Этногеномика. Гаплогруппы различных этносов.

По современным молекулярно-генетическим оценкам человек как биологический вид существует на Земле где-то около 200 тыс. лет. Исходная популяция наших предков состояла максимум из 10000 особей. За сотни тысяч лет, прошедшие после «Адама» и «Евы», в ДНКовом тексте их потомков постоянно появлялись все новые и новые мутации, в том числе и такие важные, которые определяли процесс эволюционного формирования человека (антропогенез).

Вновь полученные генетические данные весьма совпадают с православной христианской версией истории человечества, согласно которой это событие произошло 7500 лет назад, а Адам и Ева были тогда единственными людьми на земле. Здесь есть совпадения с данными эволюционной геномики.

Однако теперь после секвенирования генома человека и появления новых методов исследования ДНК ситуация существенно изменилась. Неожиданно для всех выяснилось, что вся длинная история человечества записана в геноме ныне здравствующих людей! Ее просто надо уметь читать.

Только лишь благодаря геномике в ближайшие годы, безусловно, будут внесены существенные коррективы и в историю человечества, и в теорию эволюции живой материи. Всеми этими весьма неоднозначными проблемами теперь занимается новое направление в геномике—этногеномика.

Этногеномика, взяв на себя весь большой груз ответственности, начала на новом уровне и принципиально новыми методами описывать становление человека как биологического вида в целом, генетические особенности отдельных народов и рас, а также восстанавливать историю их формирования.

Люди одного этноса отличаются от другого по геному. Мы наследуем ДНК от своих родителей и каждый конкретный человек несет в себе генетическую информацию о своих предках.

Разные расы и народы возникли после разделения некой относительно однородной предковой популяции. В каждой из групп людей независимо произошли свои, весьма характерные для них мутации. Сравнительный анализ митДНК разных популяций ныне живущих людей позволил заключить, что в каменном веке предковая популяция разделилась по крайней мере на три группы, давшие начало африканской, монголоидной и европеоидной расам.

Исследования Этногенетиков указывают на отсутствие каких-либо генетических основ деления людей на расы. Люди, принадлежащие к разным расам, имеют очень маленькие различия в геномах. Тем не менее, эти небольшие, но весьма специфические различия между отдельными линиями митДНК могут служить указанием на монголоидное или европеоидное происхождение.

Оказывается, что, хотя различия в геномах представителей разных этнических групп чрезвычайно незначительны, они абсолютно достоверны. Поэтому можно в ДНК выделить определенный «рисунок» последовательности нуклеотидов, который будет говорить о том, что этот человек —башкир, а этот —татарин. На базе этих фактов российские ученые показали, например, что русские, и в целом славяне, очень близки к западноевропейцам, но очень далеки, например, от монголов и китайцев. Это не соответствует существовавшим долгое время подозрениям, что после монгольского ига русские как нация могли сильно «загрязниться». По нашей ДНК этого совсем не видно. Обследование митДНК и ДНК, содержащейсяв Y-хромосоме, большого числа людей из различных районов мира привело к обнаружению свыше двух сотен полиморфных участков-маркеров, по которым в конечном итоге и шло сравнение. Совокупность изменений в маркерах отразила "молекулярную историю" миграции человека.

Различные родственные линии с одинаковыми маркерами –гаплогруппы. Гаплотип-комбинация аллелей на одной хромосоме диплоидного организма. Сами гаплогруппыне несут генетической информации, так как генетическая информация находится в аутосомах хромосом. Наиболее распространенный среди русских гаплотип: 47.0%R1a1, 6.2%I1,10.6%I2, 20.0%N1c1.

Украинцы имеют ту же гаплогруппу, что и русские. Ученые констатируют значительное единство Русских на всей территории России и невозможность выделить даже региональные типы, четко отграниченные друг от друга.Геном булгарских татар имеет большое количество носителей R1a1 (около 30%) и N1c1 (около 20%). Таким образом, принципиальным моментом является то, что потомков монгол после 200-летнего монгольского ига не осталось. Можно предположить, что геном этнических русских выбрасывал гены монгол как чуждые. Русские по своему расовому составу –типичные европеоиды, по большинству антропологических признаков занимающие центральное положение среди народов Европы и отличающиеся несколько более светлой пигментацией глаз и волос. Русский –европеец, но европеец со свойственными только ему физическими признаками. Эти признаки и составляют то, что мы называем –типичный русак. Русские имеют в буквальном смысле «особую кровь» –преобладание I и II групп крови. У евреев преобладающая группа крови –IV, чаще встречается отрицательный резус-фактор. При биохимических исследованиях крови оказалось, что русским, как и всем европейским народам, свойственен ген РН-с. У монголоидов этот ген практически отсутствует. Получается, что как Русского не скреби, все равно ни монгола, никого другого в нем не сыщешь. Отличий между геномами Русских и Украинцев нет никаких – один геном. С поляками у нас отличия мизерные.

Представители этноса Норманов(финны, шведы и т.д.) считают, что правящая династия Рюриковичей имела гаплотип Скандинавов:16% R1a1, 24% R1b1, 36% I1, 3% I2,11% N1c1, 3% E1b1b1 и 3% J2.Расшифровка русского генома выполнена в 2009 году на базе Национально-исследовательского центра «Курчатовский институт», по инициативе члена-корреспондента РАН, директора НИЦ «Курчатовский институт» Михаила Ковальчука. Представители Рюриковичей до наследников Ярослава Мудрого имели типично русский гаплотип:R1a1 -47.0%, N1c1 -20.0%, I2 -10.6%, I1-6.2%.Гаплотип Рюриковичей, начиная с потомков Ярослава Мудрого, N1c1 –L550(распространенный гаплотип в южно-балтийском регионе).

Генетические ландшафты(геногеография)Степень родства между разными популяциями ныне живущих людей осуществляется по специальным картам, на которые нанесена информация о распределении частот вариаций сотен вариантов (аллелей) генов в разных регионах Земли. География генома изучает и описывает территориальное распространение различного рода структурных особенностей генома индивидуумов. Сам термин геногеография был предложен российским ученым А. С. Серебровским в 1928 году задолго до появления программы «Геном человека». Тогда же было введено понятие «генофонд», обозначающее совокупность генов у особей популяции, занимающей отдельную административную или национальную территорию. Однако начало геногеографии было положено по сути дела еще раньше, благодаря работам Н. И. Вавилова по изучению географических закономерностей в распределении генов культурных растений и выявлению генетических центров их происхождения. Уже тогда пришло понимание того, что эволюционный процесс, до того рассматриваемый лишь во времени, необходимо изучать и как географический процесс возникновения разнообразия генов в определенных центрах с последующим распространением их по периферии. Современная геногеография основывается на изучении и сравнении полиморфизма генома человека в разных популяциях людей. С помощью построения генетических карт она позволяет определять генетические расстояния между разными существующими на нашей планете группами людей и на этом основании вычислять время их разделения в ходе эволюции. Гаррет Геллентализ Университетского колледжа Лондона проследив следы геномов различных народов, восстановил историю их миграций и скрещивания. Основной вывод, сделанный ученым: «Основная часть человеческих популяций образовалась в результате скрещивания различных генетических групп на протяжении последних 4000 лет.» При этом монголы активно участвовали в этногенезе современных китайцев, якутов, японцев, народов Узбекистана и Хазарского царства и, как оказалось, даже лезгин и турок.

Это интересное направление исследований сейчас интенсивно развивается во всем мире и особенно бурно в многонациональной России с ее многочисленными этническими группами. Чем, например, отличаются башкиры от славян? А монголы от турок? Удмурты от грузин? То, что они говорят на разных языках, знают все. А вот каковы ДНКовые различия между ними? Сегодня уже любой желающий может проследить свое происхождение как по отцовской, так и по материнской линиям. Для этого в Англии существует специальная фирма FamilyTreeDNA. Чтобы удовлетворить свое любопытство, достаточно заплатить 150 фунтов и прислать несколько капель собственной крови. Взамен вы получите расшифровку определенного фрагмента ДНК, полную информацию о вашей прародительнице и карту, обозначающую ваше место на генеалогическом древе человечества. Многие уже этим воспользовались, в результате чего обзавелись новыми многочисленными родственниками. Итак, сейчас стало окончательно ясно, что человечество получило в свое распоряжение надежный и воспроизводимый метод «генохронологии». Здесь кроется ключ к решению многих проблем, таких, как выяснению роли мутантных генов во взаимодействии организма человека со средой обитания. Существенные различия в условиях обитания вызвали значительные изменения в соотношении различных аллелей (альтернативных форм) различных генов у разных этносов (рас) в зависимости от их приспособительных характеристик. Одни аллели давали определенные преимущества их носителям в конкретных условиях обитания перед другими. Поэтому одни этносы могут отличаться от других по частоте конкретных аллелей. Но надо всегда помнить, что эти различия касаются только частоты аллелей, а не наличия или отсутствия гена как такового. Различные аллели могут обладать некими различающимися свойствами, например, по скорости превращения определенного вещества, в том числе лекарственного препарата, в его неактивную форму. Или «быстрый» аллель за короткое время выводит из организма конкретное вещество, а «медленный» способствует его накоплению. Каждая этническая популяция полиморфна и представлена фенотипами с быстрыми медленным метаболизмом (БМ и ММ) лекарственного вещества. Наибольшее значение имеют реакции ацетилирования и гидроксилирования окисления). Полиморфизм ацетилированиявыявлен при изучении противотуберкулезного препарата изониазида: его выведение у пациентов с БМ происходит более чем вдвое быстрее, чем у пациентов с ММ. Позже было показано, что у ММ-фенотипов замедлено ацетилирование и многих других фармпрепаратов. Была установлена также прямая зависимость между метаболическим фенотипом пациента и частотой возникновения побочных явлений при применении лекарственных средств. Частота поражения периферической нервной системы у больных с ММ была в 7 раз выше, чем у больных с БМ, поскольку из-за сниженной скорости разрушения препарата им требовались более низкие дозы, а они получали стандартные.

Воздействие медикаментов на представителей различных рас. Воспроизводимый метод генохронологии является основой поиска причин индивидуальной восприимчивости к лекарствам. Такой подход связывает Геномику с фармакогенетикой и токсикологией. Этногенетика–наука, занимающейся изучением действия лекарств на представителей разных этносов. Критерий расы и национальности может повлиять на эффективность препарата, показывают клинические испытания. Биолог Генри Миллер защищает фармацевтов, которых обвиняют в фашизме: если лекарство спасает жизни только белым, это не повод его запрещать. "Медицинский расизм" характерен не только для американцев, он вполне встречается и в средней полосе России. В отношении русского человека медики почти всегда способны сказать, когда кожа покрасневшая, а когда бледная, выявить признаки желтухи. А вот если на прием попадет негр, монгол или индеец -все уже не так просто. "Масла в огонь" подольют и результаты анализов -абсолютно нормальное содержание тех или иных веществ в крови представителей национальных меньшинств может сильно отличаться от тех цифр, что известны среднему врачу. Если однозначно отвечать на вопрос, отличаются ли друг от друга представители различных народов с точки зрения медицины, придется сказать "Да". Это вовсе не значит, что одни расы или нации лучше других, просто в их ДНК разные блоки генов. Сопутствующими факторами развития болезней являются социальные и экономические условия, привычный рацион, окружающая среда, образ жизни людей данной нации (эпигенетика-грехи отцов). Два года назад были опубликованы результаты исследования, посвященного депрессии: у белых людей, прежде всего с англо-ирландскими корнями, чаще встречается вариант гена, ограничивающий выработку серотонина, что означает риск депрессии, а у чернокожих, напротив, имеется "защитный" вариант.

Ученые давно выяснили, что некоторые препараты могут вызвать серьезную анемию у людей с дефицитом фермента G6PD,а недавно исследователи узнали, что определенные лекарства от рака являются неэффективными в борьбе с опухолями, которые содержат мутировавшие гены KRAS. Большие надежды связываются с созданием специальной международной карты, которая позволит определить в ДНК человека блоки генов, отвечающих за принадлежность к определенной расе. В проекте принимают участие лучшие ученые из Америки и других стран, на его осуществление уже выделено 100 миллионов долларов. Не вызывает удивления, что одни препараты более эффективны при лечении некоторых заболеваний у большинства представителей определенных этносов или рас. Однако существующие различия отражают лишь характеристики аллельного разнообразия популяций человека, обусловленного различиями среды формирования этносов, рас, а не собственно вида Нomo sapiens. Но фармацевтические компании так не думают и продолжают разрабатывать лекарства для конкретных расовых групп, пишет Генри Миллер из Гуверовского института войны, революции и мира Стенфордского университета. Клинические испытания никогда не пытаются продемонстировать эффективность лечения на случайно выбранных людях, будь то препарат, медицинское изделие или услуги. Первую "таблетку для чернокожих" представила в этом году компания NitroMed. Препарат BiDil (байдил) стимулирует выработку оксида азота (NO) -соединения, расширяющего сосуды. Естественный уровень NO у афроамериканцев несколько ниже, чем у представителей других рас, и поэтому люди с черной кожей лучше реагируют на это лекарство. В последние годы "биомаркеры" -определенные последовательности ДНК или наличие определенного рецептора -становятся все более важными показателями для определения права на клинические испытания. В 1980-х гг. биомаркеры принесли успех небольшим плодотворным клиническим испытаниям гормона роста у детей, которые были не в состоянии вырабатывать его самостоятельно из-за травмы, опухоли или генетической мутации. Тогда выяснилось, что введение гормонов роста тем детям, гормон у которых не вырабатывается из-за генетического заболевания, бесполезно, так как их иммунная система реагирует на "чужие" белки и производит антитела. Несмотря на то, гормон все-таки стимулировал рост у таких детей в течение короткого периода, антитела вскоре нейтрализовали его. Благодаря тому, что исследователи разделили детей на две группы по "биомаркерам", они добились 100% чистоты эксперимента, а американские власти одобрили лечение препаратом, который был проверен всего на 28 пациентах.

Конечно, Коллинз прав в том, что биомаркер расы является грубым и неполным механизмом для понимания генетических различий, но следует бороться с болезнями теми способами, которые есть в руках врачей, настаивает Миллер. Представители различных наций и тем более различных рас имеют склонность к разным болезням и на них по-разному действуют лекарства. Препарат под названием BiDil (байдил) станет первым "этническим лекарством". Исследование, проведенное производителем этого лекарства –компанией NitromedIncorporated, –показало, что его применение снизило количество смертей от паралича сердца среди чернокожих пациентов почти вдвое, а необходимость стационарного лечения снизилась на 39%. У представителей других расовых групп, среди которых проводилось два таких же исследования, байдил оказался далеко не столь эффективен. Байдил является комбинацией двух известных препаратов, ни один из которых не был одобрен для лечения паралича сердца. Врачи пока не совсем понимают, как эти два лекарства воздействуют совместно.Среди практикующих врачей еще бытуют стереотипные представления о действенности конкретного лекарства при конкретном заболевании. Эти представления имеют глубокие исторические корни и восходят к тем временам, когда только начинали создаваться научные медицинские школы.С тех пор прошло уже очень много времени, и ни для кого не секрет, что лекарство может быть достаточно эффективным при лечении одного человека и бесполезным или вредным для другого. Но многие врачи и большинство производителей фармпрепаратов продолжают придерживаться устаревшего канона о том, что препарат подходит всем. Вряд ли сейчас можно сомневаться в том, что генетические факторы сильно влияют на терапевтическую эффективность препаратов и на возникновение побочных явлений при лечении. А использование нового арсенала генетических приемов и знаний позволяет достоверно выявлять разницу в степени и качестве восприятия одних и тех же лекарств не только между разными расами, но и для каждой этнической группы внутри этих рас. Интересные результаты по фармако-геномикеи межпопуляционному изучению генетических болезней у евреев опубликованы в октябрьском номере американского «Журнала Национальной медицинской ассоциации» за 2012год. Так, у евреев-ашкеназов(с европейскими корнями) были выявлены более серьезные обменные и неврологические генетические заболевания по сравнению с евреями-сефардами(родившимися на Ближнем Востоке и в Северной Африке). В частности, от 10 до 12%ашкеназов, обследованных в Израиле и Соединенных Штатах, обладают высокой предрасположенностью к шизофрении, тогда как в целом для белой популяции США этот показатель не превышает одного процента. Кроме того, ашкеназы намного больше, чем другие люди, рискуют пострадать от серьезного заболевания крови, если для медикаментозного лечения шизофрении они пользуются лекарством «клозапин».

Онкогеномика.

В последнее десятилетие частота онкологических заболеваний неуклонно растет. Возросла частота меланомы, рака молочной железы, рака щитовидной железы, рака легкого, рака яичников, рака желудочно-кишечного тракта. Частые опухоли в молодом и среднем возрасте.

Причина: неблагоприятная экологическая обстановка, образ жизни, генетический фактор.

•                 Опухолевая клетка не отвечает на сигналы, контролирующие пролиферацию. Означает ли это, что они размножаются быстрее?

•                 Опухолевая клетка делится с обычной скоростью, но вследствие поврежденных генов, контролирующих апоптоз, не погибают. Такие клетки называются онкогенами, синтезирующими аномальный продукт, у которого потеряна способность к передаче сигнала, индуцирующего клетку к делению.

Онкоген – видоизмененный ген, который способствует развитию рака.

Анти-онкоген (ген-супрессор опухолевого роста) предотвращает нежелательное деление клеток.

Мутантные онкогены оказывают стимулирующий эффект и способствуют развитию раковых клеток. Единственной онкогенной мутации только в одном гене достаточно, чтобы возыметь действие, т.е. мутации онкогенов – доминантные.

Вся программа развития человека заложена в геноме оплодотворенной яйцеклетки.

Мутации в ДНК – причина заболеваний.

Рак может:

•                 наследоваться (герминальные мутации);

•                 возникать спонтанно (соматические мутации);

•                 индуцироваться вирусными агентами

Какие мутации имеют значение для развития рака?

•                 Генные мутации (однонуклеотидные замены, нонсенс-мутации);

•                 Эндогенное метилирование

•                 Некоторые соматические мутации

Эндогенное метилирование ДНК происходит таким образом, что мишенью служат CG последовательности. Если эти последовательности промоторных районов не метилированны в нормальных тканях, то это свидетельствует о функционированном нормальном состоянии гена. Метилирование способствует полной инактивации экспрессии генов. Метилирование CG островков – молчание генов.

•                 CG-динуклеотиды распределены в геноме ассиметрично;

•                 Большая часть генома истощена сайтами CG;

•                 В нормальных клетках большая часть CG островков гипометилирована (молчащие гены – метилирование цитозина).

Исследования эпигенетических механизмов регуляции экспрессии генов уже позволяли в ряде случаев установить причины инактивации определенных генов в опухолях.

Аномальное метилирование/деметилирование может служить диагностическим и прогностическим маркером, а также позволяет дифференцировать определенные типы опухолей.

Молчащие мутации – это мутация в последовательности ДНК, которая не влияет на деятельность клетки, поэтому скорее является не «молчащей», а невидимой снаружи. Другими словами, молчащая мутация не меняет фенотип. Одним из явных путей получения молчащей мутации является наличие изменений в основании некодирующей ДНК на участке между генами.

 

Мутагены окружающей среды, мутации и рак.

Некоторые факторы окружающей среды являются мутагенами, повышающими риск появления специфических канцерогенных мутациий.

Вирусная природа рака.

Вызывающие рак вирусы:

•                 Онкогенное действие ряда веществ обусловлено их способностью взаимодействовать с геномом клеток хозяина и встраиваться в его ДНК;

•                 Ретровирус – тип вируса, который содержит свои гены в виде РНК, но происходит обратная транскрипция ДНК с РНК вируса внутри клетки хозяина;

•                 Первым вызывающим рак ретровирусом, который был обнаружен, был вирус саркомы Рауса.

В действительности, только около 15% человеческого рака вызываются вирусами, и большая часть из них образуется благодаря ДНК-вирусам(папиллома-вирусы и герпес-вирусы). ДНК-содержащие онкогенные вирусы действуют, блокируя супрессии опухоли клетки.

Во-первых, ДНК-содержащий онкогенный вирус интегрирует свою ДНК в хромосому клетки хозяина.

Во-вторых, он создает вирусный белок, который соединен с Rb и p53 белками клетки. Это активирует деление клетки, может привести к обратимой опухоли.

Вирусы - индуцированные формы рака.

•                 Редкие формы рака;

•                 Ограниченное количество опухолевых форм (рак шейки матки, лимфома Бёркитта);

•                 В большинстве случаев вирусы не являются носителями опухолей.

Лимфома Бёркитта – это неходжкинская лимфома очень высокой степени злокачественности, развивающаяся из B-лимфоцитов и имеющая тенденцию распространяться за пределы лимфавтической системы. Развивается она, как правило, вследствие цитопатического воздействия на лимфоидные клетки вируса Эпштейна-Барр.

В 2008 году Нобелевский комитет присудил премию по физиологии и медицине за открытие вирусов, ежегодно уносящих миллионы человеческих жизней. Половина премии присуждена Харальду цур Хаузену «за открытие вирусов папилломы человека, вызывающих рак шейки матки», др. половину разделяют Франсуаза Барра-Синусси и Люк Монтанье «за открытие вируса иммунодефицита человека».

Злокачественные опухоли клеток эпителиальной ткани довольно часто поражают половые органы, генитальный тракт как у женщин, так и у мужчин. Самая распространенная среди онкологических заболеваний женщин

II место – рак шейки матки (каждый год рак шейки матки уносит 250 тысяч женщин)

I место – рак молочной железы.

Ученые давно предполагали, что рак шейки матки и др. генитальные разновидности рака вызываются каким-то вирусом, передающимся половым путем (например, вирус герпеса).

В начале 70-ых годов немецкий исследователь Харальд цур Хаузи успешно использовал для идентификации вирусов новую в то время технику гибридизации in situ (прямо на образце). Молекулу РНК вируса, «меченную» флуоресцентный или радиоактивной меткой, добавляет к опухолевой ткани. РНК образует прочный комплекс с видоизмененной ДНК. Комплекс легко увидеть с помощь авторадиографии или флуоресцентного микроскопирования.

Харвальд цур Хайзен (1936 г. Германия) в середине 60-ых годов переехал в Филадельфию, работал в лаборатории вирусологии знаменитой Детской больницы, затем преподавал в Пенсильванском университете.

В 1969 вернулся в Германию, стал профессором в Вюрцбургском университете. С 1983 по 2003 гг. возглавлял Германский центр исследования рака. Однако с герпесом у Хаузена ничего не получилось:

ДНК вируса герпеса в образце опухоли шейки матки обнаружить не удалось. Поэтому ученый предположил, что рак шейки матки обсуловлен не вирусом герпеса, а другим агентом – вирусом папилломы человека (HPV).

Предположение неожиданное, поскольку вирус папилломы считался в то время довольно безобидным.

HPV поражает эпителиальные ткани, вызывает появление доброкачественных опухолей, похожих на бородавки. Хаузен также высказал соображение, что ДНК вируса папилломы встраивается в геном клетки «хозяина», т.е. опухолевые клетки хранят генетическую информацию вируса.

В 1974 году Хаузен опубликовал данные первого эксперимента по гибридизации культуры клеток опухолевой ткани шейки матки с РНК-вируса папилломы. Снова никакой ДНК вируса папилломы в опухоли не обнаружено. Хаузен объяснил это тем, что существуют различные разновидности вируса папилломы, поэтому РНК одного вида не взаимодействуют с ДНК другого вида.

В 1976 году гипотезу о «папилломной» природе рака шейки матки поддержали Канадские исследователи. С помощью электр.микроскопии им удалось сфотографировать виды папилломы в клетке.

В 1977 году в лаборатории Хаузена из проб бородавок выделили и идентифицировали 3 разновидности вируса папилломы. Через год из кондиломы получили HPV четвертого типа принципиально отличный от трех предыдущих.

В 1980 году группе Хаузена удалось клонировать ДНК вируса 6-го типа – основная причина генитальной кондиломы.

Затем найдены и клонированы HPV 16 и 18 – 82% случаев генитального рака.

К счастью, в большинстве случаях вирусы уничтожаются иммунной системой до начала ракового перерождения эпителия: почти у 90% инфицированных HPV 16 и 18 излечивается в течение двух лет.

На протяжении жизни до 80% сексуально активного население инфицированы какой-либо разновидностью HPV. Риск развития онкологического заболевания зависит от типа вируса и генетической и иммунологической предрасположенностью человека.

Как же происходит онкогенное перерождение клети эпителия?

Современные исследования полностью подтвердили гипотезу Хаузена. Вирусная ДНК встраивается в геном клеток в строго определенном месте хромосомы. В ДНК вируса папилломы имеются 2 генетических участка – E6 и Е7. Когда ДНК вируса интегрирует в геном клеток «хозяина» эти гены активируются и начинают синтезировать соответственно белки Е6 и Е7.

Они тормозят биохимические процессы, призванные бороться с раковыми клетками.

Уже создана профилактическая вакцина, которая представляет собой смесь структурных белков (без ДНК) вирусов HPV 6, 11, 16 и 18, играющих существенную роль в лечении рака шейки матки.

Пока не ясно, помогает ли вакцина при уже свершившимся злокачественном перерождении. Также неизвестна длительность действия вакцины – достаточно одной иммунизации или нужно проводить вакцину многократно.

Предрасположенность к раку наследуется аутосомно-доминантно.

Для наследственных форм рака характерно:

•                 Формы рака при наследственных синдромах такие же, как и при спорадических формах рака;

•                 У больного с наследственной формой рака выявляются 2 и более первычных очага опухоли;

•                 Наследственно-ранняя манифестация

Семейный аденоматозный полипоз ЖКТ – аутосомно-доминантное заболевание, вызываемое мутациями в гене APC. Основным типом мутации является делеция и нонсенс-матации, приводящие к преждевременному окончанию синтеза белка.

Спорадические формы рака:

•                 Подавляющее большинство случаев;

•                 Возникают вследствие соматических мутаций (мутации в соматической клетке);

•                 Клетки, несущие мутантные аллели, являются клетками-предшественниками злокачественно опухоли.

Модель канцерогенеза.

Канцерогенез сопровождается появлением множества мутаций.

При раке мутации выявляются в 350 генах из ≈25 тысяч генов.

Наиболее часто в раковой опухоли обнаруживается мутантная форма гена р53.

•                 Ген р53 кодирует белок р53 – транскрипционный фактор, участвующий в регуляции клеточного цикла.

•                 Инактивация гена р53 чаще всего происходит при однонуклеотидной мутации.

•                 Герминальные миссенс-мутации гена-супрессора р53 приводят к здержке клеточного цикла, необходимого для репарации ДНК.

ДНК-диагностика в онкологии.

Молекулярная диагностика в онкологии представляет собой обширной поле научно-исследовательской деятельности и имеет принципиальное значение для клетки. Условно можно выделить несколько основных направлений:

•                 Диагностика наследственных форм рака;

•                 Поиск маркеров и диагностика микрометастазов;

•                 Поиск и анализ маркеров, свидетельствующих о начальных стадиях опухолевого процесса;

•                 Анализ полимерных ДНК-маркеров, увеличивающих риск развития определенного типа опухоли.

Полиморфизмы ДНК, определяющие риск возникновения рака.

Миссенс мутация в гене MnSOD, представленная однонуклеотидной заменой Т→С и приводящая к замене V(валина) на А(аланин), выявляется и у здоровых, и у больных раком молочной железы, однако у больного чаще.

Гомозиготы АА имеют в 4 раза больше риска возникновения опухоли, чем имеющие 1 или 2 аллеля V/

Рак легких вызывается многими причинами:

•                 Ген GSTM1 играет роль в детоксикации смол табачного дыма. Полиморфизм в гене, вызванный делецией в интроне 6, повышает риск развития сквамозной карциномы у курильщиков.

В результате однонуклеотидные замены G→C (Аринин(А) →Пролин(Р) в 72 кодоне гена р53) в генотипе РР заметно увеличивается риск развития рака легких.

•                 Интенсивное развитие онкогеномики как составной части исследований в рамках программы «Геном человека» позволяет не только внести вклад в понимание фундаментальных процессов канцерогенеза, но уже сейчас может помочь практическому здравоохранению.

•                 Молекулярная диагностика наследственных и спорадических форм рака, для которой известна роль конкретных генов, позволяет в той или иной степени предотвратить тяжелые последствия онкологических заболеваний.

Изучение факторов предрасположенности к онкологическим заболеваниям, в основе которого лежит полиморфизм ДНК, также является очень актуальной областью исследований, дающей прямой выход в профилактическую медицину.

 

Микроэволюция.

 

Концепция генетически изменчивой популяции была введена в науку Ч.Дарвиным. И она была одним из элементов его теории, которая совершила переворот в научном мировоззрении. Для понимания процессов эволюции необходимо популяционное мышление, поскольку эволюция – это изменение генетического состава популяций. Более чем 70 летняя разработка этой концепции привела к разработке положений синтетической теории эволюции, в рамках которой различаются два понятия: микроэволюция и макроэволюция. Впервые в научной литературе такое разделение было предложено в 1927 г советским эволюционистом-генетиком Ю.А.Филипченко. В своей изданной на немецком языке книге “Изменчивость и её значение в эволюции” он предложил различать в основе эволюции два взаимосвязанных процесса: микроэволюцию - дивергенцию от популяционного до видового и макроэволюцию- дивергенцию на уровне выше видового.

Популяция как элементарная эволюционная единица

1. В области любой науки, в том числе и биологии, можно найти далее не подразделимые элементарные единицы, на уровне которых можно описать или определить функционирование тех или иных биологических явлений и процессов. Так, в генетике такой единицей оказывается ген, в физиологии- организм, в систематике- вид. При изучении процесса эволюции такой далее неподразделимой эволюционирующей единицей оказывается популяция.

Определение: Популяция- это минимальная самовоспроизводящаяся группа особей одного вида, на протяжении эволюционно-длительного времени населяющая определенное пространство, образующая самостоятельную генетическую систему и формирующая собственную экологическую нишу.

Это обусловлено тем, что популяция представляет собой цепь существующих и последовательно сменяющих друг друга поколений многочисленных особей, обладающих единым генофондом. Она может существовать на значительном пространстве территории или объема практически неограниченное количество времени. В течение этого периода, обитая в различных экологических условиях, она подвергается действию различных факторов своей внутренней и внешней среды, т.е. обладает собственной эволюционной судьбой.

2. В настоящее время твердо установлено, что эволюционный процесс происходит не на уровне отдельной особи, а на уровне популяции внутри вида. Отдельная особь не может быть элементарной эволюционирующей единицей, так как её жизнь слишком коротка для этого и не может обеспечить её так называемой эволюционной судьбой, ведущей к появлению нового вида.

3. Доказано, что в основе устойчивости популяционно- видовых систем организации жизни лежат механизмы популяционного гомеостаза.

Популяционный гомеостаз- это относительно равновесное состояние популяции, в основе которого лежат два взаимосвязанных процесса: динамика численности особей в пространстве и времени и динамическая устойчивость её генетической структуры.

Последующий ход развития биологической науки доказал, что в основе устойчивости популяционно- видовых систем организации жизни лежат механизмы популяционного гомеостаза.

Динамика численности популяций представляет собой циклические изменения численности особей во времени и в пространстве. Этот процесс может иметь как сезонный, так и многолетний характер. В возникновении популяционных циклов большое значение имеют биологические информационные сигнальные поля, на основе которых проявляется действие отрицательных обратных связей. Информация. Биологическое сигнальное поле популяции и биоценоза. Система «Популяция-биоценоз».

 Упрощенно можно принять, что к механизмам ограничивающим численность популяции относятся две группы факторов:

- Факторы авто – или(что одно и то же) эндо- - регуляции численности,

- факторы внешней или экзорегуляции.

Авторегуляторные факторы возникают автоматически при любом увеличении количественных соотношений особей. На примере высокоорганизованных популяций млекопитающих и птиц можно видеть, что при увеличении численности всегда возникают внутрипопуляционные регуляционные механизмы, охватывающие как пространственные взаимоотношения, механизмы воспроизводства(регуляция половой и возрастной структуры), поведенческие (этологические) взаимоотношения.

 Всё это приводит к формированию пространственной, половой, возрастной и этологической структуры популяций- факторов обостряющих внутривидовые формы борьбы за существование, увеличивающих гибель особей в результате расселения(вытеснение в малопригодные для жизни местообитания), гибели от хищников, от стресса(гипотеза Селье. Примеры: гипотеза К<