Митохондриальная наследственность. Митохондриальные болезни человека.

Митохондрии имеются в подавляющем большинстве эукариотических клеток. Происходящие в них процессы аэробного дыхания и соответственно окислительного фосфорилирования приводят к запасанию энергии в форме АТФ. В составе митохондрий обнаружена ДНК, состоящая из ковалентно-замкнутых сверхскрученных колец длиной от 5 мкм у животных до 20-30 мкм у грибов и высших растений.

Митохондриальные гены кодируют в основном две группы признаков. К первой относятся признаки, связанные с работой дыхательных систем, ко второй — с устойчивостью к антибиотикам и другим клеточным ядам. Помимо ДНК митохондрии содержат собственный белоксинтезирующий аппарат, включающий рибосомы, тРНК, аминоацил тРНК-синтетазы, отличающийся от соответствующего аппарата, детерминируемого ядерными генами.

С мутациями в митохондриальной ДНК либо с утратой митохондрий связано образование мелких (карликовых) колоний (фенотип «petite») в культуре S.cerevisiae. Штаммы карликовых мутантов растут очень медленно, формируя на агаре, содержащем недостаточное для нормального роста количество глюкозы, мелкие колонии. Они имеют дефектный дыхательный метаболизм вследствие недостатка цитохромов а и b, а также фермента цитохромоксидазы и не способны к образованию спор. Частота спонтанного возникновения карликовых мутантов составляет примерно 0,2 % в расчете на клетку за одну генерацию, что намного больше, чем обычные частоты спонтанного мутирования ядерных генов.

Помимо мутаций «карликовости», мутаций mit- и др., нарушающих дыхание дрожжей, у этих организмов индуцированы мутации в ДНК митохондрий, приводящие к устойчивости к хлорамфениколу, эритромицину и некоторым другим антибиотикам. Подобные мутанты, связанные с повреждением митохондриальных генов, описаны также у нейроспоры, парамеций и в культивируемых in vitro клетках человека и мыши.

У некоторых организмов найдена цитоплазматическая ДНК, структурно ассоциированная с митохондриями, но отличающаяся от собственной ДНК этих органелл. Например, у патогенных жгутиковых (Trypanosoma, Leishmania) и свободноживущих простейших (Bodo) митохондрии ассоциируются с ДНК-содержащей структурой, называемой кинетопластом. В нём может находиться до 30 % всей ДНК клетки или даже больше, чем в самом ядре. Функции кинетопластов не ясны, однако их утрата на стадиях жизненного цикла некоторых видов жгутиковых, проходящих в организме насекомого, летальна. Цитоплазматические ДНК, совсем не связанные с митохондриями, обнаружены у многих эукариот: животных, дрозофилы, высших растений. В цитоплазме клеток позвоночных найдены кольцевые, сверхспирализованные либо линейные ДНК, напоминающие плазмиды бактерий. Предполагают, что они имеют ядерное происхождение, но несут локусы ori — точки инициации репликации и поэтому способны к внехромосомному размножению и наследованию. Роль этих плазмидоподобных структур в организмах эукариот не ясна, однако у кукурузы с ними связывают феномен цитоплазматически наследуемой мужской стерильности.

Классификация мит. болезней:

1)участие мутантного белка в реакциях окислительного фосфорилирования

2)кодируется или мутантный белок мит ДНК или ядерная ДНК

1 класс включает заболевания, возникающие в результате мутаций в генах мит ДНК, которые кодируют субъединицы белков, участвуют в окислении мит тРНК и мит рРНК

-Атрофия дисков зрительных нервов Лебера, (обусловлена мутациями в генах мит ДНК замена Г на А в 11778м ND4 (Ар340-Гис)

-Расщелина позвоночника

-Синдрома Миоклонуса-эпилепсия и рваных красных мышечных волокон (обусловлены делецией)

-Точковая замена в гене митДНК -это синдром мит энцефаламиопатии и инсультоподобных эпизодов.

2 класс мит. Болезни вызванные мутациями ядерных генов, продукты которых импортируются митохондриями и нарушают транскрипцию или репликацию мит. ДНК.

Расшифровка химической и пространственной структуры ДНК- наиболее важное откртие 20-21 веков.

Геном стоит в центре всех биологических проблем, всех свойств и способностей человека, всего разнообразия человека.

Геномный импринтинг. Механизмы геномного импринтинга. Однородительская дисомия (ОРД). Болезни импринтинга.

Млекопитающие являются диплоидными организмами, чьи клетки обладают двумя совмещенными наборами хромосом, один из которых унаследован от матери, а другой - от отца. Таким образом, млекопитающие обладают двумя копиями каждого гена. В норме и материнская, и отцовская копии каждого гена имеют одну и ту же возможность быть активной в любой клетке. Геномный импринтинг - это эпигенетический механизм, который изменяет эту потенцию, потому что он ограничивает экспрессию гена одной из двух родительских хромосом. Это явление демонстрируют лишь несколько сотен из примерно 25000 генов в нашем геноме, а большинство экспрессируются в равной степени, будучи унаследованы от любого из родителей.

Определение геномного импринтинга ограничено здесь "специфичной, в отношении родителя, экспрессией генов в диплоидных клетках". Таким образом, диплоидные клетки, содержащие по две родительские копии всех генов, будут экспрессировать только одну родительскую копию импринтированного гена и сайленсировать другую родительскую копию. Напротив, неимпринтированные гены будут экспрессироваться в диплоидной клетке обеими родительскими копиями. Для понимания концепции импринтированных генов важно различать импринтированные гены и гены, демонстрирующие кажущуюся специфичную в отношении родителя экспрессию из-за неравного родительского генетического вклада в зародыш. Примерами неравного родительского генетического вклада являются гены, сцепленные с Y-хромосомой и присутствующие только у самцов, гены, избежавшие Х-инактивации у самок, митохондриальные гены, привносимые в основном матерью, и иРНК и белки, присутствующие в цитоплазме только спермия или только яйцеклетки.

Однородительская дисомия, то есть наследование обеих копий целой хромосомы или ее части от одного родителя (при отсутствии соответствующего генетического материала от другого родителя), является исключением из менделевских принципов наследования. Она встречается редко и вызывает, например, синдром Прадера-Вилли и синдром Ангельмана. Роль дисомии в патологии во многом усугубляется геномным импринтингом, который приводит к неодинаковой экспрессии материнской и отцовской копий гена. Возможный механизм дисомии - элиминация лишней хромосомы у плода с трисомией на ранних стадиях эмбриогенеза. Болезнь проявляется в том случае, если элиминируется лишняя хромосома, происходящая из нормальной гаметы. Однородительская дисомия была описана при муковисцидозе, когда оба мутантных аллеля наследовались от одного родителя. В таких случаях дисомия имитирует аутосомно-рецессивное наследование. У 20-30% больных с синдромом Прадера-Вилли, имеющих по данным цитогенетического исследования нормальный кариотип, с помощью молекулярно-биологических методов обнаруживается дисомия материнской 15-й хромосомы. Отцовская 15-я хромосома у таких больных отсутствует.

К настоящему времени идентифицировано несколько механизмов возникновения БГИ.

1. Однородительская дисомия (ОРД) — наличие у больного двух хромосом с импринтинговыми участками, полученными от одного из родителей. В этом случае человек имеет нормальный кариотип (46 хромосом), однако, обе хромосомы одной из пар получены им от одного из родителей. Причин возникновения ОРД несколько, но наиболее вероятны из них четыре: а) нерасхождение хромосом во втором мейотическом делении с образованием совершенно идентичных хроматид; б) нерасхождение хромосом в первом делении мейоза с возникновением негомологичных хромосом; в) исправление возникшей при делении клеток трисомии или моносомии по хромосомам, содержащим импринтированные гены; г) соматическая рекомбинация хромосом, т.е. обмен между несестринскими хроматидами гомологичных хромосом в соматических клетках.

2. Хромосомные перестройки в импринтинговых участках, содержащих экспрессирующиеся гены. Наиболее распространены микроделеции, выявляемые специальными цитогенетическими методами (прежде всего FISH-анализом), а также транслокации и инверсии определенного хромосомного региона.

 3. Танковые мутации в генах имприктинговых регионов.

4. Делеции в области импринтинговых центров, контролирующих процессы метилирования хромосом. Наиболее часто эффект геномного импринтинга выступает в качестве этиологического фактора при мутациях в хромосоме 15.