Тема лекции №19: способы наполнение ампул. Запайка ампул. Стерилизация растворов для инъекций. Газовая и паровая защита растворов.

Цель лекции: Ознакомить студентов с экстракционными препаратами, их характеристикой, классификацией, с теоретическими основами процесса экстрагирования. Сформировать у студентов следующие профессиональные компетенции:

- когнитивный компонент (теоретические знания);

- коммуникативные навыки;

- нормативную базу (ГФ РК, положение о регламентах и др.);

- самообразование.

Тезисы лекции:

Подготовка ампул к наполнению. Данная стадия включает следующие операции: вскрытие капилляров, отжиг ампул, их мойка, сушка и стерилизация.

Вскрытие капилляров. В настоящее время на заводах капилляры ампул обрезают в процессе их изготовления на стеклоформующих автоматах, для чего применяют специальные приспособления (приставки), монтируемые непосредственно на автоматах или рядом с ними.

Привод транспортирующего устройства приставки осуществля­ется непосредственно от автомата. В качестве режущего инструмента здесь используется дисковый стальной нож, приводимый во вращение специальным высокоскоростным электродвигателем. Ампулы, подлежащие резке, поступают из лотка автомата на транспортные линейки приставки, которые их последовательно переносят от одного рабочего узла к другому и после обработки заталкивают в питатель (бункер). С помощью рычага ампулы плав­но подводятся во вра­щение роликом. Откол части капилляра осуществляется тер­моударом с помощью горелки, затем обре­занный конец оплав­ляется. Для непрерывной работы приставка имеет два пи­тателя, работающих попеременно.

Для резки капил­ляров ампул применя­ют и самостоятельные автоматы, один из которых, предложенный П.И. Резепиным.

Кассету с ампулами выставляют в бункер автомата. Ам пулы поступают в отверстие вращающе­гося барабана, который подводит каж­дую ампулу к бруску для подрезки капил­ляров. При этом вращающийся в обрат­ном направлении барабана зубчатый резиновый диск придает ампуле враща­тельное движение и брусок наносит на ка­пилляр ровный штрих. Затем капилляр обламывается обламывателем и вскры­тая ампула поступает в приемник для на­бора в кассеты.

Как было сказано ранее, в момент вскрытия капилляров ампул происходит засасывание внутрь образующихся при раз­ломе стекла частиц стеклянной пыли и окружающего воздуха с содержащимися в нем механическими частицами, что связа­но с разрежением внутри ампулы. Для пре­дотвращения данного явления в машинах для резки ампул необходимо обеспечить их предварительный подогрев, подавать в зону резки чистый профильтрованный воздух и установить в месте нанесения риски узел обмыва капилляра ампу­лы фильтрованной обессоленной водой. Эти мероприятия позволя­ют снизить загрязнение ампулы и облегчают в дальнейшем процесс их внутренней мойки. Дальнейшее развитие ампульного производ­ства идет по пути создания специального оборудования, автомати­ческих поточных линий ампулирования; в этих условиях целесо­образно вскрытие ампул производить непосредственно в линии, так как при этом возможно сохранить практически стерильную среду внутри ампулы, полученную благодаря нагреву стекла до высокой температуры в процессе формования.

Отжиг ампул. Изготовленные на стеклоформующих автоматах и набранные в кассеты ампулы подвергают отжигу для снятия внутренних напряжений в стекле, образующихся из-за неравномер­ного распределения массы стекла и неравномерного охлаждения ампул в процессе изготовления. Напряжения, возникающие в стек­ле, тем больше, чем сильнее при охлаждении перепад температуры между наружным и внутренним слоями стекла. Таким образом, при резком охлаждении напряжения в сокращающемся внешнем слое стекла могут превысить предел прочности, в стекле возникнут трещины, и изделие разрушится.

Вероятность возникновения микротрещин в стекле ампул повышается при тепловой стерилизации.

Процесс отжига состоит из следующих стадий: нагрева до температуры, близкой к размягчению стекла, выдержки при этой температуре и медленного охлаждения. Наиболее опасными для ампул являются напряжения, возникающие на границах резкого перехода тонких и толстых стенок и приводящие к растрескиванию ампул во время их хранения. Для контроля ампул на наличие напряжений в стекле используют прибор — полярископ, на экране которого места, имеющие внутреннее напряжение, окрашены в желто-оранжевый цвет. По интенсивности окраски можно приблизительно судить о величине напряжений в стекле. Ампулы отжигают в специальных печах с газовым или электрическим нагревом.

Устройство туннельной печи Мариупольского завода техно­логического оборудования изображено на рис. 19.9.

Печь состоит из трех камер: нагрева, выдержки (отжига) и охлаждения ампул. На верхнем своде камеры нагрева и выдержки в тоннеле установлены газовые горелки инфракрасного излучения типа ГИИВ-2, под нижними чугунными плитами, образующими пол печи, помещены горелки инжекторного типа. Для отжига ампулы загружаются в металлические контейнеры капиллярами вверх; в одном контейнере помещается около 500 ампул вместимостью 10 мл. Кассеты в туннеле перемещаются с помощью цепного конвейера.

В камерах нагрева и выдержки ампулы нагреваются до температуры 560—580 °С с выдержкой при этой температуре около 10 мин. Зона охлаждения разделена на две части: в первую часть (по ходу движения) подается противотоком воздух, прошедший вторую часть и имеющий температуру около 200 °С. В первой зоне этой камеры происходит постепенное охлаждение ампул в течение 30 мин. Во второй зоне ампулы быстро охлаждаются воздухом до 60 °С за 5 мин, затем до комнатной температуры и проходят к столу выгрузки.

Принятый двухступенчатый процесс охлаждения исключает возможность возникновения повторных напряжений в стекле ампул. Над верхним сводом печи установлен вентилятор подачи воздуха для охлаждения ампул. Боковые стены печи имеют смотровые окна для наблюдения за работой горелок.

На ряде заводов ампулы отжигают в специальных печах с электронагревом, устройство которых не имеет принципиальных отличий от вышеописанных печей с газовыми горелками. Отжигаемые в этой печи ампулы нагреваются с помощью электрических нагревателей, расположенных в зонах нагрева и выдержки. Для транспортирования контейнеров с ампулами печь имеет цепной конвейер, под и над которым установлены нагревательные спирали из хромоникелевой проволоки. Внутри печь выложена фасонным огнеупорным кирпичом. На выходе в печь подается воздух, движущийся в направлении, противополож­ном движению контейнеров с ампулами.

На операции отжига ампул заканчивается первая часть технологического процесса ампульного производства.

Последующие операции обработки ампул совершаются во второй его части, а именно — в процессе ампулирования, и выполняются на участках ампульного цеха.

Способы мойки ампул. После отжига ампулы в металлических контейнерах поступают в цех ампулирования на участок набора ампул в кассеты. Этот процесс предшествует мойке ампул.

Крупноемкие ампулы в кассеты набираются вручную. Набор мелкоемких ампул (1, 2, 3, 4 и 5 мл) выполняют на автоматах (машинах Резепина), выпускаемых серийно Мариупольским заводом технологического оборудования. Автомат набирает ампулы в перфорированные кассеты, изготовленные из нержавеющей стали. В верхней части автомата расположен подвижный бункер, в который загружаются ампулы. При перемещении бункера ампулы сначала укладываются в ячейки поворотной рамки, которая,, поворачиваясь в верти­кальное положение, направляет их в отверстия кассеты, расположенные в шахматном порядке. Число открытых желобков поворотной рамки при каждом рабочем цикле регулируется шторками.

После укладки очередного ряда стол с кассетой перемещается на один шаг и цикл повторяется. При укладке последнего ряда кассеты машина останавливается конечным выключате­лем и стол возвращается в исходное по­ложение. Кассеты, наполненные ампулами, снимают вручную и передают на следующие операции согласно технологическому процессу: мойку, сушку, наполнение.

Мойка ампул — одна из самых ответственных стадий ампуль­ного производства. Различают наружную и внутреннюю мойку.

Для наружной мойки ампул применяется полуавтомат типа АП-2М2 Мариупольского завода технологического оборудования. Полуавтомат представляет собой аппарат с крышкой, в который на свободно вращающуюся подставку устанавливается кассета с ампулами. Над кассетой расположено душирующее устройство, с помощью которого на ампулы подается фильтрованная горячая вода. Под воздействием струй воды кассета вращается, чем и достигается равномерная обмывка ампул. Производительность автомата по обработке ампул вместимостью 1—2 мл достигает 30 тыс. ампул в час.

Внутренняя мойка ампул осуществляется вакуумным, ультра­звуковым и виброультразвуковым, термическим и шприцевым способами.

Наиболее распространен в отечественной технологии вакуумный способ мойки. Кассету с ампулами помещают в герметично закрытый аппарат так, чтобы капилляры после наполнения аппарата водой были погружены в воду, затем в нем создают и резко сбрасывают вакуум. При создании вакуума воздух, находящийся в ампулах, отсасывается и пузырьками проходит через водный слой. В момент сброса вакуума вода с силой устремляется внутрь ампул, омывая ее внутреннюю поверхность, затем при повторном создании вакуума вода со взвешенными в ней механическими примесями, ранее находившимися на стенках ампул, отсасывается и сливается из аппарата. Цикл повторяется многократно.

Простой вакуумный способ мойки малоэффективен, так как не может обеспечить требуемой чистоты ампул. Для отделения частиц механических включений от стенок ампулы воздействия только одного, даже весьма сильного турбулентного потока воды, недостаточно. Наиболее ответственным моментом в процессе мойки называют скорость удаления воды из ампул со взвешенными в ней частицами. Естественно, чем выше скорость, тем эффективнее мойка. По мере отсоса внутри ампулы создается разрежение, процесс эвакуации воды замедляется, и в конце процесса при уравнивании давления скорость удаления воды практически близка к нулю. Следовательно, самая важная часть процесса протекает неинтенсивно.

Определенное влияние на вынос частиц, взвешенных в моющей среде, оказывает форма ампул. Как показал производственный опыт, эвакуация частиц из ампул с пережимом капилляра протекает хуже, чем из ампул с плавным переходом пульки в капилляр. В первом случае брак по механическим примесям увеличивается на 10—15%, что объясняется завихрением потока воды в пережиме, при отсосе ее из ампулы, и, как следствие, удержанием частиц в ампуле.

В связи с изложенным выше, в последнее время процесс вакуумной мойки был значительно усовершенствован — введено ступенчатое вакуумирование, позволившее добиться более полного удаления воды из ампул, интенсифицирован процесс за счет более резкого сброса вакуума, автоматизированы операции управления

аппаратом.

Разновидности вакуумного способа мойки: турбовакуумный,

вихревой и пароконденсационный.

Турбовакуумный способ характеризуется более эффективной мойкой за счет резкого мгновенного гашения разрежения и ступенчатого вакуумирования. Процесс проводится в турбовакуумном аппарате с автоматическим управлением по заданным параметрам.

Внутрь аппарата помещаются кассеты с ампулами капилля рами вниз, закрывается крышка и создается разрежение. Рабочая емкость аппарата заполняется горячей деминерализованной водой так, чтобы капилляры были погружены в нее. Разрежение повышается примерно в 2 раза и внутри ампулы также создается вакуум. Затем быстро открывается воздушный электромагнитный клапан большого диаметра и в аппарат мгновенно поступает профильтрованный стерильный воздух. Это создает резкий перепад давлений и вода устремляется внутрь ампул в виде турбулентного фонтанирующего потока, отделяя от поверхности загрязнения и переводя их во взвешенное состояние. Далее воздушный клапан закрывается, аппарат соединяется с вакуумной линией, разрежение вновь повышается и вода со взвешенными частицами с большой скоростью удаляется из ампул и из рабочей емкости аппарата. Высокая скорость удаления воды препятствует задержке механических частиц на стенках ампул. Затем вакуум вновь приводится к первоначальному состоянию, в рабочую емкость подается чистая вода и цикл мойки повторяется от 4 до 8 раз (в зависимости от степени загрязнения ампул). Брак при применении этого способа высок и составляет 10—20%.

Для повышения эффективности турбовакуумной мойки ампул на Таллиннском химико-фармацевтическом заводе (Эстония) разработан вихревой способ. В отличие от турбовакуумной мойки перепад давлений здесь после очередного гидроудара ступенчато возрастает за счет увеличения разрежения в аппарате. Вакуум гасится фильтрованным воздухом через 0,2—0,3 с.

В промышленности в последнее время нашел широкое применение пароконденсационный способ мойки ампул. Сущность этого способа заключается в том, что кассету с ампулами помещают в герметический аппарат, затем из аппарата и ампул паром выдавливают атмосферный воздух и аппарат наполняют горячей водой {температура 80—90 °С). Далее пар, находящийся в ампулах, конденсируют, в результате чего они почти целиком

заполняются турбулентным потоком воды. Под воздействием _возникающего вакуума вода в ампулах вскипает и мгновенно выбрасывается их них. Цикл повторяют несколько раз, меняя воду. Благодаря применению горячей воды, пара и высокоскорост­ной циркуляции жидкости этот способ значительно повышает качество очистки, а проводимая обработка ампул паром в извест­ной степени стерилизует пустые ампулы. После применения дан­ного способа мойки горячие ампулы, из которых полностью уда­лена вода, не нуждаются в сушке перед их наполнением. Данный способ не требует использования в производстве вакуумных насо­сов, относящихся к весьма водоэнергоемкому оборудованию.

Пароконденсационный способ мойки применяется в работе полу­автомата АП-30 и автоматических линий АП25М, АП2М2 и АПЗМ2.

Аппарат для пароконденсационной мойки ампул АП25М (рис. 19.11) предназначен для мойки внутренней поверхности ампул, при этом ампулы обрабатываются в специальных дисковых кассетах. Кассета с ампулами, набранными капиллярами вниз, поме-

щается в рабочую емкость ап­парата, в которой создается ва­куум. Затем подаются вода и пар, за счет конденсации ко­торых внутри ампул создается вакуум. После чего происходит заполнение ампул водой тем­пературы 80— 90 °С. Эффект высококачественной мойки до­стигается за счет интенсивного вскипания воды, находящейся в ампулах. При мгновенном вскипании вода выбрасывается из ампул с большой скоростью, отделяя от стенок ампул и ув­лекая за собой механические частицы.

Для работы к аппарату не­обходимо подключать фильт­рованный пар давлением до 3 кгс/см^а, водопровод холодной обессоленной воды, моющей воды 80 — 90 °С, а также пневмопровод с давлением сжа­того воздуха не менее 3 кгс/см².

Управление процессом осуществляется автоматически. Производительность аппарата составляет 22—30 кассет в час.

Особенность процесса пароконденсационной мойки ампул — вскипание моющей жидкости в ампуле в момент подачи в холодильник холодной воды при пониженной температуре кипения за счет создавшегося разрежения и последующее интенсивное вытеснение моющей жидкости образовавшимся внутри ампулы паром. При разрежении 0,2—0,3 атм вода вскипает в диапазоне температур 90— 95 °С. Поэтому особенно важно обеспечить строгий контроль темпера­турного режима подаваемой в аппарат воды. Заполнение ампул с использованием эффекта гидравлического удара моющей жидкости о стенки и мгновенное вскипание всего объема жидкости обеспечивают интенсивную обработку стенок ампул с отслоением частиц от них, а бурное вытеснение жидкости — вывод в ней механических частиц.

Вибрационный способ мойки ампул. Как указывалось ранее, большую часть механических загрязнений на поверхности ампул составляют частицы стекла. С целью удаления их из растворов авторы данного метода использовали принцип осаждения взве­шенных в жидкости частиц по закону Стокса. Ампулы с водой устанавливают капиллярами вниз на подставку, жестко соединен­ную с вибратором; при этом концы капилляров погружены в жидкость. Ампулы подвергают вибрации, в результате чего взве­шенные в растворе частицы осаждаются в зону капилляров и осво­бождают ампулы. Во время вибрации ампул на границе концов капилляров с жидкостью возникает «волновой барьер», препятству­ющий попаданию загрязнений из жидкости в ампулы. При этом объем жидкости в ампулах остается неизменным, что позволяет таким путем освобождать от примесей непосредственно растворы лекарственных веществ в момент вакуумного заполнения ими ампул. Вибраторы применяют с 50—100 Гц и амплитудой до Г см.

С целью интенсификации процесса очистки ампул широкое применение в различных аппаратах и устройствах нашел ультразвуковой способ обработки. Прохождение ультразвука в жидкости сопровождается чередующимися сжатиями, разрежениями и большими переменными ускорениями. В жидкости образуются разрывы, называемые кавитационными полостями, которые в момент сжатия захлопываются. В это время давление в пузырьках может достигать нескольких тысяч атмосфер. Кавитационные полости образуются за счет'присутствия в жидкости мельчайших пузырьков газа и пара или твердых частиц. Пульсирующие кавитационные пузырьки отслаивают частицы загрязнений. Оптимальными параметрами данного процесса считается частота ультразвука — 18—22 кГц и температура моющей воды 30—60 °С.

Преимущество данного способа перед другими, кроме высокой эффективности удаления прочно удерживаемых загрязнений (главным образом, частиц стекла) -- возможность отбраковки ампул с микротрещинами, которые под действием ультразвука разрушаются. Положительным называют также бактерицидное действие ультразвуковых колебаний.

В качестве источника ультразвука применяют магнито-стрикционные генераторы, обычно крепящиеся на крышке или дне вакуум-моечного аппарата.

Мойка ампул ультразвуковым способом. Ампулы в кассетах заполняют горячей обессоленной водой вакуумным способом в аппарате вакуум-моечного полуавтомата, расположив их капилляры над магнитострикционными преобразователями. Расстояние капилляров, погруженных в воду от излучателей — 10. мм. Затем подачей фильтрованного воздуха гасится вакуум, и вода в виде турбулентного потока моет ампулы и заполняет их. В это время на 30 с автоматически включается генератор ультразвука и при озвучивании происходит быстрое и полное удаление воды с загрязнениями из ампулы. В зависимости от загрязненности циклы повторяются несколько раз.

Несмотря на эффективность ультразвукового способа мойки (брак составляет 5—10%), проблема эвакуации жидкости и выноса из полости ампулы взвешенных в ней частиц остается по-прежнему актуальной.

По состоянию развития техники на сегодня наиболее приемле­мое техническое решение высококачественной очистки ампул -сочетание ультразвуковой обработки с пароконденсационным или вибрационным способами.

Виброультра­звуковая мойка ампул в турбовакуумном аппарате, на дне которого укрепляется генератор ультразвука. Кассета с ампулами помещается на подкассетник и в аппарате выполняются все операции ультразвукового способа совместно с механической вибрацией. Брак способа достаточно 3 низкий — 3—5%.

Термический способ. Предложен В. Я. Тихомировой и Ф. А. Коневым (1970). Сущность его заключается в следующем. Предварительно-' ампулы моют вакуумным спо­собом, заполняют водой дис­тиллированной 60—80 °С и помещают капиллярами вниз в зону интенсивного нагрева (300—400 °С). При этом теп­ловой поток, передающийся от стенки ампул к жидкости, вызывает конвективные токи, движение жидкости при кипении становится интенсивным. Механические частицы отслаиваются от стенок и вместе с водой удаляются из ампул за счет создавшегося в них избыточного дав­ления пара над жидкостью. Скорость удаления воды из ампуд зависит от двух факторов — исходной температуры воды и темпе­ратуры в зоне нагрева. Время одного цикла 5 мин. Недостатками данного способа считают относительно низкую скорость удаления воды из ампул и сложное аппаратурное оформление.

Широко применяемая за рубежом технология шприцевой мойки ампул также не обеспечивает высокого качества их очистки, хотя в нашей стране метод не потерял своего значения, в частности для промывки крупноемких ампул.

Сущность шприцевой мойки заключается в том, что в ампулу, ориентированную капилляром вниз, вводят полую иглу (шприц), через которую под давлением подают воду. Турбулентная струя воды из шприца отмывает внутреннюю поверхность ампулы и удаляется через зазор между шприцем и отверстием капилляра. Очевидно, что интенсивность мойки во многом зависит от скорости циркуляции жидкости внутри ампулы, т. е. от скорости ее поступления и вытеснения. Однако шприцевал игла, введенная в отверстие капилляра, уменьшает его свободное сечение, необхо­димое для эвакуации воды. Кроме того, большое количество шприцев усложняет конструкцию машин, а также требования к форме и размерам ампул. Производительность данного способа невелика. С целью повышения эффективности его сочетают с ультразвуковым. Для проверки качества мойки при проведении загрузки, моечного аппарата в каждую кассету с ампулами в нескольких местах помещают контрольные ампулы со специально нанесенными внутри окрашенными загрязнениями. После мойки эти ампулы должны быть чистыми.

Сушка и стерилизация ампул. После мойки ампулы достаточно быстро, чтобы предотвратить вторичное загрязнение, передаются на сушку или стерилизацию (за исключением тех способов мойки, которые включают в себя эти процессы) в зависимости от условий ампулирования.

Сушка проводится в специальных сушильных шкафах при температуре 120—130 °С 15—20 мин. Если необходима стери­лизация, то обе операции объединяются и ампулы выдерживают в суховоздушном стерилизаторе при 180 °С в течение 60 мин. Стерилизатор устанавливается между двумя отделениями так, чтобы загрузка вымытых ампул проводилась в моечном отделении, а выгрузка высушенных или простерилизованных — в отделении наполнения ампул раствором (в помещении первого класса чистоты).

Этот метод сушки и стерилизации имеет ряд недостатков. Во-первых, в воздухе стерилизатора содержится большое количество частиц в виде пыли и окалины, выделяемых нагревательными элементами. Во-вторых, температура в разных зонах камеры неодинаковая. В-третьих, в стерилизатор постоянно попадает рестерильный воздух.

Для сушки и стерилизации на крупных фармацевтических Предприятиях используют туннельные сушилки, в которых кассеты с ампулами перемещаются по транспортеру при нагревании инфракрасными лучами в сушильной части до 170 °С, а в стерилизующей — до 300 °С.

Более эффективно для стерилизации ампул применяют новые виды стерилизаторов с ламинарным потоком нагретого стериль­ного воздуха. В них с помощью вентилятора воздух с небольшим избыточным давлением подается в калорифер, нагревается до температуры стерилизации 180—300 °С, фильтруется и через распределительное устройство поступает в стерилизационную камеру в виде ламинарного потока по всему ее сечению, что создает равномерное температурное поле по всему сечению камеры. Фильтрование через стерилизующие фильтры и небольшой подпор воздуха гарантирует отсутствие механических загрязнений и микрофлоры в зоне стерилизации.

Литература:

основная:

1. Технология лекарственных форм. (Под ред. Л.А. Ивановой). – М., Медицина.– 1991. – 2-й том.– 544 с.

2. Чуешов В.И. и др. Промышленная технология лекарств.– Харьков.– 2002.– в 2-х томах: 1-й том 716 с., 2-й том 557 с.

3. Руководство к лабораторным занятиям по заводской технологии лекарственных форм.– (Под ред. А.И. Тенцовой).– М., 1986.– 271 с.

дополнительная:

1. Государственная Фармакопея Республики Казахстан. – том 1 – Алматы. – Издательский дом: «Жибек жолы».– 2008.– 592 с.

2. Государственная Фармакопея Республики Казахстан.– том 2. – Алматы.– Издательский дом: «Жибек жолы».– 2009. – 792 с.

3. ГФ СССР Х издания М., Медицина.– 1968.

4. ГФ СССР ХI издания М., Медицина.– 1987.– том 1.– 1988.– том 2.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина.– 2008.– Изд. 15.

6. Сагиндыкова Б.А., Торланова Б.О., Анарбаева Р.М., Кыдыралиев Б.С. Биофармация и элементы фармакокинетики.– Шымкент.– 2008.– 68 с.

7. Торланова Б.О. Машины и автоматы для фасовки и упаковки лекарственных форм.– Шымкент.– 2003.– 166 с.

Контрольные вопросы (обратная связь):

- способы наполнение ампул

- запайка ампул

- стерилизация растворов для инъекций

- газовая и паровая защита растворов.