Международная программа «геном человека» - энциклопедия молекулярной биологии 21 века.

 Выполнение программы «Геном Человека» представляет собой самое великое открытие на пороге третьего тысячелетия. На впечатляющие и конкретные результаты стремительного прогресса в секвенировании генома человека 17 ноября 1999 года указал президент США Билл Клинтон.

Грандиозное открытие современности — расшифровка первичной структуры генома человека, представляет собой итог многолетней скрупулезной работы сообщества ученых, объединенных программой «Геном человека».

Вдохновителем и инициатором программы на американском континенте был Джеймс Уотсон - первооткрыватель двойной спирали ДНК.

С 1996 по 2003 год руководителем этой программы в США являлся профессор Френсис Коллинз.

Существенные разделы программы выполнены в ведущих научных центрах США, Великобритании, Франции и Японии.

Решающая роль в становлении и развитии отечественной подпрограммы принадлежит выдающемуся ученому, академику А.А. Баеву.

      Крейг Вентер в апреле 2000 года в Ванкувере (Канада) впервые сообщил о завершении сиквенса генома человека.

Секвенирование 1/3 генома человека было завершено в 2001 году, а всего генома в 2003 году.

Совокупность генов в гаплоидном наборе хромосом называется - ГЕНОМ.

Мы все отличаемся генетическим полиморфизмом.

Морганида- единица сцепления генетических маркеров.

1 сМ соответствует физическому расстоянию на ген. карте между двумя маркерами, рекомбинация между которыми происходит с частотой 1 %.

Генетический размер генома 3,3*10³ сМ.

В настоящее время по некоторым данным в мире секвенируется до 10 млн. полинуклеотидных оснований. Размер генома человека составляет 3,3 млрд п.н. при среднем размере одного гена около 30 000 полинуклеотидных оснований.

В настоящее время картированно свыше 30 000 фрагментов экспрессирующихся генов человека, идентифицировано 11 000 генов, из которых 6 000 картировано на хромосомах.

В результате последующей мощной компьютерной обработки данных, позволяющей расположить секвенированные участки в правильной последовательности, оказалось возможным реально трижды просеквенировать геном одного человека.

На геномных картах четко локализовано и просеквенировано более 50 000 коротких фрагментов ДНК, наличие которых открывает широкие возможности для картирования новых генов, в том числе и генов, ответственных за мультифакториальные заболевания (сердечно-сосудистые, нервно-психические, опухоли и др.).

Есть основания предполагать, что компьютерный анализ геномов позволит создать Периодическую Систему Геномов.

Основная задача программы «Геном человека» - секвенирование всего генома, т.е. определение последовательности 4-х нуклеотидов: аденина, гуанина, цитозина и тимина в молекулах ДНК.

Согласно современным представлениям ГЕН - единица генетического материала, которая передается от родителей потомству и может быть обнаружена в эксперименте по ее способности мутировать в различные состояния, рекомбинировать с другими такими же единицами и функционировать, наделяя организм каким-либо конкретным фенотипом.

Определение гена в программе «Геном» человека: единица транскрипции, которая может быть транслирована в одну или несколько аминокислотных последовательностей. Это дает возможность сделать более точные подсчеты количества генов. Оценка числа генов у человека составляет величину 60 000 – 70 000, из них - «гены домашнего хозяйства» 14 000, транскрибируемая часть генома - 20 000.РНК-кодирующие гены определяют синтез РНК, необходимый для обеспечения процессов сплайсинга, синтеза рибосом и процессов трансляции.

   РНК-кодирующие гены дают информацию для синтеза молекул РНК (тРНК, рРНК, иРНК), обладающих регуляторным действием, т.е. влияющих на функции других генов. Например, РНК для выключения или инактивации одной из X-хромосом у женщин.

Малые ядерные РНК помогают удалять интроны из проматричной РНК. Этот процесс осуществляется таким образом, что следующие друг за другом экзоны, т.е. кодирующие фрагменты мРНК, никогда физически не разобщаются. Экзоны соединяются между собой с помощью молекул так называемых малых ядерных РНК.

Молекулы малых ядерных РНК играют роль временных матриц, удерживающих близко друг от друга концы двух экзонов, для того чтобы сплайсинг произошел в правильном месте. После того, как таким путем из про-иРНК удаляются все интроны, завершается процессинг, мРНК и зрелая рРНК покидают ядро.

Гены, кодирующие белки, по своей структуре и функциям разделяются на гены «домашнего хозяйства» или гены жизнеобеспечения клетки. Имеются также гены специальных функций, т.е. гены терминальной дифференцировки. Они кодируют белки, характерные для дифференцируемой ткани и определяющие её основные функции

Например гемоглобин в эритроцитах, мышечные белки, секреторные белки эндокринных и пищеварительных желез.

  В последнее время выделяют гены особых ядерных белков, названных транскрипционными факторами. Имея сравнительно небольшие размеры, эти гены характеризуются наличием высококонсервативных последовательностей, белковые продукты которых способны соединяться с регуляторными областями ДНК многих структурных генов, вызывая их репрессию или активацию (SRY).

Примерно 95 % ДНК находятся в спирализованном состоянии в ядре каждой клетки организма и только около 5% сосредоточены в многочисленных митохондриях (около 1000 на одну клетку), двумембранных органоидах, отвечающих за дыхание и энергетические процессы.

Митохондриальные ДНК содержат всего 37 генов.

13 генов кодируют полипептиды, входящие в состав комплекса (NADH-дегидрогеназы-коэнзим Q оксидоредуктазы).

Остальные 24 гена необходимы для трансляции белка на митохондриальных рибосомах. Генетический код митохондрий несколько отличается от ядерного, поэтому синтез белка в них требует присутствия собственного вспомогательного аппарата.

Из этих 24 генов 22 гена кодируют тРНК, а 2 гена – рРНК митохондрий.

Первым практическим результатом реализации программы «Геном человека» стало появление принципиально новых подходов к диагностике и лечению наследственных моногенных заболеваний, то есть заболеваний, связанных с нарушениями одного единственного гена.

Современная генная диагностика целиком связана со знанием структуры генома человека. Для двух сотен наследственных болезней найдены гены, мутации в которых приводят к развитию заболевания.

Обнаружены гены носительства болезни Альцгеймера, выявлены «больные» гены болезни Тея-Сакса (вызывает слабоумие, прогрессирующую слепоту и мышечное истощение), синдрома Хантингтона, рака толстой кишки и молочной железы и многих других.

Установлено, что всего лишь точечная замена (Т->Ц) в области, расположенной за геном CYP1A1, в 2,5 раза повышает риск развития плоскоклеточного рака.

Эти подходы стали важным инструментом практической медицины. В первую очередь это полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Например, выявлено свыше десятка генов (называемых прогностическими молекулярными или генетическими маркерами), экспрессия или гиперэкспрессия которых служит неблагоприятным признаком развития рака молочной железы.

В последние годы для определения вариаций или полиморфизмов ДНК человека стали использовать и биочипы. С их помощью возможно оценить одновременно тысячи потенциально опасных мутаций и полиморфизмов генома у конкретного пациента.

Современная теория гена.

Ген (совр.) – единица генетического материала, передающаяся от родителей к потомству, которую возможно обнаружить в эксперименте по е способности мутировать в различные состояния, рекомбинировать с другими подобными единицами и функционировать, наделяя фенотипом.

Ген (программа «Геном человека») – единица транскрипции, которая может быть транслирована в одну или несколько аминокислотных последовательностей.

Оценка числа генов у человека составляет величину 60 000 – 70 000, из них - «гены домашнего хозяйства» 14 000, транскрибируемая часть генома - 20 000.

РНК-кодирующие гены определяют синтез РНК, необходимый для обеспечения процессов сплайсинга, синтеза рибосом и процессов трансляции.

РНК-кодирующие гены дают информацию для синтеза молекул РНК (тРНК, рРНК, иРНК), обладающих регуляторным действием, т.е. влияющих на функции других генов. Например, РНК для выключения или инактивации одной из X-хромосом у женщин.

Гены, кодирующие малые ядерные РНК: малые ядерные РНК помогают удалять интроны из проматричной РНК. Этот процесс осуществляется таким образом, что следующие друг за другом экзоны, т.е. кодирующие фрагменты мРНК, никогда физически не разобщаются. Экзоны соединяются между собой с помощью молекул так называемых малых ядерных РНК.

Молекулы малых ядерных РНК играют роль временных матриц, удерживающих близко друг от друга концы двух экзонов, для того чтобы сплайсинг произошел в правильном месте. После того, как таким путем из про-иРНК удаляются все интроны, завершается процессинг, мРНК и зрелая рРНК покидают ядро.

Гены, кодирующие белки (протеин-кодирующие), по своей структуре и функциям разделяются на гены «домашнего хозяйства» или гены жизнеобеспечения клетки. Имеются также гены специальных функций, т.е. гены терминальной дифференцировки. Они кодируют белки, характерные для дифференцируемой ткани и определяющие её основные функции.

В последнее время выделяют гены особых ядерных белков, названных транскрипционными факторами. Имея сравнительно небольшие размеры, эти гены характеризуются наличием высококонсервативных последовательностей, белковые продукты которых способны соединяться с регуляторными областями ДНК многих структурных генов, вызывая их репрессию или активацию (SRY).

Митохондриальные гены: примерно 95 % ДНК находятся в спирализованном состоянии в ядре каждой клетки организма и только около 5% сосредоточены в многочисленных митохондриях (около 1000 на одну клетку), двумембранных органоидах, отвечающих за дыхание и энергетические процессы. Митохондриальные ДНК содержат всего 37 генов. 13 генов кодируют полипептиды, входящие в состав комплекса (NADH-дегидрогеназы-коэнзим Q оксидоредуктазы). Остальные 24 гена необходимы для трансляции белка на митохондриальных рибосомах. Генетический код митохондрий несколько отличается от ядерного, поэтому синтез белка в них требует присутствия собственного вспомогательного аппарата. Из этих 24 генов 22 гена кодируют тРНК, а 2 гена – рРНК митохондрий.