Функционирование и локализация холинергических синапсов.

В холинергических синапсах передача нервного импульса осуществляется посредством ацетилхолина. После кратковременного взаимодействия с рецепторами ацетилхолин разрушается ацетилхолинэстеразой. Продукты распада (холин и уксусная кислота) подвергаются обратно­му нейрональному захвату и вновь используются для синтеза ацетилхолина.

ХР (холинорецепторы), чувствительные к мускарину (алкалоид яда мухоморов), называются М-холинорецепторами (М-ХР). ХР, чувствительные к никотину (алкалоид ли­стьев табака), - Н-холинорецепторами (Н-ХР).

М-ХР находятся на постсинаптической мембране клеток органов, иннервируемых постганглионарными волокнами парасимпатической нервной системы.

Н-ХР находятся в ЦНС, вегетативных ганглиях (симпатических и парасимпатических), клубочках синокаротидной зоны, мозговом слое надпочечников, нервно-мышечных си­напсах.

Лекарственные вещества, влияющие на синаптическую передачу в холинергических си­напсах, называют холинергическими средствами

Средства, влияющие на холинорецепторы.

М-ХМ     М-Холиномиметики.

Механизм действия: возбуждают М-ХР на постсинаптической мембране постганглионарных парасимпатических воло­кон в эффекторных органах, повышают активность ПСНС.

Ацеклидин п\к

Фармакологические эффекты:

1) Сердце   - уменьшение частоты и си­лы сокращений, возможна брадикардия, АВ-блокада; 2) Сосуды  - расширение, АД – снижение. 3) ЖКТ - повышение тонуса гладкой мускулатуры, усиление перистальти­ки, снижение тонуса сфинктеров, воз­можно появление спастических болей в животе, диареи. 4) Усиление секреции всех экзокринных желез: слюнных (гиперсаливация), же­лудочных (гиперхлоргидрия), кишеч­ных, а также потовых (гипергидроз) и сальных. 5) Бронхи - повышение тонуса мускулатуры (бронхоспазм), усиление секреции бронхиальных желез; 6) Матка-повышение тонуса; 7) Мочевыводящие пути - повы­шение тонуса мочеточников и мочево­го пузыря; 8) ЦНС - повышение возбудимости, при передозировке – судороги. 9) Глаз - миоз (сужение зрачка), снижение ВГД. Возбуждение М-ХР круговой мышцы радужной оболочки, ведущее к ее сокращению. Радужка истончается (расправляется), открывается угол передней камеры глаза, улучшается отток ВГЖ через фонтановы пространства в шлеммов канал. 10) Спазм аккомодации - глаз устанавли­вается на ближнюю точку видения. Боль в глазах и надбровной области, ослабление остроты зрения при рас­сматривании отдаленных предметов 11) Возбуждает М-ХР ресничной мыш­цы, повышает ее тонус, происходит ослабление цинновой связки, увеличение кривиз­ны хрусталика

Показания:

ü Атония ки­шечника;

ü Атония моче­вого пузыря;

ü Слабость родо­вой деятельно­сти;

ü Глаукома (за­крыто-и от-крытоугольная.

 

Противопоказания:

ü Брадиаритмия,

ü АВ-блокада,

ü Гипотензия,

ü Кишечные кровотечения,

ü Диарея, ЯБЖ и ДП, гастрит с повышенной секреторной функцией,

ü Синдром бронхиальной обструкции,

ü Профессиональные огра­ничения, связанные со снижением остроты зре­ния,

ü Эпилепсия и паркинсонизм.

 

Пилокарпина гидрохлорид

ввиду высокой токсичности, способности сильно увеличивать слюно- и потоотделение не при­ м еняется для резорбтивного действия. Используется только местно для лечения глаукомы в виде глазных капель (1-4% рас­творы), мазей, пленок. Из-за кратковременности действия водного раствора пилокарпина разработаны лекарственные формы длительного действия - глазные капли с добавлением растворимых полимеров, водные эмульсии пилокарпина с полимерным носителем.

Отравление происходит при употреблении в пищу мухоморов, передозировке М-ХМ. Проявляется обильным слюно­отделением, профузным потом, тошнотой, рвотой, болью в животе, поносом. Зрачки при этом сужены. АД снижено, пульс редкий, возможна остановка сердца. Дыхание затруднено (бронхоспазм). Возможны судороги.

Фармакологические антагонисты - М-ХБ: атропин и атропиноподобные вещества.

 

 

М-ХБ     М-холиноблокаторы (атропиноподобные средства)

Механизм действия: Блокируют М-ХР, делают ре­цептор недоступным для медиатора, устраняют влияние парасимпатической нервной системы на внутренние органы.

Атропина сульфат — алкалоид, который содержится в белладонне (красавке), дурмане, бе­лене. Назначают

· Внутрь назначают взрослым в порошках, таблетках и растворах (0,1 %) по 0,00025 г - 0,0005 г - 0,001 г на прием 1 - 2 раза в день до еды.

· Под кожу, внутримышечно и внутривенно вводят по (0,25- 1 мл 0,1 % р-ра).

В ы с ш и е д о з ы для взрослых внутрь и под кожу: разовая 0,001 г, суточная 0,003 г.

Длительность действия атропина при энтеральном или парентеральном введении — около 6 ч. При использовании атропина в виде глазных капель 1% действие на глаз продолжается около семи дней.

Фармакологические эффекты:

Сердце: Тахикардия, улучшение АВ-проводимости;

Сосуды - прямого влияния нет (нет парасимпатических нервов). В высоких дозах расширение мелких сосудов кожи;

АД - в терапевтических дозах может несколько повышаться; при интоксикации — гипотензия;

ЖКТ: Снижение тонуса гладкой мускулату­ры, замедление перистальтики. Воз­можна обстипация (запор);

Снижение секреции пищеварительных желез: слюнных (сухость во рту), желез желудка, поджелудочной железы и др. Уменьшение потоотделения, в высо­ких дозах возможно повышение тем­пературы тела. Нарушение терморегуляции, в ос­новном за счет уменьшения теплоотдачи.

Бронхи: расслабление мускулатуры и уменьшение секреции желез;

Мочевыводящие пути: пониже­ние тонуса гладкой мускулатуры мо­четочников и мочевого пузыря;

Глаз: Мидриаз (расширение зрачка). Воз­можна фотофобия. В результате блокады М-ХР кру­говой мышцы радужной оболочки ее тонус понижается, зрачёк расширяется. Повышается внутриглазное давление.

Паралич аккомодации (глаз устанав­ливается на дальнюю точку видения) Радужка утолщается и закрывает угол передней камеры глаза, за­трудняя отток ВГЖ Блокада М-ХР в ресничной мышце ведет к понижению ее тонуса, на­тяжение цинновой связки усилива­ется, хрусталик уплощается.

ЦНС - стимулируют кору. В высоких дозах вызывает двигательное, речевое возбуждение, бред и галлюцинации. Стимулирует дыхательный центр, в высоких дозах угнетает вплоть до ос­тановки дыхания. 

Показания:

ü Брадиаритмия, АВ-блокада;

ü Премедикация нарко­за (для предупрежде­ния остановки серд­ца и уменьшения секреции желез);

ü Пилороспазм, холецистит, желчнокаменная болезнь;

ü Кишечная колика;

ü ЯБЖ и ДПК, гастрит с повышен­ной секреторной функцией;

ü При бронхиальной астме;

ü Мочекаменная бо­лезнь (почечная ко­лика);

ü Осмотр глазного дна, травма роговицы;

ü Подбор очков с це­лью установления истинной рефракции глаза;

ü Противоядие при от­равлении М- и М-, Н-ХМ, АХЭС.

 

Противопоказания

ü Декомпенсация сердечной деятельности;

ü Глаукома;

ü Аденома предстательной железы, нарушения мочеиспускания.

 

Побочные эффекты атропина:

— сухость но рту;

— фотофобия (боязнь яркого света);

— нарушение ближнего видения;

— тахикардия;

— констипация;

— затрудненное мочеиспускание.

Для отравления атропином характерны психическое и двигательное возбуждение, расширен­ные зрачки, нарушение ближнего видения, хриплый голос, нарушение глотания, тахикардия, су­хость и покраснение кожи (в связи с нарушением теплоотдачи возможно повышение температу­ры, особенно у детей), нарушение мочеотделения (необходима катетеризация мочевого пузыря).

При более тяжелом отравлении нарастает двигательное и психическое возбуждение со спу­танностью сознания. Больные теряют ориентировку, перестают узнавать окружающих, у них появляются зрительные и слуховые галлюцинации, бред. В очень тяжелых случаях возникают судороги, которые сменяются состоянием угнетения, комой. Смерть наступает от паралича ды­хательного центра. Особенно чувствительны к токсическому действию атропина дети до деся­ти лет (смертельные дозы для детей — 5—10 мг).

При отравлениях атропином, применяют:

· антихолинэстеразные средства с центральным действием - физостигмин, аминостигмин, галантамин.

· промывание желудка через зонд,

· введение

o ак­тивированного угля;

o 0,02% раствора калия перманганата;

o 0,5% раствора танина (можно исполь­зоватькрепкий чай).

· Для уменьшения возбуждения применяют бензодиазепины (диазепам и др.).

· При необходимости - искусственное дыхание.

· Для удаления яда из крови применяют гемосорбцию, форсированный диурез.

Белладонны корни и листья СП Б (radices et foliorum Belladonnae; красавка) содержат атропин. Препараты белладонны — настойка и экстракты (сухой и густой), назначают внутрь чаще всего при болях, связанных со спазмами гладких мышц желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих протоков (при холецистите, желчнокаменной болезни). Экстракт белладонны назна­чают также в ректальных суппозиториях, входит в состав таблеток: беллалгин, белластезин, бекарбон.

Скополамин ((Sсороlаmini hydrobromidum)) — алкалоид, содержится в тех же растениях, что и ат­ропин; наиболее высокое его содержание в скополии. Выпускается 0,05 % раствор п\к в ампулах по 1 мл.

В отличие от атропина оказывает угнетентающее влияние на ЦНС, действуя как успокаивающее и амнестическое средство. Применяют при вестибулярных расстройствах (головокружение, нару­шения равновесия, походки), для профилактики болезни движения (морская и воздушная бо­лезнь). Скополамин входит в состав таблеток Аэрон-  применяют для профилактики и лечения морской и воздушной болезни которые применяют перед морскими по­ездками, полетами на самолетах. Продолжительность действия этих таблеток — около 6 ч. При длительных поездках применяют трансдермальную терапевтическую систему (ТТС) со скополамином — пластырь, который выделяет скополамин в течение 72 ч; пластырь наклеивают на здоровую кожу за ухом. В офтальмологической практике 0,25 % глазные капли.

А тровент — бронхорасширяющее средство, действует в основном на бронхи, относительно мало всасывается в кровь и не оказывает общего действия. Применяют ингаляционно 4 раза в сутки в виде раствора для ингаляций или дози­рованного аэрозоля для профилактики приступов бронхиальной астмы. Из побочных эффектов отмечают тошноту, сухость во рту.

Платифиллин  (Рlatyphyllini hydrotartras) алкалоид крестовника. Помимо М-холиноблокирующей ак­тивности для платифиллина характерно миотропное спазмолитическое действие, то есть рас­слабляющее влияние непосредственно на гладкие мышцы внутренних органов, кровеносных сосудов. В связи с миотропным спазмолитическим действием платифиллин в отличие от других М-холиноблокаторов расширяет кровеносныесосуды и может снижать артериаль­ное давление.                                                                            

Применяют платифиллин внутрь, ректально или под кожу в основном при спазмах гладких мышц внутренних органов (кишечная, печеночная, почечная колики, спастические бо­ли при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки), при бронхиальной астме. В офтальмологической практике растворы платифиллинав виде глазных капель используют для расширения зрачков. Назначают внутрь (до еды) по 0,003- 0,005 г или по 10 - 15 капель 0,5 % раствора 2 - 3 раза в день либо вводят под кожу по 1 - 2 мл 0,2 % раствора. Препарат можно назначать также в свечах по 0,01 г 2 раза в день в глазной практике применяют 1 % раствор для диагностических целей и 2 % раствор для лечебных целей.

Пирензепин (Pirenzepine; гастроцепин) внутрь. Блокирует преимущественно М-холинорецепторы в желудке → снижается секреция хлористоводородной кислоты желудка.

В средних терапевтических дозах пирензепин мало влияет на величину зрачков, аккомода­цию, сокращения сердца и вызывает лишь некоторую сухость во рту. Назначают пирензепин внутрь при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Гоматропина гидробромид (Ноmatropini hydrobromidum). Применяют в виде 0,25 - 0,5 - 1 % водного раствора главным образом в офтальмологической практике в качестве средства, вызывающего расширение зрачка и паралич аккамодации. Расширение зрачка наступает быстро и проходит через 10 - 20 ч. Формы выпуска: порошок; 0,25 % раствор во флаконах по 5 мл. Выпускается также пролонгированный препарат - раствор гоматропина гидробромида 0,25 % с метилцеллюлозой Хранение: список А. В хорошо укупоренных банках в защищенном от света месте.

Метацин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и является поэтому избирательно действующим периферическим холинолитиком. Сильнее, чем атропин расширяет бронхи, ↓секрецию желез, расслабляет гладкие мышцы пищевода, желудка, кишечника. Оказывает меньшее мидриатическое действие, чем атропин, что, по-видимому, связано с тем, что он трудно проникает через гематоофтальмический барьер.

Внутрь назначают метацин (до еды) по 0,002 - 0,005 г (2 - 5 мг) 2 - 3 раза в день. Под кожу, в мышцы и в вену вводят 0,5 - 2 мл 0,1 % раствора.

Циклодол оказывает выраженное угнетающее влияние на М -холинорецепторы ЦНС. Применяют внутрь при болезни Паркинсона.

 

Н - холиномиметики

Н -холиномиметиками называют вещества, возбуждающие Н-холино-рецепторы в вегетативных ганглиях, клубочках каротидной зоны, мозговом слое надпочечников, ЦНС, нервно- мышечных синапсах. Действуют двухфазно: 1-я фаза - возбуждение – в работе органов и систем; 2-я фаза - угнетение, прояв­ляется в высоких дозах.

 

Фармакологические эффекты:

1. Дыхание в 1 фазу - стимулирующий эффект (крат­ковременный, "толчкообраз­ный"); во 2- угнетение.

2. АД.        в 1-ю фазу действия – повышение, во 2-ю фазу – снижение АД.

3. Сердце  в 1-ю фазу брадикардия (в начале преобладает возбуждение цен­тра блуждающего нерва и Н-ХР парасимпатических ганглиев); быстро сменяется тахикардией, возможны аритмии.

4. Д-е на ЦНС в малых дозах возбу­ждение, возможно изменение эмоционального состояния, легкая эйфория. В больших дозах - торможе­ние, возможны судороги.

5.Продукцию фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов нико­тин снижает.

6. В →стимуляции рецепторов скелетных мышц- незначительное повышение их тонуса.

Показания к применению:

1. Рефлекторная остановка дыха­ния после опера­ции, при травме, асфиксии новорожденных, при утоплении, отравлении угар­ным газом и т.п. Стимулирующее действие продолжается несколько минут.

Лобелина гидрохлорид (Lobelini hydrochloridum) Внутримышечно и внутривенно медленно по 0,3—1 мл 1% раствора. При быстром введении - остановка дыхания, брадикардия.

Цититон – 0.15% р-р цитизина по 1 мл в амп. Внутривенно медленно и внутримышечно по 0,5—1 мл. Возможно повторное введение через 15-30 мин.

Побочное действие: При передозировке возбуждение рвотного центра, остановка сердца, угнетение дыхания, судороги.

2.Для облегчения отвыкания от курения применяют:

Табекс (содержит цитизин) - пленки и таблетки

Лобесил (содержит лобелин) - таблетки

Анабазин –алкалоид ежовника -таблетки под язык, пленки и жевательная резинка «Ганабазин»                                                                                                                                                   

Никоретте- препарат никотина - жевательные резинки и пластырь, р-р для ингаляций.

Смертельная доза никотина для чело­века 60 мг

Никотин (Nicotine) — алкалоид из листьев табака; бесцветная жидкость, которая на возду­хе приобретает коричневый цвет. Никотин хорошо всасывается через слизистую оболочку полости рта, через кожу. Легко проникает через ГЭБ. Период полуэлиминации (t ½) — 1 — 1,5 ч. В период грудного вскармливания никотин вы­деляется молочными железами Курение- вредная привычка. В сигарете содержится 6—11 мг никотина. За время курения сигареты в организм курильщика попадает 1—3 мг никотина.

Никотин

ü повышает в плазме крови уровни атерогенных липопротеинов. В связи с этим при курении развивается атеросклероз, повышается риск стенокардии, инфаркта миокарда.

ü вызывает сужение кровеносных сосудов, и нарушение регуляции срсудистого тонуса, что способствует развитию артериальной гипертензии.

ü Вызывает кислородное голодание (образуется карбоксигемоглобин)

ü Повышает риск возникновения тромбозов, остеопороза.

ü может приводить к спонтанным абортам, преждевремен­ным родам, отставанию детей в развитии.

ü К никотину развивается психическая зависимость. Наиболее выражены симптомы отмены через 24—48 ч после прекращения курения и затем уменьшаются примерно в течение двух недель.

Еще больший вред при курении наносят другие вещества (около 500), которые: содержатся в табачном дыме и обладают токсическими (раздражающими, карцерогенным) свойствами.

ü Большинство курильщиков страдают воспалительными заболеваниями органов дыхания (

ü Рак легких у курильщиков бывает значительно чаще, чем у некурящих.

ü Курение способствует развитию гастрита, язвенной болезни.

ü Особую опасность представляет выделенный из табач­ных листьев в 1964 г. радиоактивный изотоп полоний-210. Ученые доказали, что большая его часть остается и накап­ливается в организме. Человек, выкуривающий в день 20 си­гарет, получает такую же дозу радиации, как если бы ему сделали 200 рентгеновских снимков в год.

 

М-, Н-холиномиметики

 К М-, Н-холиномиметикам прежде всего следует отнести ацетилхолин — медиатор, с помощью которого передается возбуждение во всех холинергических синапсах. Ацетилхолин одновременно возбуждает М- и Н-холинорецепторы. Преобладает действие аце­тилхолина на М-холинорецепторы. Поэтому обычно проявляется мускариноподобное действие ацетилхолина.

Ацетилхолина хлорид — лекарственный препарат ацетилхолина. После внутримышечного введения препарат действует несколько минут, так как бы­стро инактивируется ацетилхолинэстеразой. Вводят под кожу или внутримышечно (внутривенно вводить нельзя из-за возможной резкой гипотензии и остановки сердца) при спазмах артерий сетчатки, эндартериите, переме­жающейся хромоте, атонии кишечника или мочевого пузыря, но чаще- для экспериментальной практики

Карбахолин не разрушается ацетилхолинэстеразой и действует более продолжитель­но. Используют в виде глазных капель при закрытоугольной глау­коме.