Генотип – сбалансированная система взаимодействующих генов. Медицинские аспекты аллельного и неаллельного взаимодействия генов.

У организмов, размножающихся половым путем, генотип формируется в результате слияния геномов двух родительских половых клеток. Он представляет собой двойной набор генов, заключенных в геноме данного вида. Так как при каждом акте оплодотворения взаимодействующие гаметы несут определенные и часто разные аллели генов, генотип каждого отдельного организма представляет собой оригинальный двойной набор аллелей генов. Таким образом, гены, представленные в геноме уникальными нуклеотидными последовательностями, в генотипе присутствуют в двойной дозе.

Однако многие гены, особенно у эукариот, в результате амплификации присутствуют в геноме в виде нескольких копий (гены гистонов, тРНК, рРНК). Они занимают разное место в геноме, но определяют возможность развития одного и того же признака. Такие нуклеотидные последовательности присутствуют в генотипе в виде многих двойных доз.

Наконец, так как геномы гамет разного пола отличаются друг от друга по набору генов, заключенных в половых хромосомах, в генотипе встречаются гены, представленные лишь одной дозой. Например, у некоторых видов два пола имеют разное число гетерохромосом — XX или ХО. Следовательно, генотипы особей гетерогаметного пола ХО содержат гены Х-хромосомы не в двойной, а в единственной дозе.. Чаще два пола различаются по набору гетерохромосом XX или XY. Ввиду того что морфология этих хромосом различна и одна из них часто крупнее, многие гены имеются лишь в одной гетерохромосоме и отсутствуют или неактивны в другой. В результате в генотипе особей гетерогаметного пола XY гены, расположенные в негомологичных участках Х- и Y-хромосом, встречаются в одной дозе.

У женщин половой хроматин (тельце Барра) имеет вид темного тельца, располагающегося у оболочки ядра

Таким образом, сформировавшийся в процессе эволюции геном каждого отдельного вида представляет собой совокупность генетических единиц, представленных в нем в строго определенных дозах. В результате и генотипы особей и их клеток — сбалансированные по дозам генов системы.

Значение поддержания определенного дозового соотношения генов в генотипе для формирования видовых характеристик подтверждается возникшим в процессе эволюции механизмом инактивации одной из Х-хромосом у гомогаметного пола XX. Это приводит дозу активно функционирующих Х-генов у данного пола в соответствие с их дозой у гетерогаметного пола ХО или XY.

У млекопитающих гомогаметным является женский пол XX, а гетерогаметным —мужской XY. У мышей такая инактивация происходит на 3—6-е сутки эмбрионального развития. У человека на 16-е сутки во всех клетках женского эмбриона одна из Х-хромосом образует тельце полового хроматина (тельце Барра), которое может быть обнаружено вблизи ядерной мембраны интерфазных клеток в виде хорошо окрашивающегося гетерохроматинового образования (рис. 3.77).

Ввиду того что гены, расположенные в инактивированной Х-хромосоме, не функционируют, в генотипе каждой клетки организма гомогаметного пола в диплоидном наборе остальных генов экспрессируется лишь одна доза Х-генов. Так как инактивация Х-хромосомы происходит, когда организм уже представляет собой многоклеточное образование и выключаться может любая из двух Х-хромосом, клетки такого организма образуют мозаику, в которой экспрессируются разные аллели Х-генов.

Феномен инактивации хромосомы Х в клетках женского организма на самом деде является более тонким фактором регуляции соотношения доз определенных генов, требуемого для воспроизведения нормального фенотипа. Так, процесс сперматогенеза блокируется, если на известной его стадии в клетках гаметогенной линии не инактивируется единственная (!) в мужском кариотипе хромосома X. Об этом свидетельствует бесплодие лиц мужского пола с синдромом Дауна (трисомия по хромосоме 21). В данном случае, как предполагают, требуемой инактивации препятствует конъюгация «лишней» хромосомы 21 с комплексом X-Y в пахитене профазы I мейоза. С другой стороны, при синдроме Шерешевского—Тернера (кариотип 46, Х0, фенотип женского типа) больные бесплодны вследствие дегенерации тканей яичников. Считают, что нормальное развитие яйцеклеток требует на определенной стадии овогенеза активности генов обеих хромосом X.

Нарушение дозовой сбалансированности генотипа организма (клетки) сопровождается, как правило, различными отклонениями в развитии. Примером служат нарушения развития организма при хромосомных перестройках, когда доза генов изменяется в результате отрыва и утраты или перемещения фрагмента хромосомы, а также при изменении количества хромосом в кариотипе (анэуплоидия или полиплоидия). Таким образом, неблагоприятные последствия хромосомных и геномных мутаций обусловлены в первую очередь нарушением дозовой сбалансированности генов в генотипе.

Медицинские аспекты аллельного взаимодействия генов.

Аллельные гены - это гены, расположенные в одинаковых местах (локусах) гомологичных хромосом, отвечающие за развитие альтернативных признаков. Взаимодействие аллельных генов происходит только в гетерозиготном состоянии (Аа).

Между аллельными генами существуют взаимодействия следующих ти­пов:

-полное доминирование;

-неполное доминирование;

-кодоминирование;

-сверхдоминирование;

 

При взаимодействии аллельных генов по типу полного доминирования гомозиготы и гетерозиготы по фенотипу не отличаются, так как белок - фер­мент доминантного гена полностью подавляет действие белка - фермента ре­цессивного гена.

Рецессивный ген может появиться в результате мутации и измененный уча­сток ДНК либо не кодирует белок, либо кодирует белок, лишенный активно­сти, что приводит к нарушению экспрессии рецессивного гена. У особи, гомо­зиготной по рецессивному аллелю, соответствующий белок не образуется, по­этому обычная экспрессия данного признака невозможна. В ряде случаев ре­цессивный ген не влияет на жизнеспособность и плодовитость (альбинизм, глухота), но если белок необходим для жизни данного организма, го мутант­ный ген является в том случае летальным.

Доминантные летальные аллели существуют в генофондах популяций мно­гих видов, но в большинстве случаев они элиминируются, так как вызывает гибель имеющего его организма. Рецессивные летальные гены не проявляются у гетерозиготного организма, вследствие чего они могут передаваться следую­щим поколениям и довольно широко распространяться в популяциях.

Свойством неполного доминирования обладает ряд генов, вызывающих наследственные аномалии и болезни человека. При взаимодей­ствии генов по типу неполного доминирования гомозиготы и гетерозиготные формы различаются по фенотипу, так как в этом случае белок — фермент до­ минантного гена неполностью подавляет белок — фермент рецессивного гена, т.е один ген из пары аллелей не обеспечивает образование белкового продукта в достаточном количестве для нормального проявления признака. Соотноше­ние генотипов и фенотипов в потомстве совпадает 1:2:1.

Такие распространенные в популяции человека заболевания как акатала­зия, атаксия Фридрейха, цистинурия, анофтальмия, талассемия, серповидно­клеточная анемия, семейная гиперхолестеринемия наследуются по типу непол­ного доминирования. При серповидно-клеточной анемии у гомозигот разви­вается тяжелая форма анемии, и они погибают в раннем детском возрасте, гетерозиготные жизнеспособны, анемия у них чаще всего проявляется субклинически. Малярийный плазмодий не может использовать для своего питания S-гемоглобин. Поэтому люди имеющие эту форму гемоглобина, не болеют малярией.

Кодоминирование как вид межаллельного взаимодействия имеет место при наследовании IV группы крови. Гены, отвечающие за группы крови —I⁰, I^А, 1^В занимают идентичные локусы в пределах гомологичных хромосом, а так как в зиготе могут присутствовать два аллеля из трех, возможно несколько комби­наций, детерминирующих четыре фенотипа -1, II, III и IV группы крови. При этом лица с 4-ой группой крови имеют только один генотип - 1^А1^В (гетерозиго­та с двумя доминантными генами). Эритроциты таких индивидуумов имеют оба поверхностных антигена —А и В и взаимодействие этих белков дает новый фенотип. Среди населения стран Европы IV группа крови встречается в 3 % случаев.

Сверхдоминирование. Иногда гетерозиготная особь превосходит по своим свойствам гомозиготных рецессивных и гомозиготных доминантных родителей. Можно сказать, что гетерозиготы имеют определенное селективное преимущество по сравнению с гомозиготными особями. Такое преимущество может быть не заметным и проявляется только при определенных условиях внешней среды.