Теоретические основы растворения

Растворение — спонтанный, самопроизвольный диффузионно-кинетический процесс, протекающий при соприкосновении растворяемого вещества с растворителем.

В фармацевтической практике растворы получают из твердых, порошкообразных, жидких и газообразных веществ. Как правило, получение растворов из жидких веществ, взаиморастворимых друг в друге или смешивающихся между собой, протекает без особых трудностей как простое смешение двух жидкостей. Растворение же твердых веществ, особенно медленно- и труднорастворимых, является сложным и трудоемким процессом. При растворении можно выделить условно следующие стадии:

1. Поверхность твердого тела контактирует с растворителем. Контакт сопровождается смачиванием, адсорбцией и проникнове­нием растворителя в микропоры частиц твердого тела.

2. Молекулы растворителя взаимодействуют со сдоями ве­щества на поверхности раздела фаз. При этом происходит сольва­тация молекул или ионов и отрыв их от поверхности раздела фаз.

3. Сольватированные молекулы или ионы переходят в жидкую фазу.

4. Выравнивание концентраций во всех слоях растворителя. Длительность 1-й и 4-й стадий зависит преимущественно от

скорости диффузионных процессов. 2-я и 3-я стадии часто протекают мгновенно или достаточно быстро и имеют кинети­ческий характер (механизм химических реакций). Из этого следует, что в основном скорость растворения зависит от диффузионных процессов.

Растворы твердых веществ

Большинство твердых веществ являются кристаллическими веществами. Процесс растворения кристаллического вещества состоит из двух одновременно протекающих процессов: сольватации (в данном случае гидратации) частиц и разрушения кристаллической решетки.

Для эффективности растворения важно, чтобы силы сцепления между молекулами растворителя и частицами растворяемого вещества были больше сил взаимного притяжения этих частиц между собой. Вода по сравнению с другими растворителями обладает огромной полярностью (самое' высокое значение Диэлектрической постоянной). Именно этим свойством обусловливаются высокая ионизирующая способность воды и ее разрушительное действие на кристаллические решетки многих полярных соединений.

При растворении веществ наблюдается поглощение или выделение теплоты. Поглощение теплоты указывает на затрату энергии. Объясняется это тем, что на перевод вещества из твердого состояния в жидкое, т. е. на растворение кристаллической решетки, обязательно расходуется энергия. Например, ионы натрия и хлора до растворения натрия хлорида в воде фиксированы в узлах кристаллической решетки, обладая при этом только вращательными и колебательными движениями. После же растворения ионы получают возможность относительно свободно двигаться внутри раствора, для чего необходимо увеличение их кинетической энергии. Увеличение ее происходит за счет отнятия энергии у растворителя в форме теплоты, в результате чего происходит охлаждение раствора. Чем прочнее кристаллическая решетка, тем значительнее охлаждение раствора.

Выделение теплоты при растворении вещества всегда указывает на активно протекающую сольватацию, т. е. образование соединений между растворимым веществом и растворителем.

Конечный тепловой эффект растворения (Q) нужно рассматривать как сумму двух слагаемых -- положительного теплового эффекта сольватации (q) и отрицательного теплового эффекта разрушения кристаллической решетки (-с)

Q = q + (~c).

Знак теплового эффекта растворения будет зависеть от того,! какое слагаемое преобладает. Если кристаллическая решетка прочна, то слагаемое (-с) численно больше q; в этом случае растворение вещества будет проходить с поглощением теплоты. Наоборот, у веществ с непрочной кристаллической решеткой и сильно сольватируемых (гидратируемых) превалирует слагаемое q; при этом растворение будет проходить с выделением теплоты. Часто положительный и отрицательный тепловые эффекты] растворения оказываются одинаковыми или очень близкими друг] к другу; в таких случаях при растворении мы не замечаем охлаждения или разогрева раствора.

Тепловой эффект растворения относят к 1 молю вещества] растворяемому в достаточно большом количестве растворителя. 9 поглощением теплоты растворяются KNO₃ [Q = -8,52 ккаля (г - моль)], KI (-5,11), NaCl (-1,2), NaBr (-0,19) и многие другЛ кристаллические вещества. С выделением теплоты растворяются! AgNO₃ [Q = + 5,4 ккал/(г - моль)], NaOH (+10,0) и некоторые другие вещества. При растворении кристаллогидратов в вод! наблюдается более низкий тепловой эффект, чем при растворен™ безводной соли. Например, теплота растворения безводного CaCl равна +17,41 ккал/(г • моль), а СаС1₂ • бН.,0 составляя -4,31 ккал/(г • моль). Разница (+17,41) - (-4,31) = 21,72 ккал представляет собой теплоту образования кристаллогидрата.

Растворы жидких веществ

Жидкости по отношению друг к другу обнаруживают разнообразную способность к смешиванию (взаимному растворе­нию): от полной нерастворимости и до смешиваемости в любых количественных соотношениях.

В форме водных растворов обычно применяются жидкие лекарственные вещества, обладающие полной взаимной растворимостью, но могут быть прописаны и вещества с огра­ниченной растворимостью в воде. В случае растворения полярных соединений происходят гидратация полярных молекул и диссоциация их в растворе на свободные гидратированные ионы Например, так себя ведут молекулы НС1, диссоциирующие в водных растворах на свободные гидратированные ионы Н⁺ и С1

При растворении неорганических кислот в воде наблюдается выделение теплоты. Например, теплота растворения H₃SO₄ равна +22,07 ккал/(г - моль), НС1 +17,94 ккал/(г • моль), HNO₃ +7,95 ккал/(г • моль). Очевидно, что во всех этих случаях положительный эффект гидратации значительно выше отрицательного теплового эффекта разрушения ассоциатов молекул. Аналогичная картина имеет место и при растворении этилового спирта в воде.

При растворении жидкостей в жидкости заметнее, чем при растворении твердых веществ в жидкости, происходит увеличение или уменьшение суммарного объема. Увеличение суммарного объема обычно зависит от разрушения ассоциатов молекул. Уменьшение суммарного объема (сжатие, концентрация) чаще всего вызывается образованием соединений между смешивающимися Жидкостями.

Изменение объема раствора, если оно вызвано его самоохлаждением или саморазогреванием при приготовлении, носит временный характер и должно учитываться при приготовлении Растворов по объему. Впервые диффузионный механизм растворения описал А. Н. Шукарев в 1896 г. По этому уравнению скорость процесса зависит от разности концентраций и поверхности раздела фаз, Современная теория о растворении твердых тел исходит из представления об этом процессе как о кинетике гетерогенных межфазные процессы (химические). Эта теория развита в трудах ученых А. Б. Здановского, М. Товдина, О. Брама и др.Исходным положением диффузионно-кинетической теории следует считать наличие пограничного диффузионного слоя и его влияние на изменение скорости процесса.

Кинетика процесса растворения описывается следующим

уравнением:

где D — коэффициент диффузии;

Ч — коэффициент скорости межфазного процесса;

пограничного диффузионного

коэффициент скорости межфазного процесс

эффективная толщина пограничного диффузионного слоя, м;

S — поверхность твердой фазы, м^г;

С₀— концентрация насыщенного раствора, кг/м³;

C_t — концентрация раствора в данный момент времени, кг/м;

-— — количество вещества, растворившегося в единицу

времени (скорость растворения), кг/с;

п — порядок реакции растворения. В воде почти для всех лекарственных веществ равен единице (кинетическая область растворения).

Константа скорости растворения K_v при постоянном объеме жидкой фазы определяется выражением

Типы растворения

В зависимости от соотношения диффузионных и кинетических (межфазных) механизмов возможны три основные типа

растворения:

1. Диффузионный ч. D/8, т. е. K_v -> D/5;

2. Кинетический у ⁿ -D/5» ^т' ^е- -К'_1/™>у-

3. Диффузионно-кинетический, когда значения коэффициента скоростей межфазного и диффузионных процессов являются сопоставимыми.

В производстве растворение желательно проводить в кинетической области, ускоряя диффузионные процессы за счет перемешивания жидкой фазы. Однако для медленно- и труднорастворимых веществ межфазный процесс имеет место даже при интенсивном перемешивании.

Смачивание твердого тела зависит от полярности поверхности и растворителя. Гидрофильные и гидрофобные свойства поверхности могут изменяться за счет адсорбции воздуха, влаги или примесей. На смачивание и проникновение растворителя в поры влияют также пористость и шероховатость поверхности, наличие дефектов кристаллической решетки и микротрещин. Для увеличения смачиваемости и для предупреждения адсорбции измельчение целесообразно проводить в среде растворителя, иногда добавляют поверхностно-активные вещества.

Вступая в контакт при смачивании, молекулы или ионы твердой фазы и растворителя начинают взаимодействовать, образуя соответствующие сольваты или их ассоциаты. В близких по свойствам и структуре растворяемым системам, например, соединения гомологического ряда или изомеры между собой почти не взаимодействуют, свойства растворенных веществ и растворителя сохраняются, изменяется только концентрация вещества в растворе и может измениться агрегатное состояние. Однако чаще между растворителем и поверхностными молекулами твердых тел образуются водородные связи, происходит междипольное взаимодействие. Это приводит к образованию сольватов, ассоциированных комплексов с разной степенью устойчивости, и. диссоциации комплексов и молекул на ионы. В таких растворах растворенное вещество и растворитель находятся в измененном состоянии по сравнению с исходным.

Теория гидратации

Согласно молекулярно-кинетической теории гидратации при растворении веществ, дающих частицы с достаточно высокой плотностью заряда (ионы Li, Ca, Mg, F и др.), молекулы раствори­теля, находящиеся вокруг этих частиц, притягиваются, их подвижность уменьшается, реже происходит обмен с другими молекулами. Это явление получило название положительной гидратации. Некоторые ионы, такие, как К, Na, Rb, Cs, Вг, I, Cl как бы отталкивают молекулы растворителя, что вызывает Увеличение обмена между ближайшими молекулами по сравнению ^с чистым растворителем, возрастает неупорядоченность молекул Растворителя. В этом случае происходит отрицательная гидратация. Установлено, что отрицательная гидратация происходит только в определенном интервале температур. При достижении предельных температур отрицательная гидратация переходит в

положительную. Так, для ионов Na, Cs, Cl, I эти температуры соответственно равны +11, 89, 27, 75 °С. Это объясняется тем, что с повышением температуры, указанной выше, преобладает тепловое движение молекул растворителя. Многообразие взаимодействий так велико, что до настоящего времени нет единой теории растворов.

Современные представления о процессе растворения, однако, позволяют уже сейчас на научной основе трактовать биофарма­цевтические закономерности в изменении биологической доступности и терапевтической активности лекарственных веществ в растворах в зависимости от диэлектрической проницаемости, наличия постоянных и индуцированных дипольных моментов, поляризуемости ионов и молекул растворенного вещества. В технологии растворов становится понятной роль выбора среды, добавок электролитов, высокомолекулярных соединений, поверхностно-активных веществ и т. д.

При растворении разрушаются связи между молекулами или ионами в растворенном веществе и растворителе, что связано с затратой энергии. Одновременно с этим начинается процесс комплексообразования, т. е. возникают новые связи между молекулами и ионами, образуются сольваты. Процесс сопровожда­ется выделением энергии. Общее энергетическое изменение в системе может быть положительным или отрицательным.

Так, при растворении спирта и воды, многих щелочей, кислот и других веществ в воде выделяется теплота, поэтому дополни­тельное нагревание приводит к уменьшению растворимости. Когда растворение сопровождается поглощением теплоты, нагревание увеличивает растворимость.

Иногда растворение сопровождается изменением суммарного объема (явление контракции) при отмеривании метанола, этанола, глицерина и других спиртов с водой.

Очевидно, что данным процессом можно управлять, варьируя различными технологическими факторами. Так, для увеличения скорости растворения можно изменить температурный режим, увеличить разность концентраций, уменьшить вязкость и толщину пограничного диффузионного слоя путем изменения гидродинамических условий, измельчать исходное вещество, увеличивая поверхность контакта с растворителем. Для реализации этих возможностей технологический процесс ведут в реакторах, имеющих рубашку для обогрева паром или для охлаждения системы рассолом, и перемешивающее устройство. Перемешивание позволяет перемещать слои жидкости в реакторе, при этом увеличивается разность концентраций и заменяется молекулярная диффузия в жидкой среде на конвективный и турбулентный массоперенос. Интенсивное перемешивание уменьшает толщину диффузионного пограничного слоя.