Особенности воздействия лекарственных средств на фенотипы с различным типом метаболизма.

Большинство лекарств - ксенобиотики.

Любые вещества, попавшие в организм человека, оказываются в своеобразном "котле" или биохимическом "реакторе". Полезные химические соединения преобразуются таким образом, чтобы использовать их во благо организму, а бесполезные или вредные модифицируются так, чтобы было легче от них избавиться.

Метаболизм ("кипение" обменного котла) происходит при сравнительно низкой температуре (около 37°С), что возможно лишь при наличии ферментов - особых белков, способствующих протеканию биохимических реакций.

В тот же метаболический "котел", который перерабатывает пищу, попадают и лекарства. Под влиянием ферментных систем организма лекарственные препараты претерпевают ряд биохимических превращений. Сейчас во всех инструкциях по использованию лекарств можно прочесть данные о фармакокинетике, то есть о том, как быстро концентрация активного вещества в крови достигает необходимого уровня, как долго этот уровень сохраняется и как скоро вещество выводится из организма. Но эти сведения относятся к "среднестатистическому" человеку. А, как известно, абсолютно похожих людей не бывает, и отличаемся мы друг от друга не только внешне, но, в том числе, и по активности ферментов, участвующих в метаболических превращениях. У каждого индивидуума фармакокинетика имеет свои особенности. И есть такие случаи, когда активность какого-либо фермента сильно отличается от средней "нормы". Тогда лекарственный препарат разрушается и выводится из организма чрезвычайно быстро или, напротив, задерживается слишком долго, накапливается в тканях и может вызвать побочные эффекты. В первом случае лекарство нужно давать больному в большей дозе, а во втором - в меньшей или вообще заменять аналогом с другой химической структурой.

Различия в метаболизме лекарств и других веществ, как в организме отдельного человека, так и в определенной популяции людей, обусловлены генетически.

Так как активность ферментных систем организма, как правило, наследуется, то и реакция на лекарства в значительной мере предопределена генетически. Осознание этого факта привело к возникновению научного направления, названного фармакогенетикой.

Можно привести множество примеров, когда действие лекарства в организме зависит от активности ферментных систем. В анестезиологии широко применяют препарат дитилин, останавливающий работу дыхательной мускулатуры. При однократном введении расслабление мышц обычно продолжается 5-6 минут. В организме дитилин быстро разрушается: при дозе 1 мг/кг массы тела продукты его распада уже через 30 минут не определяются в моче. Основной фермент, участвующий в разрушении дитилина, - псевдохолинэстераза (ПХЭ). Существует нескольких вариантов (аллелей) гена ПХЭ, различающихся по способности метаболизировать дитилин. Примерно у 3-4 процентов лиц европейского происхождения один из пары генов мутантный, а другой - нормальный; у одного из 3500 человек мутантны оба гена. У тех и у других активность ПХЭ понижена, но в разной мере. Недостаточность активности псевдохолинэстеразы не проявляется в обычных условиях; патологические последствия этого возникают только в случаях введения дитилина. И если врачи не готовы к таким ситуациям, жизнь пациента оказывается под угрозой. Спасти его может инъекция ПХЭ или введение плазмы от донора с нормальной активностью фермента. Кстати, аллель, в которой фермент ПХЭ совершенно неактивен, широко распространена среди эскимосов Аляски.

Реакцию на многие лекарственные препараты можно предугадать, если заранее выяснить активность основных ферментных систем в организме. Академик Л. А. Пирузян сформулировал концепцию лекарственной метаболической безопасности. В ее основе - данные о предрасположенности некоторых популяций к побочному действию ряда лекарственных препаратов в зависимости от частоты этнического распределения фенотипов ферментов, участвующих в реакциях окисления и гидролиза. Именно Л. А. Пирузяну принадлежит идея провести фармакологическую этническую паспортизацию для определения метаболического статуса популяций и прогнозирования возможного риска применения лекарств. В перспективе метаболический паспорт должен получить каждый человек. Тогда врачи будут знать, какие лекарства нельзя давать больному, а какие - можно и в какой дозе.

Способы определения индивидуального ферментного статуса уже разработаны. Для этого либо анализируют уровень активности конкретного фермента в сыворотке крови, либо проводят нагрузочный тест (человеку вводят определенный контрольный препарат и смотрят, с какой скоростью он выводится из организма). Настало время изучать чувствительность организма конкретного больного к лекарственным препаратам. К сожалению, пока, вместо того чтобы предупреждать негативные последствия применения лекарств, их пытаются устранить, когда больной уже оказался в критическом состоянии. Медицинские справочники предписывают при применении дитилина иметь наготове аппаратуру для искусственного дыхания, хотя такие чрезвычайные меры вряд ли понадобились бы, если бы был известен уровень псевдохолинэстеразы в сыворотке крови пациента.

Метаболизм лекарственных средств нарушается при заболеваниях печени (гепатите, алкоголизме, билиарном циррозе, жировой дистрофии, печеночноклеточном раке), так как именно там преимущественно локализуются осуществляющие этот метаболизм ферменты. Степень нарушения метаболизма обычно зависит от тяжести поражения гепатоцитов, но, к сожалению, плохо коррелирует с биохимическими показателями функции печени. Так, даже при тяжелом циррозе печени активность ферментов снижается лишь до 30—50% нормы, но биодоступность препаратов, которые интенсивно метаболизируются при первом прохождении через печень, может возрастать в 2—4 раза. В результате увеличения биодоступности и замедления элиминации усиливается как терапевтическое, так и побочное действие препарата. Видимо, активность изоферментов цитохрома Р450 страдает в большей степени, чем активность ферментов II фазы метаболизма (таких, как глюкуронилтрансферазы).

При тяжелой сердечной недостаточности и шоке нарушается кровоснабжение печени и замедляется метаболизм лекарственных средств. Так, метаболизм лидокаина снижается почти в 2 раза. В той же степени уменьшается и объем распределения препарата, поэтому насыщающая и поддерживающая дозы лидокаина должны быть меньше.

Изоферменты цитохрома Р450 и, в меньшей степени, ферменты II фазы метаболизма появляются уже в ранние сроки внутриутробного развития, но их активность у новорожденных ниже, чем у взрослых. Со 2—4-й недели жизни активность ферментов I и II фазы метаболизма начинает постепенно возрастать, хотя и разными темпами. Следовательно, у новорожденных и грудных детей лекарственные средства метаболизируются медленнее, чем у взрослых. Низкая активность глюкуронилтрансфераз — одна из причин физиологической желтухи новорожденных. На втором десятилетии жизни активность ферментов достигает максимума, а затем постепенно снижается. К сожалению, общих правил, позволяющих предсказать индивидуальные возрастные изменения фармакокинетики, немного, особенно у пожилых. Пожилые часто страдают несколькими болезнями и потому принимают много лекарственных средств, которые часто взаимодействуют. Играет роль и более высокая чувствительность органов мишеней, а также нарушение функции физиологических регуляторных систем. Активность ферментов I фазы метаболизма снижается в большей степени, чем активность ферментов II фазы метаболизма. Впрочем, возрастные изменения активности ферментов обычно менее значимы по сравнению с индивидуальными колебаниями скорости метаболизма лекарственных средств. Однако если препарат интенсивно метаболизируется при всасывании в кишечнике или первом прохождении через печень, даже при незначительном замедлении метаболизма биодоступность может сильно возрастать. Таким образом, у пожилых обычно приходится несколько снижать дозу и помнить о повышенной чувствительности к лекарственным средствам.

 

Чувствительность к некоторым лекарственным средствам у мужчин и женщин неодинакова. Половые различия отмечены и в скорости метаболизма препаратов, особенно реакций, катализируемых изоферментами подсемейства IIIА. Впрочем, по сравнению с индивидуальными колебаниями скорости метаболизма эти различия незначительны. Во II и в III триместре беременности происходит индукция ряда ферментов, отвечающих за метаболизм лекарственных средств, поэтому дозы некоторых препаратов нужно увеличить, а после родов вновь снизить до исходного уровня. Особенно важно скорректировать дозу фенитоина. Изоферменты цитохрома Р450 необратимо ингибируются многими пероральными контрацептивами (при этом ингибиторами служат не сами пероральные контрацептивы, а вещества, образующиеся из них под действием этих изоферментов).

Представители различных наций и тем более различных рас имеют склонность к разным болезням и на них по-разному действуют лекарства.

Исследования, проводившиеся в период с 1996 по 2001 год в американском Университете Южной Каролины, показали, что в организме афроамериканок содержится больше, чем у индианок или белых женщин, липопротеина – вещества, способствующего формированию в сосудах бляшек «плохого» холестерина. Наличие определенного гена объясняет более частое появление тромбов у чернокожих женщин. Два года назад были опубликованы результаты исследования, посвященного депрессии: у белых людей, прежде всего с англо-ирландскими корнями, чаще встречается вариант гена, ограничивающий выработку серотонина, что означает риск депрессии, а у чернокожих, напротив, имеется "защитный" вариант. Остеопороз чаще развивается у белых женщин европейского происхождения, чем у чернокожих. Избыточный вес, распространенный среди чернокожих, менее опасен для них, чем для белых.

Установлено, что некоторые вакцины одной австралийской фирмы лучше действуют на белых европейцев и на азиатов. Один из препаратов, имеющий канцерогенные побочные свойства, менее опасен для черных, чем для белых.

Два года назад появились сообщения об эксперименте, проводящемся в 160 американских клиниках. В эксперименте с новым фармакологическим препаратом для лечения некоторых заболеваний сердца принимает участие тысяча добровольцев. Все они чернокожие, поскольку, по данным статистики, этим заболеваниям особенно подвержены афроамериканцы. На проведение чрезвычайно дорогостоящего эксперимента было получено разрешение федерального правительства. Новый препарат под названием "байдил" станет первым "этническим лекарством".

Исследование, проведенное производителем этого лекарства – компанией Nitromed Incorporated, – показало, что его применение снизило количество смертей от паралича сердца среди чернокожих пациентов почти вдвое, а необходимость стационарного лечения снизилась на 39%. У представителей других расовых групп, среди которых проводилось два таких же исследования, байдил оказался далеко не столь эффективен.

Два года назад появились сообщения об эксперименте, проводящемся в 160 американских клиниках. В эксперименте с новым фармакологическим препаратом для лечения некоторых заболеваний сердца принимает участие тысяча добровольцев. Все они чернокожие, поскольку, по данным статистики, этим заболеваниям особенно подвержены афроамериканцы. На проведение чрезвычайно дорогостоящего эксперимента было получено разрешение федерального правительства. Новый препарат под названием "байдил" станет первым "этническим лекарством".

Исследование, проведенное производителем этого лекарства – компанией Nitromed Incorporated, – показало, что его применение снизило количество смертей от паралича сердца среди чернокожих пациентов почти вдвое, а необходимость стационарного лечения снизилась на 39%. У представителей других расовых групп, среди которых проводилось два таких же исследования, байдил оказался далеко не столь эффективен.