Тема лекций №14: медицинские капсулы. Технологический процесс получения желатиновых капсул. Вспомагательные вещества. Оценка качества капсул.

ТЕМА ЛЕКЦИИ №15: ПРОБЛЕМЫ СТАБИЛИЗАЦИИ И ПРОЛОНГИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВ. ПОВЫШЕНИЕ УСТОЙЧИВОСТИ ПРЕПАРАТОВ (СУБСТАНЦИЙ) И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ К МИКРОБНОЙ КОНТАМИНАЦИИ. КОНСЕРВАНТЫ, РАЗРЕШЕННЫЕ К ПРИМЕНЕНИЮ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ.

Цель лекции: Ознакомить студентов с экстракционными препаратами, их характеристикой, классификацией, с теоретическими основами процесса экстрагирования. Сформировать у студентов следующие профессиональные компетенции:

- когнитивный компонент (теоретические знания);

- коммуникативные навыки;

- нормативную базу (ГФ РК, положение о регламентах и др.);

- самообразование.

Тезисы лекции:

Литература:

основная:

1. Технология лекарственных форм. (Под ред. Л.А. Ивановой). – М., Медицина.– 1991. – 2-й том.– 544 с.

2. Чуешов В.И. и др. Промышленная технология лекарств.– Харьков.– 2002.– в 2-х томах: 1-й том 716 с., 2-й том 557 с.

3. Руководство к лабораторным занятиям по заводской технологии лекарственных форм.– (Под ред. А.И. Тенцовой).– М., 1986.– 271 с.

дополнительная:

1. Государственная Фармакопея Республики Казахстан. – том 1 – Алматы. – Издательский дом: «Жибек жолы».– 2008.– 592 с.

2. Государственная Фармакопея Республики Казахстан.– том 2. – Алматы.– Издательский дом: «Жибек жолы».– 2009. – 792 с.

3. ГФ СССР Х издания М., Медицина.– 1968.

4. ГФ СССР ХI издания М., Медицина.– 1987.– том 1.– 1988.– том 2.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина.– 2008.– Изд. 15.

6. Сагиндыкова Б.А., Торланова Б.О., Анарбаева Р.М., Кыдыралиев Б.С. Биофармация и элементы фармакокинетики.– Шымкент.– 2008.– 68 с.

7. Торланова Б.О. Машины и автоматы для фасовки и упаковки лекарственных форм.– Шымкент.– 2003.– 166 с.

Контрольные вопросы (обратная связь):

- проблемы стабилизации и пролонгирования лекарств

- повышение устойчивости препаратов (субстанций) и лекарственных форм к микробной контаминации

- консерванты, разрешенные к применению в лекарственных средствах.

ТЕМА ЛЕКЦИИ №16: СТЕРИЛЬНЫЕ И АСЕПТИЧЕСКИ ПРИГОТОВЛЯЕМЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ. УСЛОВИЯ ПРОИЗВОДСТВА. КЛАССЫ ЧИСТОТЫ ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ ПОМЕЩЕНИЙ. ТРЕБОВАНИЯ GMP.

Цель лекции: Ознакомить студентов с экстракционными препаратами, их характеристикой, классификацией, с теоретическими основами процесса экстрагирования. Сформировать у студентов следующие профессиональные компетенции:

- когнитивный компонент (теоретические знания);

- коммуникативные навыки;

- нормативную базу (ГФ РК, положение о регламентах и др.);

- самообразование.

Тезисы лекции:

Общая характеристика. Классификация. Требования. Лекарственные средства для парентерального применения — это стерильные препараты, предназначенные для введения путем инъекций, инфузий или имплантаций в организм человека или животного. К ним относятся растворы, эмульсии, суспензии, по­рошки и таблетки для получения растворов и имплантации, лиофилизированные препараты, вводимые в организм парентерально (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в различные полости).

Создание условий к производству стерильной продукции. Для создания оптимальных условий, обеспечивающих выпуск высококачественных лекарственных форм, в последние годы разработаны требования к производству стерильной продукции, которые изложены в GMP ВОЗ "Sterile pharmaceutical products" L992)', GMP Европейского Сообщества (ЕС) "Manufacture of sterile medicinal products" (1997), MB 64У-1-97 «Производство лекарственных средств. Одним из условий производства качественной стерильной продукции и торговли ею на отечественном и зарубежных фармацевтических рынках является обеспечение качества препаратов за счет выполнения, в первую очередь, принципов и гранил надлежащей производственной практики (GMP - Good manufacturing practice).

Для обеспечения всех показателей качества готовой стерильной продукции должны выполняться специальные требования, предъявляемые к проведению технологического процесса, чистоте производственных помещений, работе технологического оборудования, вентиляции и чистоте воздуха, системе подготовки основного сырья и вспомогательных материалов с целью свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенными веществами. Предъявляются также определенные требования к персоналу и производственной санитарии.

Соблюдение этих правил зависит, в первую очередь, от надлежащей квалификации, образования, уровня практического опыта и производственной дисциплины всего персонала.

Общие требования к производству стерильной продукции. Классы чистоты помещений. Производство инъекционных растворов осуществляют на специальных, только для этих целей предназначенных участках. Устройство помещений должно обеспечивать минимум возмож­ности загрязнения готового продукта производства, т. е. минимум мест скопления пыли, подачу воздуха контролируемой чистоты, поддержание повышенного давления. При необходимости в помещении поддерживают определенную температуру и влажность. Такие помещения называют «чистыми».

«Чистым» помещением, или «чистой» комнатой, называется помещение, в котором счетная концентрация аэрозольных частиц и число микроорганизмов в воздухе поддерживается в строго определенных пределах.

Под частицей понимается твердый, жидкий или многофазный объект или микроорганизм с размерами от 0,005 до 100 мкм. При классификации «чистых» помещений рассматриваются частицы от 0,1 до 5 мкм.

Важной характеристикой «чистого» помещения является его класс.

Класс «чистого» помещения характеризуется классификацион­ным числом, определяющим максимально допустимую счетную концентрацию аэрозольных частиц определенного размера в 1 м³ воздуха.

«Чистое» помещение может содержать одну или несколько «чистых» зон. «Чистые» зоны могут быть и вне «чистого» помеще­ния. «Чистые» зоны могут создаваться в локальных объемах: ламинарные шкафымодули, изоляторы, блоки, укрытия и пр.

В нашей стране в «чистых» помещениях подпор воздуха должен быть равен 4 мм рт. ст., температура 23±2 °С, относитель­ная влажность 30—40%.

Влажность и температура могут меняться в зависимости от требований технологического процесса. Однако при влажности выше 50% начинается коррозия металлических деталей, так как гигроскопические частицы поглощают из воздуха столько влаги, что становятся инициаторами коррозии. При низкой относитель­ной влажности на диэлектрических металлах может накапливаться статическое электричество, а следовательно, могут удерживаться частицы пыли.

Для получения воздуха с требуемыми характеристиками должны быть использованы способы, прошедшие валидацию, вне­сенные в технологический регламент и разрешенные в установ­ленном порядке уполномоченным государственным органом.

Производство стерильных лекарственных средств должно выполняться в «чистых» производственных зонах, в которые доступ персонала и/или оборудования и материалов должен происходить через воздушные шлюзы. В них должна поддерживаться над­лежащая степень чистоты, регламентируемая правилами GMP, а поступающий вентиляционный воздух должен проходить очистку с использованием фильтров соответствующей эффективности.

Различные операции по подготовке компонентов, приготовле­нию продукта и наполнению сосудов должны выполняться в раздельных зонах внутри «чистого» помещения.

Производство стерильной продукции в зависимости от способа достижения стерильности подразделяют на следующие категории:

GMP ЕС	GMP ВОЗ
1. Производство, предусматриваю­щее финишную стерилизацию 2. Производство, выполняемое в асептических условиях на одном или всех этапах	1. Производство, при котором продукция окончательно стерилизуется в укупорен ной (герметизированной) первичной упаковке 2. Производство, при котором препараты стерилизуются фильтрацией 3. Производство препаратов в асептичес­ких условиях из стерильного исходного сырья и материалов

GMP ВОЗ «чистые» зоны для производства стерильной продук­ции классифицирует в соответствии с требуемыми характеристи­ками воздуха на классы чистоты А, В, С и D.

Система классификации воздуха при производстве стерильной продукции (GMP ВОЗ)

Класс чистоты	Максимально допустимое число частиц в 1 м^3 воздуха	Максимальное число жизне­способных микроорганизмов, допускаемое в 1 м^3 воздуха рабочей зоны
	0,5 — 5 мкм	> 5 мкм
А (рабочее место с ламинарным потоком воздуха)	S500	Нет	Менее 1
В		Нет
С	350 000	2 000
D	3 500 000	20 000

В отличие от GMP ВОЗ в правилах GMP ЕС «чистые» зоны для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требуемыми характеристиками окружающей среды в функционирующем и в оснащенном состояниях.

«Оснащенное» состояние — это условие, при котором система чистого помещения полностью подготовлена, производственное оборудование полностью готово к работе, но персонал отсутствует.

«Функционирующее» состояние — это условие, при котором система чистого помещения" и оборудование функционирует в Установленном режиме с определенным числом работающего персонала.

GMP ЕС выделяет четыре класса чистоты для производства стерильной продукции.

Классификация чистых зон по максимально допустимому числу частиц в воздухе

Классы чистоты	Максимально допустимое число частиц в 1 м воздуха
	Оснащенное состояние (в)	Функциональное состояние
	0,5 мкм	5 мкм	0,5 мкм	5 мкм
А
В (а)
С(а)	350 000		3 500 000	20 000
D(a)	3 500 000	20 000	Не определено (с)

Класс А. Локальные зоны для технологических операций, требующих самого минимального риска контаминации, например зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, смеши­вания в асептических условиях. Условия класса А предполагают рабочее место.с ламинарным потоком воздуха (0,45±20%)м/с.

Класс В. Окружающая среда для зоны А в случае приготов­ления и наполнения в асептических условиях.

Классы С и D. «Чистые» зоны для ведения технологических операций, допускающих более высокий риск контаминации при производстве стерильной продукции.

Примеры операций, которые нужно выполнять в зонах различных типов (GMP ЕС)

Тип зоны	Операции для продукции, стерилизуемой в первичной упаковке	Операции для приготовления продукции в асептических условиях
А	Наполнение продуктом, когда риск незначителен	Приготовление и наполнение в асептических условиях
С	Приготовление растворов, когда риск незначителен, наполнение продук­том	Подготовка растворов, подле­жащих фильтрации
D	Приготовление растворов и пер­вичной упаковки для последую­щего наполнения	Работы с первичной упаковкой

Требования, предъявляемые к персоналу и спецодежде.

К персоналу и технологической одежде, предназначенной для зон разных типов, предъявляются следующие требования:

Класс D: Волосы должны быть покрыты. Следует носить за­щитный костюм общего назначения, соответствующую обувь или

бахилы.

Класс С: Волосы должны быть покрыты. Следует носить костюм с брюками (цельный или состоящий из двух частей), плотно облегаю­щий запястья, с высоким воротником и соответствующую обувь или бахилы. Одежда и обувь не должна выделять ворс или частицы.

В помещениях класса чистоты А/В следует носить стериль­ные брючный костюм или комбинезон, головной убор, бахилы, маску, резиновые или пластиковые перчатки. По возможности, следует использовать одноразовую или специализированную тех­нологическую одежду и обувь с минимальным ворсоотделением и пьтлеемкостью. Нижняя часть брюк должна быть спрятана внутрь бахил, а рукава — в перчатки.

К работающим в чистых зонах, необходимо предъявлять вы­сокие требования в отношении личной гигиены и чистоты. В чис­тых помещениях нельзя носить ручные часы, ювелирные изде­лия, косметику.

Большое значение играет и частота смены одежды, завися­щая от климатических условий и времени года. При наличии кондиционного воздуха одежду рекомендуется менять не реже 1 раза в день, а защитную маску каждые 2 часа. Резиновые перчат­ки следует менять после каждого контакта с кожей лица, а также в любом случае, когда возникла опасность их загрязнения.

Весь персонал (включая занятый уборкой и техническим об­служиванием), работающий в чистых зонах, должен проходить систематическое обучение по предметам, которые относятся к пра­вильному производству стерильных продуктов, включая гигиену и основы микробиологии.

Требования к технологическому процессу. Производство стерильных лекарственных средств должно осу­ществляться по методикам, четко изложенным в технологических регламентах и производственных инструкциях, с учетом принци­пов и правил надлежащей производственной практики, что необ­ходимо для получения готовой продукции требуемого качества в соответствии с регистрационной и лицензионной документацией.

Не допускается производить различные лекарственные сред­ства одновременно или последовательно в одном и том же поме­щении за исключением тех случаев, когда не существует риска перекрестной контаминации, а также смешивания и перепутывания разных видов исходного сырья, полупродуктов, материалов, промежуточной и готовой продукции.

Контроль в процессе производства, осуществляемый в произ­водственных помещениях, не должен оказывать отрицательного влияния на технологический процесс и качество продукции.

На всех стадиях технологического процесса, включая стадии, предшествующие стерилизации, необходимо осуществлять меро­приятия, сводящие к минимуму микробную контаминацию.

Интервалы времени между началом приготовления растворов и их стерилизацией или стерилизующей фильтрацией должны быть минимальны и иметь ограничения (лимиты времени), установлен­ные в процессе валидации.

Препараты, содержащие живые микроорганизмы, запрещает­ся производить и фасовать в помещениях, предназначенных для производства других лекарственных средств.

Источники воды, оборудование для обработки воды и обрабо­танную воду необходимо регулярно контролировать на химичес­кую и микробиологическую контаминацию, а также, при необхо­димости на контаминацию эндотоксинами, чтобы гарантировать соответствие качества воды требованиям нормативно-технической документации.

Любой газ, контактирующий в ходе технологического процесса с растворами или другой промежуточной продукцией должен пройти стерилизующую фильтрацию.

Материалы, которым свойственно образование волокон с их возможным выделением в окружающую среду, как правило, не должны применяться в чистых помещениях; а при ведении технологического процесса в асептических условиях их использование полностью запрещается.

После стадий (операции) окончательной очистки первичной упаковки и оборудования при дальнейшем ведении технологического процесса они не должны использоваться таким образом, чтобы не происходила их повторная контаминация.

Эффективность любых новых методик, замены оборудования и способов ведения технологического процесса должна быть подтверждена при валидации, которую необходимо регулярно повторять согласно разработанным графикам.

В создании условий, предотвращающих возможность микробного обсеменения инъекционного раствора, важную роль играет оборудование, реализующее технические процессы. Это определяет ряд требований к конструкции, выбору форм, материалов и покрытий деталей технологического оборудования.

Требования к технологическому оборудованию. Производственное оборудование не должно отрицательно вли­ять на качество продукции. Части или поверхности оборудования, соприкасающиеся с продукцией, должны быть изготовлены из ма­териалов, которые не вступают с ней в реакцию, не обладают аб­сорбционными свойствами и не выделяют какие-либо вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продукции.

Литература:

основная:

1. Технология лекарственных форм. (Под ред. Л.А. Ивановой). – М., Медицина.– 1991. – 2-й том.– 544 с.

2. Чуешов В.И. и др. Промышленная технология лекарств.– Харьков.– 2002.– в 2-х томах: 1-й том 716 с., 2-й том 557 с.

3. Руководство к лабораторным занятиям по заводской технологии лекарственных форм.– (Под ред. А.И. Тенцовой).– М., 1986.– 271 с.

дополнительная:

1. Государственная Фармакопея Республики Казахстан. – том 1 – Алматы. – Издательский дом: «Жибек жолы».– 2008.– 592 с.

2. Государственная Фармакопея Республики Казахстан.– том 2. – Алматы.– Издательский дом: «Жибек жолы».– 2009. – 792 с.

3. ГФ СССР Х издания М., Медицина.– 1968.

4. ГФ СССР ХI издания М., Медицина.– 1987.– том 1.– 1988.– том 2.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина.– 2008.– Изд. 15.

6. Сагиндыкова Б.А., Торланова Б.О., Анарбаева Р.М., Кыдыралиев Б.С. Биофармация и элементы фармакокинетики.– Шымкент.– 2008.– 68 с.

7. Торланова Б.О. Машины и автоматы для фасовки и упаковки лекарственных форм.– Шымкент.– 2003.– 166 с.

Контрольные вопросы (обратная связь):

- стерильные и асептически приготовляемые лекарственные формы для инъекций

- условия производства

- классы чистоты производственных помещений

- требования GMP

ТЕМА ЛЕКЦИИ №17: СТЕКЛО И ПОЛИМЕРНЫЕ МАТЕРИАЛЫ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА АМПУЛ, ФЛАКОНОВ И ШПРИЦ-ТЮБИКОВ. ВЫДЕЛКА АМПУЛ И ПОДГОТОВКА ИХ К НАПОЛНЕНИЮ.

Цель лекции: Ознакомить студентов с экстракционными препаратами, их характеристикой, классификацией, с теоретическими основами процесса экстрагирования. Сформировать у студентов следующие профессиональные компетенции:

- когнитивный компонент (теоретические знания);

- коммуникативные навыки;

- нормативную базу (ГФ РК, положение о регламентах и др.);

- самообразование.

Тезисы лекции:

Ампулы как вместилища для инъекционных растворов. Ампулы представляют собой стеклянные сосуды различной емкости (1, 2, 3, 5, 10, 20 и 50мл) и формы, состоящие из расширенной части - корпуса (пульки), куда помещаются лекарственные вещества (в растворе или другом состоянии) и 1—. 2 капилляра («стебли»), служащие для наполнения и опорожнения ампул. Капилляры могут быть ровные или с пережимом. Выпускаются ампулы шприцевого и вакуумного наполнения с различной маркировкой.

Ампулы вакуумного наполнения:

ВПО - вакуумного наполнения с пережимом, открытая;

ВО — вакуумного наполнения без пережима, открытая.

Ампулы шприцевого наполнения:

ИП-В — шприцевого наполнения, открытая;

ИП-С — шприцевого наполнения с раструбом, открытая; С — спаренная; Г — для глицерина.

Стекло для инъекционных растворов. Получение, технические требования. Стекло представляет собой твердый раствор, полученный в результате охлаждения расплавленной смеси силикатов, оксидов металлов и некоторых солей. В состав стекла входят различные оксиды: Si0₂, Na₂0, CaO, MgO, B_a0₃, A1₂0₃ и др. Среди видов неорганических стекол (боросиликатные, боратные и др.) боль­шая роль в практике принадлежит стеклам, сплавленным на основе кремнезема — силикатного стекла. Вводя в его состав определенные оксиды, получают стекла с заранее заданными физико-химическими свойствами. Наиболее простой состав имеет стекло, полученное расплавлением кварцевого песка (состоящего из 95—98% кремния диоксида) до образования стекловидной массы, используемой для изготовления так называемой кварцевой посуды, обладающей большой термической и химической стойкостью.

Однако изготовить и запаять ампулу из кварцевого стекла невозможно, ввиду его высокой температуры плавления (1550— 1800 °С). Поэтому для понижения температуры плавления в состав стекла добавляют оксиды металлов, введение которых уменьшает его химическую устойчивость. Для повышения химической устойчивости в состав стекла вводят оксиды бора и алюминия. Намного увеличивает термическую устойчивость добавление в состав стекла магния оксида. Регулирование содержания бора, алюминия и магния оксидов повышает ударную прочность и снижает хрупкость стекла. Изменяя состав компонентов и их концентрацию, можно получить стекло с заданными свойствами.

К ампульному стеклу предъявляются следующие требования: бесцветность и прозрачность — для контроля на отсутствие меха­нических включений и возможности обнаружения признаков пор­чи раствора; легкоплавкость - для осуществления запайки ампул; водостойкость; механическая прочность - для выдерживания нагрузок при обработке ампул в процессе производства, транс­портировки и хранения (это требование должно сочетаться с необходимой хрупкостью стекла для легкого вскрытия капилляра ампул); термическая стойкость - способность стекла не разрушаться при резких колебаниях температуры, в частности при стерилизации; химическая стойкость, гарантирующая стабильность всех компонентов препарата.

Химическая стойкость стекла. Химическая стойкость характеризует сопротивляемость стекол разрушающему действию агрессивных сред. Присутствие катионов щелочных металлов вызывает разрыхление тетраэдрической решетки, понижение вязкости и температуры его плавления. Ионы этих металлов в стекле связаны относительно слабо и поэтому обладают значительной подвиж­ностью. Стекло, будучи сложным сплавом, при длительном контакте с водой или водными растворами (особенно при нагревании) выделяет со своей поверхности отдельные составные части, т. е. подвергается процессу выщелачивания или растворению верхнего слоя стекла.

Выщелачивание - это переход из структуры стекла, преимущественно оксидов щелочных и щелочноземельных металлов, в водный раствор, благодаря своей высокой подвижности по сравнению с высоким зарядом четырехвалентного кремния. При более глубоких процессах выщелачивания ионы щелочных металлов легко перемещаются из внутренних слоев стекла на место ионов, вступивших в реакцию.

Механизм взаимодействия раствора с поверхностью ампул можно представить следующим образом: на поверхности стекла всегда имеется слой, насыщенный ионами щелочных и щелочноземельных металлов. При контакте слабокислых и нейтральных растворов слой адсорбирует ионы водорода, а в раствор переходят ионы металлов, которые изменяют рН среды. Образуется гелевая пленка кремниевой кислоты, толщина которой постепенно увеличивается, что затрудняет выход ионов металлов из внутренних слоев стекла. В связи с этим процесс выщелачивания, начавшийся быстро, постепенно затухает и прекращается примерно через 8 мес.

При воздействии щелочных растворов пленка не образуется, а происходит растворение поверхностного слоя стекла с разрывом связи Si-0-Si и образованием групп Si-O-Na, в результате чего самый верхний слой стекла полностью переходит в раствор, подвергается гидролизу и приводит к изменению рН раствора.

Важно также учитывать удельную поверхность контакта раствора со стеклом ампулы. Так, в мелкоемких ампулах она больше, поэтому их химическая стойкость должна быть более высокой.

При этом возможно:

- выпадение свободных оснований алкалоидов из их солей;

- осаждение веществ из коллоидных растворов в результате изменения рН;

- осаждение гидроокисей или окислов металлов из их солей;

- гидролиз сложных эфиров, гликозидов и алкалоидов, имеющих сложноэфирное строение (атропин, скополамин и др.);

- оптическая изомеризация активных веществ с образова­нием физиологически неактивных изомеров, например, алкалоидов спорыньи;

- окисление веществ, чувствительных к действию кислорода в нейтральной или слабощелочной среде, например, морфина, адреналина и др.

Выщелачивание из стекла ионов кальция может привести к образованию осадков труднорастворимых кальциевых солей, что наблюдается в растворах, содержащих фосфаты (в случае исполь­зования буферов) или кислый сульфит, пиросульфит натрия (добав­ляемые ингибиторы окисления). В последнем случае после окисле­ния ионов сульфита до сульфата образуются кристаллы гипса.

Известны случаи выделения чистого кремнезема в виде кристаллов и чешуек, иногда называемых блестками.

Особенно часто появляются новообразования при ампулировании солей магния, когда в осадок выпадают нерастворимые соли силикатов магния. В связи с этим для водных растворов алкалоидов и других нестойких лекарственных веществ требуются ампулы из нейтрального стекла. Для масляных растворов можно использовать ампулы из щелочного стекла.

Химическую стойкость внутренней поверхности ампул можно повысить, изменив ее поверхностную структуру. При воздействии на стекло водяным паром или двуокисью серы и водяным паром при повышенной температуре на стекле образуется слой сульфата натрия, а ионы натрия в стекле частично заменяются водородными ионами. Обогащенный Н-ионами, слой имеет повышенную механическую прочность и затрудняет дальнейшую диффузию ионов щелочных металлов. Однако такие слои имеют небольшую толщину и при длительном хранении препарата в ампуле процесс выделения щелочи может возобновиться.

Наиболее часто применяют способ обработки поверхности ампул силиконами. Силиконы — кремнийорганические соедине­ния, имеющие строение:

 

СН₃ СН₃ СН₃ СН₃

 

СН₃ — Si — О — Si — О — Si — О -Si -СН₃

 

СН₃ СН₃ СНз СН₃

 

Отдельные цепочки могут соединяться кислородными мостиками, образуя двухмерные и трехмерные полимерные решетки. Характерная особенность силиконов - - их химическая нейтральность и физиологическая безвредность.

В фармацевтической промышленности для покрытия стекла используют готовые полимеры в виде растворов или эмульсий. При погружении очищенного стекла в 0,5 — 2% раствор силиконового масла в органическом растворителе или в эмульсию силиконового масла, разбавленную водой в соотношении 1:50—-1:10000, происходит абсорбция молекул масла на поверхности стекла. Для получения прочной пленки сосуды нагревают в течение 3—4 ч при температуре 250 °С или полчаса при температуре 300— 350 °С. Более простой способ — обработка ампул водной эмульсией силикона с последующей сушкой в течение 1—2 ч при 240 °С.

Силиконы способны покрывать стекло пленкой толщиной 6-10~⁷ мм, обработанная поверхность становится гидрофобной, прочность изделия повышается. Наряду с положительными сторонами силиконирования стеклянных изделий, имеются и отрицательные. Силиконовая пленка несколько понижает мигра­цию щелочи из стекла, но не обеспечивает достаточной защиты стекла от коррозии. С помощью силикона нельзя предотвратить коррозию низкосортного стекла, так как одновременно со стеклом подвергается воздействию среды и тонкая силиконовая пленка. При запайке капилляров возможно разрушение пленки силикона, что может привести к образованию в инъекционном растворе

взвеси.

Другие способы устранения процесса выщелачивания:

— использование неводных растворителей;

— раздельное ампулирование лекарственного вещества и

растворителя;

— обезвоживание препаратов;

— замещение стекла другими материалами.

Однако силиконизированные и пластмассовые ампулы до сих пор не нашли широкого применения у нас в стране.

Таким образом, перечисленные выше факторы влияют на стабильность инъекционных растворов в ампулах.

Классы и марки ампульного стекла. В зависимости от качественного и количественного состава, а также получаемых свойств в настоящее время различают два класса и несколько марок стекла, используемого в производстве инъекционных лекарственных форм. Составы некоторых марок ампульного стекла приведены в табл.

 

Марки и состав ампульного стекла

Марки стекла	Состав стекла, % от массы
	Si02 +0,50	А1203 4-0,20	В203 +0,25	CaO+MgO 4-0,30	Na2O +0,25	К20 -^0,20	Fe303 +0,30	Mn02 +0,50	BaO +0,20
НС-3	72,80	4,50	6,0	6,90	8,10	1,70	—	_	—
НС-1	73,00	4,50	4,00	8,00	8,50	2,0	—	—	—
СНС-1	67,00	4,10	5,20	6,30	7,50	2,0	2,90	5,0	_
НС-2 НС-2А	73,00	3,5	2,50	8,00	11,00	2,0	—	—	—
АБ-1	73,00	3,0	_	9,50	13,50	1,0	—	—	—
XT	74,00	5,0	8,00	1,20	5,00	2,80	—	_	4,0
ХТ-1	72,00	6,0	10,50	0,80	6,70	1,80	__	__	2,20

 

Определение основных показателей ампульного стекла.

Качество ампульного стекла оценивают по следующим параметрам:

— водостойкость;

— щелочестойкость;

— остаточные напряжения;

— термическая стойкость;

— химическая стойкость;

— светозащитные свойства (для марки СНС-1).

Для ампул марки УСП-1 введены дополнительные требования:

— сила излома ампул с цветным кольцом;

— радиальное биение стебля ампул.

Основные физико-химические свойства ампульного стекла долж­ны соответствовать требованиям, указанным в ТУ У 480945-005-96.

Водостойкость. Три пробы из 300 г измельченного стекла с массой по 11,0 г обезжиривают этанолом и ацетоном и сушат при температуре 140 °С. Три точные навески по 10,0 г помещают в колбы с 50 мл свежекипяченой воды дистиллированной с исходным значением рН 5,5. Колбы закрывают и автоклавируют 30 мин при температуре 121 °С (0,10—ОД 1 мПа). После охлаждения их содержимое титруют 0,02 М раствором кислоты хлористоводородной в присутствии метилового красного до перехода окраски раствора от желтого цвета до оранжевого. Водостойкость стекла X (мл/г) вычисляют по формуле:

 

 

V₁ – V₂

Х=---------------

т

 

где V₁ - объем раствора кислоты хлористоводородной, израсхо­дованный на титрование испытуемого раствора, мл;

V₂ - средний объем раствора кислоты хлористоводородной, израсходованный на титрование каждого из двух контрольных опытов, мл; масса стекла, г.

Щелочестойкость. Метод основан на воздействии на образцы стекла площадью 0,10—0,15 дм² смеси равных объемов 0,5 М раст­вора натрия карбоната и 0,1 М раствора натрия гидрокарбоната при кипячении в течение 3-х ч. Перед испытанием и после воздействия щелочных растворов образцы моют, высушивают при температуре 140 °С до постоянной массы и взвешивают.

Щелочестойкость стекла X (мг/дм²) рассчитывают по формуле:

т -m_l

Х=--------------------

S

где т- масса образца до обработки, мг;

m- масса образца после воздействия щелочей, мг;

S - площадь поверхности образца, дм².

Остаточные напряжения. Чем резче охлаждение, тем значительнее температурный перепад внутри стекла, тем больше будут силы растяжения в поверхностных и силы сжатия во внутренних слоях стенок ампул. При быстром нагревании ампул, наоборот, в наружных слоях стенок возникают силы сжатия, а во внутренних — силы растяжения. Сопротивление стекла сжатию во много раз выше сопротивленния его растижению. Поэтому ампулы, как и другие стеклянные изделия при быстром нагревании, чем при быстром охлаждении.

Напряжения, называются оставшиеся в стекле после охлаждения, называются остаточными; если напряжения исчезают, то их называют временными. Остаточные напряжения и определяют термическую устойчивость ампулы.

Остаточные напряжения определяют поляризационно-оптическим методом с помощью полярископа-поляриметра ПКС-125,ПКС-250, ПКС-500. Этот метод основана разности хода лучей в испытуемом образце, если он имеет остаточное напряжения.

Разность хода лучей Д (нм) вычисляют по формуле:

 

Д=-----------------------

где А — при зеленом светофильтре (540 нм)

ф — угол поворота лимба анализатора, град.

Разность хода, отнесенную к 1 см пути луча в стекле, млн. 1 вычисляют по формуле:

Д=

где I — длина пути луча в напяженном стекле, см.

Не допускаете остаточное напряжение, содержащее удельную разность хода Д более 8 млн. для снятия остаточных напряжений стеклянные изделия подвергают отжигу.

Термическая стойкость. Ампулы должны обладать термической стойкостью, т. е.не разрушаться при резких колебаниях температуры (при стерилизации ГОСТу 17733: 50 ампул выдерживают при температуре 18 ^о С 30 мин., затем помещают в сушильный шкаф не менее чем на 15 мин. При температуре, указанной в ГОСТе. После этого ампулы погружают в воду с температурой 20- 1 ^о С и выдерживают не менее 1 мин.

Термостойкими должны быть не менее 98% ампул от взятых на прверку. Ампулы должны выдерживать перепад температур:

Марка стекла	Перепад температур
АБ-1 HC-1 УСП-1 СНС-1 НС-1

Химическая стойкость. Для оценки химической стойкости ампульного стекла прменяют различные методы определения: с помощью различных кислотно-основных индикаторов (по изменению окраски), с помощью рН-метра (по сдвигу рН); весовые методы (по количеству выщелочившихся компонентов из взвешенных стеклянных образцов при контактировании с водой) и т. д.

В качестве контрольных образцов обычно используют воду очищенную и различные специальные растворы лекарственных веществ, контактирующие со стеклом ампул при изготовлении инъекционных растворов и их хранении.

Официнальный метод определения химической стойкости ампульного стекла — метод определения с помощью рН-метра, принятый ОСТом 64-2-485-85. Ампулы, дважды промытые горячей водой, дважды ополаскивают водой деминерализованной и заполняют водой очищенной, имеющей рН 6,0±2,0 и температуру 20±5 °С до номинальной вместимости. Запаянные ампулы стерилизуют в автоклаве при 0,10—0,11 МПа (120+-1 °С) в течение 30 мин. Затем ампулы охлаждают до температуры 20±5 °С, проверяют их герметичность и вскрывают капилляры. При помощи рН-метра определяют сдвиг рН воды, извлеченной из ампул, по отношению к рН исходной воды. Установлены нормы изменения значения рН для ампул: стекла УСП-1 — не более 0,8; НС-3 -0,9; СНС-1 — 1,2; НС-1 — 1,3; АБ-1 — 4,5.

Количество сосудов из одной партии для проверки химической стойкости должно соответствовать данным таблицы:

Номинальная вместимость, мл	Количество сосудов, шт.
1,0
От 1,0 до 5,0 (вкл.)
От 5,0 до 20,0 (вкл.)
Свыше 20,0

Из других известных методов простотой отличается метод определения химической стойкости ампулъного стекла с помощью кислотно-основного индикатора фенолфталеина (предложен Д. И. Поповым и Б. А. Клячкиной). Ампулы заполняют водой для инъекций с добавлением 1 капли 1% раствора фенолфталеина на каждые 2 мл воды, запаивают и стерилизуют при 120 °С в течение 30 мин. Ампулы, в которых вода после стерилизации не окрасилась, относятся к первому классу. Содержимое окрашенных ампул титруют 0,01н раствором кислоты хлористоводородной, по количеству которой определяется химическая стойкость ампульного стекла. Если на титрование до обесцвечивания раствора ее израсходовано менее 0,05мл -- ампулы относятся ко второму классу, более 0,05 мл — ампулы считаются непригодными для хранения инъекционных растворов.