Ненаркотические анальгетики.

ННА - синтетические вещества, обладающие болеутоляющим, противовоспалительным и жаропонижающим эффектами. Их также называют НПВС или анальгетики –антипиретики.

Они имеют ряд существенных различий с наркотическими аналгетиками. В отличие от наркотических ненаркотические анальгетики не оказывают эйфорического действия; не вызывают пристрастия; не угнетают дыхательный и кашлевой центры.

Классификация

l. Неселектнвные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2

1) производные салициловой кислоты (известны с 1876 г.)

a) ацетилсалициловая кислота (аспирин)

2) производные пиразолона (применяются с 1884 г)

a) бутадион

b) метамизол= анальгин

3) производные анилина (известны с 1886 г)

a) парацетамол

4) производные пропионовой кислоты

a) бруфен =ибупрофен=нурофен,

b) кетопрофен- (для в/м в)

5) производные уксусной кислоты

a) индометацин

b) вольтарен =ортофен= диклофенак натрия (для в/м введения)

6) Других групп:

a) кеторолак - имеет сильное болеутоляющее действие, сопоставимое с опиоидами, вводят внутрь, в/м, продолжительность действия 4-6 часов

b) пироксикам   

c) лорноксикам (ксефокам)

ll. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (препараты первой линии для лечения артрозов).

a) мелоксикам (мовалис)

b) нимесулид (найз, нимесил)

c) целекоксиб (целебрекс)

Механизм действия связан с ингибированием фермента циклооксигеназы и уменьшением синтеза простогландинов.

В обычных условиях образование простогландинов (ПГ) регулирует ЦОГ-1 (присутствует в тканях).

 Физиологические эффекты простогландинов:

ü гастропротекторное действие,

ü снижение агрегации тромбоцитов,

ü расширение сосудов,

ü снижение реабсорбции натрия и воды,

ü повышение тонуса миометрия.

ЦОГ-2 образуется в местах воспаленияи активизирует образование ПГ.

В патологических условиях ПГ:

ü являются медиаторами воспаления

ü повышают чувствительность болевых рецепторов

ü активизируют высвобождение вторичных медиаторов воспаления - гистамина, серотонина, брадикинина - вызывают расширение и увеличивают проницаемость сосудов в очаге воспаления (гиперемия и отек тканей).

ü Являются пирогенами.      

Противовоспалительное действие НПВС связано

1. С блокированием фермента ЦОГ_2. В результате угнетается синтез простогландинов, в →↓ проницаемость стенок сосудов и капилляров, и отек, ↓выработка медиаторов воспаления- серотонина, брадикинина. Воспаление уменьшается.

Противовоспалительное действие развивается через 3-4 дня после начала терапии. Если не помогло через 5 дней- отменяют.

Парацетамол противовоспалительным действием не обладает.

Анальгетическое действие, возникает быстрее - через 0,5-2 часа.

По силе обезболивающего действия ННА уступают наркотическим, но в отличие от них не вызывают физической зависимости, поэтому их называют ненаркотическими. Эффективны при боли, связанной с воспалением.

Механизм анальгетического действия связывают с

a) уменьшением воспаления, что приводит к уменьшению отека тканей и устранению механического сдавливания нервных окончаний;

b) уменьшением химического раздражения болевых рецепторов

c) уменьшением чувствительности болевых рецепторов к медиаторам воспаления которая модулируется ПГ.

d) ННА подавляют ЦОГ в ЦНС, влияют на центры болевой чувствительности в ЦНС, нарушают процесс суммации болевых импульсов, способствуют выделению эндорфинов. Наличие центрального действия ННА позволяет объяснить анальгезирующий эффект парацетамола, практически не влияющего на воспаление.

Жаропонижающее действие ННА проявляется исключительно при повышенной температуре и возникает через 0,5-2 часа после 1 -кратного приема. Нормальную температуру тела эти препараты не изменяют. Этим они отличаются от нейролептиков, которые в зависимости от температуры окружающей среды могут снижать и нормальную температуру тела. Применять ННА следует лишь при температуре превышающей 38 ° С. Субфебрильная температура стимулирует защитные силы организма: повышает активность фагоцитоза, повышает продукцию интерферона, освобождение лизосомальных ферментов,и не требует назначения лекарств. Гипертермическая реакция (выше 38° С) может стать причиной гипоксии, отека мозга и возникновения судорог. Такую реакцию надо устранять.

Жаропонижающее действие связано с нарушением синтеза простагландинов (ингибируется ЦОГ-3) и уменьшением их пирогенного действия на центр теплорегуляции, расположенный в гипоталамусе. Температура тела снижается вследствие увеличения теплоотдачи (расширяются сосуды кожи, возрастает потоотделение).

В порядке убывания жаропонижающего эффекта препараты располагаются следующим образом: диклофенак > пироксикам > анальгин> индометацин> ибупрофен> бутадион> парацетамол = АСК.

Антиагрегантное действие

Показания к применению

ННА применяются как средства симптоматической и патогенетической терапии.

  Противовоспалительное действие используется для лечения:

ü ревматизма, миокардита,-салицилаты, ибупрофен, индометацин

ü воспалений внесуставных тканей - бутадион

ü ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, коллагенозов, болезни Бехтерева, остеоартрозов - индометацин, вольтарен, бутадион, пироксикам.

Как болеутоляющие средства ННА применяются при

ü зубной боли,

ü  миалгии,

ü  невралгии,

ü дисменорее (часто бывает связано с повышением ПГ в теле матки)

ü головной боли (мигренозные боли, возникающие в результате нарушения мозгового кровообращения)

ü послеоперационные боли в т.ч. в сочетании с наркотическими аналгетиками (позволяет понижать дозу последних)

В качестве жаропонижающих средств используют как отдельные препараты, так их комбинации друг с другом.

Некоторые из НПВС повышают выведение мочевой кислоты. Это используется для лечения подагры. В большей степени этот эффект характерен для бутадиена и салицилатов.

Использование АСК в микродозах (50-100 мг в сутки) уменьшают опасность тромбообразования при ИБС, облитерирующем эндоэнтериите, тромбофлебите за счет уменьшения агрегации тромбоцитов.

Нежелательные побочные эффекты и осложнения (большинство из них связано с ннгибированисм ЦОГ-1)

1. Геморрагии, тромбоцитопения, анемия - особенно опасны аспирин, индометацин. Антагонист-витамин К - используется для уменьшения этого эффекта)

2. Угнетение лейкопоэза (агранулоцитоз вплоть до летального исхода) - аналгин, бутадион. Для профилактики -контроль формулы крови

3.Повреждения слизистой ЖКТ (эрозии, «немые» язвы) наблюдается у 32% больных, диспептические явления - тошнота, рвота, метеоризм, запоры, диарея. Не зависят от пути введения.

Ульцерогенное действие связано с ингибированием ЦОГ-1 и понижением количества простогландинов, обладающих гастропротекторным действием. Имеет значение местноприжигающее действие плохорастворимых таблеток. Наибольшую опасность представляют - аспирин, индометацин, бутадион. Наименьшим улъцерогенным действие обладают -ибупрофен, напроксен. Есть данные, что парацетамол может понижать язвообразование действие аспирина.

Для уменьшения диспептических явлений НПВС рекомендуют употреблять их после еды, запивать молоком. Индометацин вводят ректально.

4. Понижение диуреза, задержка натрия и воды, отеки (через 4-5 дней после начала приема), увеличение ОЦК, повышение АД - чаще возникает при использовании аналгина, бутадиона, индометацина. Бруфен и напроксен мало влияют на функцию почек.

5.    Метгемоглобинемия,  гипоксия, цианоз - фенацетин, парацетамол

6. Поражение ЦНС (головные боли, головокружения, шум в ушах, нарушение сна, при передозировке - психоз) - индометацин, АСК

7. Синдром Рейе, опасность его развития повышается при использовании АСК у детей во время ОРВИ, характеризуется глубоким поражением ЦНС с нарушениями сна, галлюцинациями, повреждением печена и высокой летальностью (до 30-40%) - (противопоказан детям до 14 лет)

8. Судороги - индометацин

9. «Аспириновая астма» (ринит, бронхоспазм, сыпь), опасны- производные пиразолона, салицилаты, индометацин.

10. Ретинопатия и кератопатия результат отложения индометацина в сетчатке.

11. Слабость родовой деятельности

12. Снижение синтеза и увеличение распада белков и жирных кислот, АСК понижает уровень глюкозы в плазме крови. Частота и тяжесть побочных эффектов часто связана с продолжительностью приема и дозами НПВС.

Индекс безопасности НПВС (отношение дозы, вызывающей у 50% пациентов противовоспалительный эффект, к дозе, вызывающей у 50% пациентов ульцерогенное действие. Низкую ульцерогенность имеют: ибупрофен, диклофенак, анальгин; среднюю (умеренную) пироксикам, напроксен, фенилбутазон; высокую- АСК и индометацин.

Противопоказания:

-язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки,

-осторожно при болезнях крови (геморрагический васкулит),

-хпн

- бронхиальная астма

- эпилепсия,

- болезни кроветворной системы,

повышенное АД, сердечно-сосудистая недостаточность.