Половые генетические и соматические аномалии. Причины и механизмы возникновения.

Половые генетические аномалии являются следствием нерасхождения половых хромосом в мейозе. Имеются данные, что это происходит в 0,3% всех гамет. Вследствие этого в яйцеклетке вместо одной Х-хромосомы может оказаться две или не будет ни одной. При оплодотворении таких аномальных яйцеклеток нормальными спермотозоидами будут образовываться зиготы, в которых изменено количество половых хромосом. Равным образом возможны такие отклонения и при сперматогенезе. Аномалии, обусловленные ненормальным набором половых хромосом, не так редко встречаются у новорожденных (тем более, что кроме сочетания У О остальные комбинации совместимы с эмбриональным и постнатальным развитием). Аномалии количества половых хромосом могут быть в виде моносомий и полисомий

Трисомия-Х. Кариотип 47 (XXX). При таком хромосомном комплексе рождается девочка, частота синдрома 1:1000(0,1%) Фенотипические проявления разнообразны. Большинство женщин имеют ряд нерезких отклонений в физическом развитии, нарушения функции яичников, преждевременный климакс, интеллектуальную неполноценность хотя у части больных эти признаки могут не проявляться. Несмотря на фенотипическую неоднородность при синдроме трисомии-Х, цитологические показатели одинаковы. У всех женщин в соматических клетках имеются два тельца полового хроматина, а в нейтрофилоцитах - две барабанные палочки.

Синдром Шерешевского - Тернера (моносомия -X). Кариотип 45 (ХО), фенотип женский. Это единственная совместимая с жизнью моносомия. Частота встречаемости этой аномалии 1:4000 - 1:5000, она впервые была описана в 1925г. эндокринологом Н.А. Шерешевским, а затем изучалась Г. Тернером (1938). Однако причины этой аномалии стали ясны только в свете достижений цитогенетики, когда стало возможным проводить анализ кариотипа. Именно это раскрыло причину патологии: отсутствие одной Х-хромосомы. Исследования показали, что у лиц с синдромом Шерешевского - Тернера единственная X- хромосома может быть как материнской, так и отцовской.

Основной патологический признак при этом синдроме - недоразвитие яичников, они недифференцированы и представляют собой зачатковые тяжи, состоящие из волокнистой соединительной ткани, в которой почти нет фолликулов.

Отсутствие гонад как мужского, так и женского типа ведет к появлению индивидуума женского пола по фенотипу, но половые различия сглажены. Характерна диспропорция тела: более развита верхняя часть (широкие плечи и узкий таз), нижние конечности укорочены. Рост всегда значительно ниже средней нормы (135-145см). Характерные внешние признаки: короткая шея со складками кожи, идущими от затылка («шея сфинкса»), низкий рост волос на затылке, «антимонголоидный» разрез глаз. Умственное развитие не страдает, но отмечается некоторая инфантильность эмоций («детское» поведение), неустойчивость настроения.

Диагноз иногда устанавливается не сразу (так как некоторые перечисленные внешние признаки могут отсутствовать), а спустя годы, когда обнаруживается задержка роста и половое недоразвитие. Экспресс- диагностика проводится цитологическим методом в соматических клетках: половой хроматин в клетках у таких женщин отсутствует, яичники не развиты, такие женщины бесплодны.

Синдром Клайнфельтера. Наблюдается у лиц с мужским фенотипом. Наиболее часто встречается кариотип 47(ХХУ). Частота синдрома 1:1000 (0,1%) среди новорожденных и сохраняется в таком же соотношении среди взрослых мужчин, т.е. эти больные достаточно жизнеспособны. Характерная особенность - недоразвитие семенников, отсутствие сперматогенеза. Эта эндокринная недостаточность определяет и другие фенотипические признаки: развивается астенический, или евнухоидный тип телосложения: узкие плечи, широкий таз, жироотложение по женскому типу, слабо развитая мускулатура, скудная растительность на лице или полное отсутствие (проявляются признаки противоположного пола). Однако несмотря на наличие двух Х-хромосом, а иногда и большего количества (кариотипы ХХХУ, ХХХХУ), У-хромосома определяет формирование общего развития по мужскому типу, в том числе и наружных половых органов. При синдроме Клайнфельтера обычно наблюдается умственная отсталость, выраженная в разной степени. При избыточном числе Х-хромосом могут наблюдаться более глубокие нарушения физического и психического развития.

В последние годы обнаружены другие варианты полисомии половых хромосом у мужчин: 47 (ХУУ), 48 (ХХУУ), 49(ХХУУУ). Диагностика этих аномалий облегчается в связи с определением У-хромосомы методом люминесцентной микроскопии. При увеличении числа У-хромосом половые железы развиты нормально, рост, как правило, высокий, имеются некоторые аномалии зубов и костной системы. У таких индивидуумов наблюдаются психопатические черты: неустойчивость эмоций, неадекватное поведение. При этом они не обнаруживают значительной задержки умственного развития, а часть больных вообще имеет нормальный интеллект, могут иметь потомство, в том числе с нормальным кариотипом.

Изменения в фенотипе во время соматического развития, связанные с присутствием в организме генетически разнородных клеток, получили название мозаицизм. Он проявляется в виде секторов нового фенотипа, находящихся внутри ткани исходного фенотипа. Размеры секторов зависят от числа делений клеток.

Кроме описанных выше генетических аномалий нередко встречается такая аномалия как гермофродитизм (бисексуальность, интерсексуальность, двуполость). Гермафродитизм может быть истинным - гонадным, когда присутствуют половые железы обоих типов и ложным (псевдогермофродитизм), при котором признаки пола не соответствуют типу гонад. При истинном гермафродитизме, как правило, гонады являются неполноценными анатомически и функционально. Гонады таких интерсексуалов содержат одновременно и семенные канальцы и фолликулы (ovotestis). У подавляющего большинства гермафродитов зрелого возраста в большей степени функционирует овариальная часть половой железы, о чем свидетельствует появление менструаций. Возможен вариант, когда с одной стороны у бисексуала яичко, а с другой - яичник.

Истинный гермафродитизм характеризуется женским набором половых хромосом 46 (XX), иногда встречаются мозаики 46ХХ / 46ХУ, а кариотип 46 ХУ практически не встречается. Вторичные половые признаки у бисексуалов имеют элементы обоих полов: низкий тембр голоса, смешанный тип телосложения, в той или иной мере развитые молочные железы и оволосение по мужскому типу.

Одним из важных лечебных мероприятий в отношении гермафродитизма является хирургическое изменение пола. У детей 3-4 лет перемена пола не вызывает никаких психологических трудностей. В возрасте 4-10 лет такая перемена переносится тяжело, так как к этому

времени твердо устанавливается сознание половой принадлежности. Начиная с пубертатного периода, подростки       осознают свою

интерсексуальность и эта проблема еще более осложняется в связи с появлением тщательно скрываемых и подавляемых половых влечений. В целом, у больных 16-20 лет адаптация к перемене женского пола на мужской происходит легче, чем при перемене мужского на женский, так как особенности мужского поведения приобретаются легче.

Смена пола в более старшем возрасте затруднительна по социальным причинам, так как человек уже имеет определенное социальное положение, специальность, большой круг знакомых, коллег и т.д.

При выборе пола главным образом учитывают функциональные особенности наружных        половых органов и функциональное превалирование женской или мужской части двуполой гонады. Элементы гонады, противоположной избранному полу, по возможности удаляют. Кроме того, производят хирургическую коррекцию наружных половых органов.

Патологическим состоянием репродуктивной системы, вызванным гормональной недостаточностью половых желез, является гипогонадизм. Фенотипически это выражается в недоразвитости внутренних и наружных половых органов и нечеткой выраженностью вторичных половых признаков. Причины возникновения этих нарушений множественны: могут быть генетически обусловлеными, произойти в процессе эмбриогенеза, возникнуть после травмы или инфекционно-воспалительного процесса, явиться результатом развития опухоли в половой железе, быть следствием кастрации или крипторхизма. Кроме указанных причин, к гипогонадизму приводит недостаточность гонадотропных гормонов гипофиза и гипоталамуса.

Существуют синдромы, при которых гормонов достаточное количество, но соответствующие ткани не восприимчивы к ним. Примером является синдром тестикулярной феминизации.

Синдром Мориса или синдром тестикулярной феминизации.   

 ген AR, локализованный в Xq11 контролирует синтез белков-рецепторов, воспринимающих мужские половые гормоны. В гене AR, идентифицировано свыше 200 точковых мутаций (в основном однонуклеотидных замен), связанных с инактиваций рецептора. Рецепторы не воспринимают андрогены что обусловливает развитие синдрома тестикулярной феминизации или синдрома Мориса. У таких пациентов андрогены не воспринимаются, что в свою очередь приводит к недоразвитию семенников, а поскольку в мужском организме вырабатываются и женские половые гормоны. Это больные с женским фенотипом и ядерным мужским полом. У них яички расположены внутрибрюшинно или по ходу паховых каналов. Производные мюллеровых протоков - матка, фаллопиевы трубы - отсутствуют, вагинальный отросток укорочен, матка слепо заканчивается. В пубертате у больных отмечается нормальное развитие грудных желез.

Адреногенитальный синдром.

Мутация в гене СYP21 B может привести к адреногенитальному синдрому (АГС). Этот синдром относится к группе наследственных нарушений биосинтеза стероидных гормонов. Наиболее распространенная форма адреногенитального синдрома обусловлена дефицитом ферментов, необходимых для синтеза кортизола. Наиболее частой причиной развития данного синдрома является мутация гена СYP21 B локализованного в коротком плече 6-й хромосомы (6р.21.3) и ответственного за синтез 21-гидроксилазы. Это заболевание очень разнообразно по своим проявлениям.   

Выделяют несколько форм:

Сольтеряющая форма характеризуется полным дефицитом фермента и проявляется в нарушении солевого обмена (дефицит минералокортикоидов). Заболевание проявляется в первые дни вне утробной жизни. Характеризуется рвотой, сонливостью, потерей массы тела, обезвоживанием, нарушается периферическое кровообращение.

Простая вирильная форма характеризуется прогрессирующей вирилизацией, ускоренным соматическим развитием, повышенной экскрецией гормонов коры надпочечников. У новорожденных девочек              (кариотип 46 ХХ) отмечается различная степень мускулинизации наружных половых органов. Внутренние органы сформированы по женскому типу.          У мальчиков адреногенитальный синдром распознается не сразу, а примерно к 5-6- годам, когда начинаются признаки преждевременного полового созревания.

 

Поздняя форма проявляется в подростковом возрасте характеризуется ускорением костного возраста у девочек и мальчиков. Кроме этого у девочек наблюдается нарушение менструального цикла, гирсутизм (повышенное оволосение).

Латентная форма не имеет клинических проявлений, но в сыворотке крови отмечается незначительное повышение уровня предшественников кортизола. Причинами широкой вариабильности проявлений андреногенитального синдрома не только мутации в генах, но и модифицирующее влияние других генов.

Диагностика направлена на выявление мутаций в гене СYP21 B Частота дефицита 21-гидроксилазы      составляет        1: 5000 новорожденных. Поэтому, диагностика этого синдрома направлена прежде всего на выявление мутаций в гене СYP21 B