы, инсулина и глюкагона в крови при приеме высокоуглеводной пищи в норме.

топлазму. Он оказывает ингибирующее действие на гликогенолиз и глюконеогенез. В жиро­вой ткани инсулин усиливает транспорт глюкозы и интенсифицирует гликолиз, повышает скорость синтеза жирных кислот и их эстерификацию и ингибирует липолиз. При длитель­ном действии инсулин повышает синтез ферментов и синтез ДНК, активирует рост.

В крови инсулин снижает концентрацию глюкозы и жирных кислот, а также (хотя и не­значительно) аминокислот. Инсулин сравнительно быстро разрушается в печени под дейст­вием фермента глютатионинсулинтрансгидрогеназы. Период полураспада инсулина, введен­ного внутривенно, составляет 5—10 мин.

Динамика изменений содержания глюкозы, инсулина и глюкагона в крови при приеме высокоуглеводной пищи у здорового человека представлена на рис. 9.6.

30*

Причиной возникновения сахарного диабета считается недостаточность (абсолютная или относительная) инсулина. Определение концентрации инсулина в крови необходимо для дифференциации различных форм сахарного диабета, выбора лечебного препарата, подбора оптимальной терапии, установления степени недостаточности р-клеток. У здо­ровых людей при проведении глюкозотолерантного теста уровень инсулина в крови дости­гает максимума через 1 ч после приема глюкозы и снижается через 2 ч [Хохлова Е.А., 1995].

Нарушение толерантности к глюкозе характеризуется замедлением подъема уровня инсу­лина в крови по отношению к нарастанию гликемии в процессе проведения глюкозо-толе-рантного теста. Максимальный подъем уровня инсулина у этих больных наблюдается через 1,5—2 ч после приема глюкозы. Содержание в крови проинсулина, С-пептида, глюкагона в нормальных пределах.

Инсулинзависимый сахарный диабет. Базальный уровень инсулина в крови — в пределах нормы или снижен, наблюдается более низкий подъем уровня инсулина во все сроки прове­дения глюкозотолерантного теста. В ряде случаев определяется парадоксальная реакция при проведении теста. Содержание проинсулина и С-пептида снижено, уровень глюкагона либо в нормальных пределах, либо несколько повышен.

Инсулиннезависимый сахарный диабет. При легкой форме концентрация инсулина в крови натощак несколько повышена. В ходе проведения глюкозотолерантного теста она также превышает нормальные величины во все сроки исследования. Содержание в крови проинсулина, С-пептида и глюкагона не изменено. При форме средней тяжести отмеча­ется увеличение концентрации инсулина в крови натощак. В процессе проведения глю­козотолерантного теста максимальный выброс инсулина наблюдается на 60-й минуте, после чего происходит очень медленное снижение концентрации инсулина в крови. По­этому высокий уровень инсулина наблюдается через 60, 120 и даже 180 мин после нагруз­ки глюкозой. Содержание проинсулина, С-пептида в крови снижено, глюкагона — уве­личено.

Гиперинсулинизм. При органической форме заболевания (инсулинома или незидиоб-ластома) отмечается внезапная и неадекватная продукция инсулина, которая обусловлива­ет развитие гипогликемии обычно пароксизмального характера. Гиперпродукция инсулина не зависит от гликемии. Отношение инсулин/глюкоза более 1:4,5. Часто выявляется избы­ток проинсулина и С-пептида. В качестве диагностических проб используются нагрузки толбутамидом или лейцином: у больных с инсулинпродуцирующей опухолью часто отмеча­ются высокий подъем уровня инсулина в крови и более заметное снижение уровня глюко­зы по сравнению со здоровыми. Однако нормальный характер этих проб не исключает диа­гноза опухоли.

Функциональный гиперинсулинизм нередко наблюдается в клинике различных заболе­ваний с нарушениями углеводного обмена. Он характеризуется гипогликемией, которая может протекать на фоне неизменных или даже повышенных уровней инсулина, и повышен­ной чувствительностью к введенному инсулину. Пробы с толбутамидом и лейцином отрица­тельные.

Основные заболевания и состояния, при которых может изменяться концентрация ин­сулина в крови, представлены в табл. 9.51.

 

 

Таблица 9.51. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация

Инсулина в крови

 

Увеличение концентрации	Снижение концентрации
Нормальная беременность	Длительная физическая нагрузка
Сахарный диабет II типа (начало заболевания)	Сахарный диабет I типа
Ожирение	Сахарный диабет II типа
Болезни печени
Акромегалия
Синдром Иценко—Кушинга
Мышечная дистрофия
Инсулинома
Семейная непереносимость фруктозы и галактозы

Проинсулин в сыворотке

Содержание проинсулина в сыворотке у взрослых в норме 1—9,4 пмоль/л.

Одной из причин развития сахарного диабета может быть нарушение секреции инсули­на из бета-клеток в кровь. Для диагностики таких нарушений определяют уровень проинсу­лина и С-пептида. Изменение концентраций проинсулина при различных формах сахарного диабета рассмотрено вместе с оценкой результатов исследования инсулина.

С-пептид в сыворотке

Содержание С-пептида в сыворотке у взрослых в норме 0,5—3,0 нг/мл.

С-пептид — это фрагмент молекулы проинсулина, в результате отщепления которого образуется инсулин. Инсулин и С-пептид секретируются в кровь в эквимолярных количест­вах. Время полураспада С-пептида в крови длиннее, чем у инсулина. Поэтому соотношение С-пептид/инсулин составляет 5:1. Определение концентрации С-пептида в крови позволяет охарактеризовать остаточную синтетическую функцию бета-клеток у больных сахарным диа­бетом. С-пептид в отличие от инсулина не вступает в перекрестную реакцию с инсулиновы-ми антителами, что позволяет по его уровню определить содержание эндогенного инсулина у больных сахарным диабетом. Учитывая, что лечебные препараты инсулина не содержат С-пептид, его определение в сыворотке крови позволяет оценивать функцию бета-клеток поджелудочной железы у больных сахарным диабетом, получающих инсулин. У больного са­харным диабетом величина базального уровня С-пептида и особенно его концентрация после нагрузки глюкозой (при проведении глюкозотолерантного теста) позволяют устано­вить наличие резистентности или чувствительности к инсулину, определить фазы ремиссии и тем самым корректировать терапевтические мероприятия. При обострении сахарного диа­бета, особенно ИЗСД, уровень С-пептида в крови снижается, что говорит о недостаточности эндогенного инсулина. На рис. 9.7 отображено изменение концентрации С-пептида в крови при проведении глюкозотолерантного теста.

У здоровых людей через 30 мин после приема глюкозы концентрация С-пептида увели­чивается почти в 3 раза, достигает максимума через 60—90 мин, превышая в 4—5 раз исход­ное значение (этот максимум достигается позднее, чем максимум инсулина, в связи с более продолжительным периодом полужизни С-пептида). Затем концентрация С-пептида посто­янно уменьшается до 180-й минуты после нагрузки, однако даже через 3 ч его уровень, как правило, остается более высоким, чем до стимуляции. У больных с инсулиннезависимым са­харным диабетом функция поджелудочной железы нарушена не полностью, определенная секреция инсулина еще сохранена, концентрация С-пептида после нагрузки глюкозой также увеличивается, однако этот подъем происходит более медленно. Повышение уровня С-пеп­тида через 30 и 60 мин оказывается в 2 раза меньшим, и его снижение к 180-й минуте не про­исходит. У больных инсулинзависимым диабетом и с полностью отсутствующей функцией Р-клеток поджелудочной железы, у больных инсулиннезависимым диабетом С-пептид в крови практически не обнаруживается [Ткачева Г.А. и др., 1983].

В клинической практике определение С-пептида в крови используется для установле­ния причины возникающей гипогликемии. У больных с инсулиномой концентрация С-пеп­тида в крови значительно увеличена. Мониторинг за содержанием С-пептида особенно важен у больных после оперативного лечения инсулиномы, обнаружение повышенного со­держания С-пептида в крови указывает на метастазы или рецидив опухоли.

Основные заболевания, при которых может изменяться концентрация С-пептида в крови, представлены в табл. 9.52.

Таблица 9.52. Изменение концентраций С-пептида при различных заболеваниях и состояниях

 

Увеличение концентрации	Снижение концентрации
Инсулинома Хроническая почечная недостаточность	Введение экзогенного инсулина Сахарный диабет I типа Сахарный диабет 11 типа

С-пептид, нг/мл

Время, мин

Рис. 9.7. Динамика концентрации С-пептида в крови.

1 — здоровые люди; 2 — больные инсулиннезависимым сахарным диабетом; 3 — больные инсулинзависимым сахарным диабетом.

Глюкагон в плазме

Содержание глюкагона в плазме у взрослых в норме — 60—200 пг/мл.

Глюкагон — полипетид, состоящий из 29 аминокислотных остатков. Он имеет короткий период полураспада (несколько минут) и является функциональным антагонистом инсулина. При сахарном диабете сочетанность действий этих гормонов проявляется тем, что недоста­ток инсулина сопровождается избытком глюкагона, который, собственно, и является причи­ной гипергликемии. Особенно хорошо это можно видеть на примере лечения инсулин-зави­симого сахарного диабета, т.е. абсолютной недостаточности инсулина. В этом случае очень быстро развиваются гипергликемия и метаболический ацидоз, которые можно предотвра­тить, назначая соматостатин, ингибирующий синтез и секрецию глюкагона. После этого даже при полном отсутствии инсулина гипергликемия не превышает 9 ммоль/л.

Значительное увеличение концентрации глюкагона в крови является признаком глюка-гономы — опухоли а-клеток. Глюкагономы обычно развиваются из синтезирующих глюка­гон а-клеток островков Лангерганса. Почти во всех случаях нарушается толерантность к глюкозе и развивается сахарный диабет. Диагностика заболевания основана на обнаружении в плазме крови очень высокой концентрации глюкагона.

Соматостатин в плазме

Содержание соматостатина в плазме у взрослых в норме — 10—25 нг/л, чувствительность РИА - 10 нг/л.

Соматостатин представляет собой мономерную цепь из 13 аминокислотных остатков с молекулярной массой 1600 дальтон. Он секретируется D-клетками островков поджелудочной железы, период полураспада — около 20 мин. В клинической практике определение кон­центрации соматостатина используется главным образом для диагностики опухоли поджелу­дочной железы — соматостатиномы, а также в комплексной оценке нарушений секреции СТГ. Соматостатинома, как правило, — опухоль D-клеток островков Лангерганса, секрети-рующая избыточное количество соматостатина.

Клиническая картина заболевания складывается из симптомов сахарного диабета, диа­реи, гипохлоргидрии, анемии. В крови выявляется повышенное содержание соматостатина.

'