Тема 18: стерильные лекарственные формы с антибиотиками, витаминами и гормонами. Приготовление стерильных суспензий и эмульсий в фармацевтическом производстве. Рубежный контроль.

Цель: сформировать у студентов профессиональные компетенции по теме занятия, ознакомить их с промышленным производством гранул, микродраже, спансул, драже и методами проведения их оценку качества.

Задачи обучения:

- углубить и закрепить знания по теме занятия;

- привить обучающимся навыки аргументированно излагать и отстаивать свое мнение, излагать свое мнение студенческой аудитории;

- ознакомить студентов с нормативными документами, регламентирующими производство ЛФ (гранулы, микродраже, спансулы, драже.), ГФ РК и др.;

- проверить эффективность и результативность самостоятельной работы студентов над учебным материалом.

Форма проведения: лабораторное

Методы проведения занятия: разбор теоретических вопросов по методу «Коллаж».

Задания по теме: работа с основными вопросами темы

Задание 1 Составить рабочую пропись для получения 25 - 50 мл 40% раствора гексаметилентетрамина. Приготовить раствор, определить (и исправить) концентрацию раствора, профильтровать, проверить прозрачность и отсутствие механических включений.

Задание 2 Заполнить приготовленным раствором 4 ампулы (вместимостью 5 или 10 мл), запаять, проверить качество запайки. Провести контроль качества полученного инъекционного раствора.

Задание 3 Составить рабочую пропись для получения 10 ампул вместимостью 1 или 2 мл 20% раствора камфоры в масле (по индивидуальному плану или заданию преподавателя). Приготовить раствор, определить (и исправить) концентрацию раствора, профильтровать, проверить прозрачность и отсутствие механических включений.

Задание 4 Заполнить приготовленным раствором 5 ампул (вместимостью 1 или 2 мл), запаять, проверить качество запайки, простерилизовать. Провести контроль качества полученных ампулированных растворов.

Задание 5 Составить рабочую пропись для получения 250-400 мл физиологического раствора провести расчеты изотоничных концентрации.

Задание 6 Приготовить раствор, определить концентрации раствора, простерилизовать, проверить прозрачность и отсутствие механических включений.

Задание 7 Составить рабочую пропись для приготовления инфузионного раствора Рингера- Локка. Провести расчеты для его изотонирования. Теоретический обосновать условия стерилизации данного раствора.

УИРС ПО ТЕМЕ ЗАНЯТИЯ:

1. Указать особенности приготовления лиофилизированных порошков для инъекций. С какими физико-химическими свойствами это связано? Какие лиофилизированные лекарственные формы Вы знаете?

2. С какой целью используются масляные растворители? Какие масляные инъекционные растворы Вы знаете?

Раздаточный материал

Приготовление инъекционных растворов, не подвергающих­ся тепловой стерилизации. Соблюдение всех условий асептики особенно важно при производстве лекарственных препаратов для инъекций, не подвергающихся тепловой стерилизации. Это относится к приготовлению инъекционных растворов из термо­лабильных веществ (барбамил, адреналина гидрохлорид, эуфиллин) или веществ, обладающих выраженной бактерицидной активностью (аминозин, дипразин, гексаметилентетрамин и др.).

Растворы гексаметилентетрамина при обычной температуре сравнительно устойчивы и обладают бактерицидным действием. При повышении же температуры происходит гидролиз гекса­метилентетрамина с образованием формальдегида и аммиака, поэтому приготовление его 40% раствора проводят в асептических условиях (1 класс чистоты), без тепловой стерилизации. Лекарст­венное вещество, используемое для приготовления инъекционного раствора, должно быть более высокого качества, чем фармако­пейный. Он не должен содержать аминов, солей аммония и параформа. Если нет сорта «для инъекций», то гексаметилен­тетрамин подвергают специальной очистке.

Для получения стабильных растворов эуфиллина пользуются сортом «для инъекций» с повышенным содержанием этилендиамина (18—22% вместо 14—18%). Воду для инъекций, предназначенную для приготовления растворов эуфиллина, подвергают освобождению от углекислоты. Эти меры служат для предотвращения гидролиза эуфиллина. 12—24% растворы эуфиллина для инъекций готовят в асептических условиях, без стабилизаторов, разливают и запаивают ампулы в токе азота (газовая защита).

Водные растворы аминазина (и дипразина) легко окисляются даже при кратковременном воздействии света с образованием красноокращенных продуктов разложения. Для получения ста­бильного препарата добавляют антиоксиданты и натрия хлорид — для изотонирования раствора. Изготавливают в строго асепти­ческих условиях без проведения тепловой стерилизации.

Важное значение в технологии приготовления инъекционных растворов, не подвергающихся тепловой стерилизации, играет процесс фильтрования через бактериальные фильтры, при котором микроорганизмы удаляются из раствора, тем самым обеспечивается его стерильность и апирогенность. Стерильная фильтрация достигается использованием глубинных и мембранных фильтров.

Лиофилизированные формы парентерального назначения. В настоящее время расширяется производство лиофшшзированных

препаратов.

Лиофилизация (сублимация) — один из эффективных путей повышения стабильности малоустойчивых и термолабильных лекарственных веществ, таких, как антибиотики, ферменты, гормоны и другие биологически активные жидкости. Для некоторых препаратов это единственно возможный метод получения.

При высушивании методом сублимации создаются условия, при которых вещества претерпевают минимальные химические превращения, тем самым уменьшается количество дестабилизи­рующих факторов и повышается стабильность препарата.

Лиофидизированные препараты представляют собой пористые порошки, содержащие незначительное количество воды. Инъекционные растворы лиофилизированных веществ готовят непосредственно перед применением с помощью стерильного растворителя, прилагаемого в упаковке.

Инфузионные лекарственные формы. Инфузионные раство­ры — самая сложная группа инъекционных лекарственных форм. К ним относятся так называемые физиологические растворы, которые по составу растворенных веществ способны поддерживать жизнедеятельность клеток и органов, не вызывая существенных сдвигов физиологического равновесия в организме. Растворы, по свойствам максимально приближающиеся к плазме крови человека, называются кровезамещающими жидкостями.

При различных патологических состояниях, сопровождающих­ся потерей крови, шоком, нарушением водно-электролитного и кислотно-щелочного состояния организма, возникает необходи­мость введения в кровяное русло значительных объемов инфузион-ных растворов.

В зависимости от функции, выполняемой при введении в организм, инфузионные растворы подразделяют на 6 групп:

1. Гемодипамические, или противошоковые препараты. Предназначены для лечения шока различного происхождения, восполнения объема циркулирующей крови и восстановления нарушений гемодинамики. К данной группе относятся -полиглюкин, реополиглюкин, желатиноль, реоглюман и др. Часто к противошоковым растворам добавляют этанол, бромиды, барбитураты, наркотические вещества, нормализующие возбуждение и торможение центральной нервной системы; глюкозу, активирующую окислительно-восстановительные процессы организма.

2. Дезиптоксикационпые растворы. Многие заболевания и патологические состояния сопровождаются интоксикацией организма (инфекционные заболевания, обширные ожоги, почечная и печеночная недостаточность, отравление различными ядовитыми веществами и др.). Для их лечения необходимы целенаправленные дезинтоксикационные растворы, компоненты которых должны связываться с токсинами и быстро выводиться из организма. К таким соединениям относятся поливинилпирролидон, спирт поливиниловый, гемодез, полидез неогемодез, глюконеодез, энтеродез и др.

3. Регуляторы водно-солевого баланса и кислотно-основного равновесия. Такие растворы осуществляют коррекцию состава крови при обезвоживании, вызванной диареей, при отеках мозга, токсикозах и т. д. К ним относятся солевые инъекционные 0,9% и 10% растворы натрия хлорида, растворы Рингера и Рингера-Локка, жидкость Петрова, 4,5— 8,4% растворы натрия гидрокарбоната, 0,3—0,6% раствор калия хлорида и др.

4. Препараты для парентерального питания. Служат для обеспечения энергетических ресурсов организма, доставки питательных веществ к органам и тканям, особенно после операционных вмешательств, при коматозных состояниях больного, когда он не может принимать пищу естественным путем и т. д. К данной группе относятся: раствор глюкозы 40%, гидролизат казеина, аминопептид, аминокровин, фибриносол, липостабил, липидин, липофундин, интролипид, аминофосфатид и др.

5. Растворы с функцией переноса кислорода. Предназначены

для восстановления дыхательной функции крови, к ним относят перфторуглеродные соединения. Эта группа инфузионных препаратов находится в стадии изучения и развития.

6. Растворы комплексного действия, или полифункцио­нальные. Эти препараты, обладающие широким диапазоном действия, могут комбинировать несколько перечисленных выше

функций.

Помимо общих требований, предъявляемых к растворам для инъекций (апирогенность, стерильность, стабильность, отсутствие механических включений), к плазмозамещающим препаратам предъявляют и специфические требования. При введении в кровяное русло инфузионные растворы должны выполнять свое функциональное назначение, при этом полностью выводиться из организма, не кумулируя. Они не должны повреждать ткани и не нарушать функции отдельных органов. В связи с большими вводимыми объемами кровезамещающие препараты не должны быть токсичными, а также не должны вызывать сенсибилизацию организма при повторных введениях и эмболию, не раздражать сосудистую стенку. Их физико-химические свойства должны быть постоянными. Многие инфузионные растворы обязательно должны быть изотоничны, изоионичны, изогидричны. Их вязкость должна соответствовать вязкости плазмы крови,

Изотоничность — способность растворов иметь осмотическое давление, равное осмотическому давлению жидкостей организма (плазмы крови, слезной жидкости, лимфы и т. д.).

Изотоничность — свойство инъекционных растворов содержать определенные ионы в соотношении и количествах, типичных для сыворотки крови. Поэтому в состав инфузионных растворов входят ионы К⁺, Са²⁺, Mg²⁺, Na⁺, С1~, SO/-, PO/~ и др. В настоящее время производятся плазмозамещающие растворы, содержащие в своем составе до 40 микроэлементов, выполняющих важную физиологическую роль.

Изогидричность - - способность сохранять постоянство концентраций водородных ионов, равное рН плазмы крови. В крови это постоянство достигается присутствием буферов (регуляторов реакции) в виде карбонатной и фосфатной систем, а также белковых систем, по природе являющихся амфолитами и в зависимости от рН среды могут удерживать и водородные, и гидроксильные ионы. Эти системы регулируют все воздействия, направленные на изменение реакции среды. Изогидричностъ физиологических растворов достигается введением натрия гидрокарбоната, натрия гидрофосфата и натрия ацетата.

Физиологические константы некоторых показателей крови: в норме | значение рН крови 7,36—7,47; вязкость 0,0015—0,0016 Н-с/м²... Осмотическое давление плазмы крови держится на уровне

72,52 • 10⁴ Н/м² (Па), или 7,4 атм. Температура депрессии сыво­ротки крови — 0,52 °С.

При использовании инфузионных растворов часто возникает необходимость в длительной их циркуляции при введении в кровяное русло. С этой целью добавляют вещества, повышающие вязкость растворов, приближая ее к вязкости плазмы крови человека: продукты белкового происхождения и высокополимер­ные соединения. Из числа синтетических ВМС наиболее часто используют декстран, к группе натуральных относят желатин.

Эмульсии и суспензии для инъекции., В настоящее время в медицинской практике применяется значительное количество суспензий и эмульсий для инъекционного введения.

Суспензии готовят в асептических условиях диспергированием стерильного лекарственного вещества в стерильном профильтро­ванном растворителе. Для улучшения качества получаемой продукции в некоторых случаях используют ультразвуковое воздействие, способствующее дополнительному измельчению и диспергированию лекарственного вещества в растворителе, а с другой стороны, придает лекарственной форме стерильность. В этих условиях величина частиц уменьшается до 1—3 мкм и такие суспензии и эмульсии могут быть пригодны для введения в кровяное русло. Для повышения стабильности в технологии производства суспензий и эмульсий используют сорастворители, стабилизаторы, эмульгаторы и консерванты.

Эмульсии для парентерального питания. Лечебное паренте­ральное питание применяется в случаях, когда вследствие заболева­ния или травмы прием пищи естественным путем невозможен или ограничен. Поступление в организм питательных веществ при парентеральном питании обеспечивается путем внутривен­ного введения специально предназначенных для этой цели

препаратов.

Исключительно важная задача парентерального питания — восполнение белковых потребностей — осуществляется введением азотсодержащих препаратов, выпускаемых в виде белковых гидролизатов, или растворов синтетических смесей кристалли­ческих аминокислот. Введение этих препаратов позволяет восполнить азотистые потери, но практически мало влияет на общий энергетический баланс организма,

Общие энергетические потребности организма при паренте­ральном питании покрываются за счет введения препаратов энергетического назначения (растворы глюкозы, других углеводов, многоатомных спиртов), среди которых важное место занимают жировые эмульсии для внутривенного введения. Препараты эмульгированных жиров для парентерального питания, по сравнению с белковыми и углеводными, отличаются наиболее высокой энергетической ценностью, что облегчает составление парентеральных рационов без повышения физиологически допустимых количеств вводимой жидкости, что наблюдается при введении растворов, содержащих углеводы.

Значение жировых эмульсий в парентеральном питании не ограничено их энергетической ценностью. Входящие в состав этих препаратов растительные жиры и фосфолипиды содержат значи­тельное количество незаменимых полиненасыщенных жирных кислот (линолевой, линоленовой, арахидиновой), которые выполняют исключительно важную роль в обменных процессах, составляют постоянные структурные элементы клеточных мембран (мембранные липиды) и относятся к предшественникам тканевых гормонов — простат л ан динам. В состав растительных эмульгирую­щих жиров входят жирорастворимые витамины А, Д, Е, К. Жировые эмульсии, в связи со сказанным, в настоящее время рассматриваются как источники эссенциалъных липидов для организма и как незаменимые компоненты парентерального

питания.

Размер частиц диспергированного масла в эмульсиях во много раз меньше диаметра эритроцитов (7—8 мкм). Основная масса частиц в жировых эмульсиях имеет размер 0,5—1,0 мкм, т. е. соответствует размерам хиломикронов крови. Эмульсии для парентерального питания можно отнести к лекарственным формам третьего поколения, так как масло может инкорпорировать в себя липофильные вещества, тем самым создавая «микрорезервуары», содержащие лекарственные вещества.

Для стабилизации жировых эмульсий в их составы вводят ПАВ, образующие вокруг жировых микрокапель молекулярные слои, ориентированные гидрофобными (липофильными) радика­лами к жиру и гидрофильными к водной фазе. Так создаются структуры, известные под названием липосом (ЛС).

Наиболее часто в качестве эмульгаторов применяют фосфо­липиды (ФЛ), выделенные из яичного желтка, мозга крупного рогатого скота, подсолнечника, сои.

Состав эмульгатора подбирается в зависимости от состава эмульсии и концентрации нейтральных липидов, содержащих фосфатидилходин, сфингомиелин, фосфатидил-этаноламин,

фосфати ди лсерин.

Фосфолипиды практически не проявляют фармакологического действия, но полезны для организма фосфорсодержащими энергетическими соединениями. Выполняя функцию стабилиза­тора, эти вещества одновременно считаются необходимыми веществами для ослабленного организма больного.

Обязательное условие — отсутствие в составе эмульгаторов веществ с высокой гемолитической активностью, образующих малоактивный комплекс с протромбином, что, в свою очередь, приводит к снижению скорости взаимодействия активной протромбин азы с протромбином и, следовательно, к замедленному

Оптимальный размер частиц эмульсий для парентерального питания (не более 0,8—1 мкм) получают с помощью методов механического и ультразвукового диспергирования.

Сложный вопрос технологии жировых эмульсий — вопросы их стерилизации (кроме эмульсий, полученных методом ультразвукового диспергирования). В настоящее время основным способом стерилизации считают термическую обработку, хотя он приводит к окислению фосфолипидов и триглициридов, что снижает устойчивость жировых эмульсий при хранении. Более прогрессивный метод стерилизации — ультрафилътрация через различные мембранные фильтры.

Медицинской промышленностью зарубежных стран выпускаются и широко используются в лечебной практике такие препараты жировых эмульсий для парентерального питания, как «Интралипид» (Швеция), «Липофундин» (ФРГ, Финляндия), «Венолипид» (Япония), «Липозин» (США) и др.

К настоящему времени определяется довольно однотипный, не только в качественном, но и в количественном отношении состав жировых эмульсий для парентерального питания: фракционированное и специально очищенное растительное масло (соевое, подсолнечное, оливковое и др.) — 10—20%, фракционированные фосфолипиды (соевые, яичные) -- 1,2%, углеводная добавка для обеспечения изотоничности (глицерин, ксилит, сорбит) и вода для инъекций. В эмульсии вводят также токоферолы и метионин для достижения антиоксидантного эффекта и улучшения утилизации жира.

Энергетическая ценность одного флакона у всех жировых эмульсий составляет 1000 ккал. Поэтому их использование предусматривается в послеоперационный период, при заболеваниях пищеварительного тракта, в случае бессознательных состояний, при голодании.

Особую группу составляют жировые эмульсии, содержащие различные лекарственные вещества, способные доставлять препараты в определенные органы и ткани — «ультраэмульсии». Они способны проходить через гематоэнцефалический барьер, избирательно накапливаться в глиобластоме и саркоме (например, жирорастворимый цитостатик), с их помощью можно доставлять в ткани транквилизаторы, витамины и другие лекарственные вещества.

Разработка и приготовление жировых эмульсий для парентерального питания, отличающихся сверхвысокой дисперсностью, сохраняющихся годами, нетоксичных, апирогенных, пригодных для внутривенного введения в больших дозах (до 200 г жира в сутки для взрослого человека) представляет весьма сложную и ответственную задачу. Жировые эмульсии для парентерального питания на сегодняшний день самые сложные по своей физико-химической природе препараты в трансфузиологии.

В то же время нельзя не учитывать, что, ввиду своих физико-химических особенностей, эти препараты весьма уязвимы к всевозможным неблагоприятным механическим, физическим и другим воздействиям, таким, как длительное хранение при комнатной температуре, замерзание, частые взбалтывания, воз­действие солнечного света и т. п., которые могут привести к нару­шению их стабильности и накоплению продуктов окисления — перекисей, альдегидов, кетонов, что отрицательно отражается на их безвредности.

Обязательными для заключения о пригодности для клиничес­кого применения препаратов жировых эмульсий для парентераль­ного питания следует считать следующие исследования:

— визуальное исследование препарата;

- проверка стабильности эмульсии методом центри­фугирования;

— измерение диаметра микрочастиц масла в эмульсии под имерсионным микроскопом;

- определение рН эмульсии;

- контроль стерильности;

- испытания на общую токсичность;

— испытания на пирогенность.

Антигемолитические эмульсии. Исследования фосфатидилэтаноламина (ФЭ) яичного желтка показали, что он способен задерживать гемолиз эритроцитов. Создание на его основе липидной эмульсии позволяет предотвратить специфический иммунный гемолиз эритроцитов. Однако созданные до настоящего времени препараты задерживают гемолиз лишь на 40—60%. Максимально высоким эффектом обладают препараты, содержащие не менее 60— 65% фосфатидилэтаноламина.

Жировые эмульсии, созданные на его основе, укрепляют на мембрану эритроцитов, инактивируют комплемент сыворотки крови и задерживают гемолиз на 95—100%. Один из препаратов группы жировых эмульсий — «Аминофосфатид», содержащий до 3% фосфолипидов, среди которых: 60—65% фосфатидил­этаноламина, 20—30% фосфатидилхолина, 10—20% сфингомиели-йа и цереброзид. Препарат апирогенен, безвреден и применяется ьнутривенно при лечении гемолитических явлений различной Этиологии.

Эмульсии для кровезамещения. Широкое распространение получили эмульсии на основе фторуглеродных соединений, использование которых предназначено для переноса кислорода в организме. Роль стабилизатора в них выполняют фосфолипиды, выделенные из различных природных источников. При этом использование липидных эмульгаторов зависит от их биологи­ческой активности, структуры и жирокислотного состава липида. Оптимальным эмульгатором этой группы препаратов считают фосфолипид, содержащий 20% фосфатилидэтаноламина, 60% фосфатидилхолина и 20% холестерина. Такой эмульгатор с высокой эмульгирующей активностью получают из яичного желтка. Это спиртовый раствор липида, содержащий 18 — 21% фосфатилидэтаноламина, 15 —18% холестерина, 47—55% фосфатидилхолина, остальное приходится на сфингомиелин и лизофосфатидилхолин.

Основные требования к подобным веществам — безвредность, апирогенность, негемолитичность, позволяющие использовать их при лечении геморрагического шока, кардиоплегии, регионарной перфузии конечностей, кровезамещении.

Использование липидных лечебных эмульсий расширяет арсенал лечебных препаратов из природного сырья. Поиски новых лекарственных средств в этом направлении в настоящее время актуальны.

Производство неводных растворов для инъекций. Растительные масла — основная неводная среда для получения инъекционных растворов из веществ, нерастворимых в воде. Особенности технологического процесса производства масляных парентеральных препаратов.

1. Растительные масла предварительно подвергаются стерилизации при 120 °С в течение 2 ч.2. Растворение лекарственного вещества проводят в полуохлажденном (40—60 °С) масле. В ряде случаев для улучшения растворимости вводят стерильные сорастворители.

3. Масляные растворы не взаимодействуют с ингредиентами стекла и влияние ампульного стекла исключается, поэтому их можно помещать в ампулы, изготовленные из стекла 2-го класса (АБ-1).

4. При наполнении ампул неводными растворами возникает опасность загрязнения капилляра маслом, которое при последующей укупорке будет пригорать и препятствовать качественной запайке. Рациональным методом наполнения следует считать шприцевой, а запайку необходимо проводить методом оттяжки капилляра.

5. Запаянные ампулы, содержащие масляный раствор лекарственного вещества, стерилизуют при 110 °С в течение 30 мин.

6. Определение герметичности ампул проводят в воде.

7. Ампулы с масляными растворами моют в мыльном растворе.

Номенклатура масляных растворов для инъекций представ­лена 20% раствором камфоры в масле, 0,5% раствором дезокси-кортикостерона ацетата, 1% и 5% раствором темтостерона пропионата и других гормонов, а также ряд противоопухолевых препаратов для инъекций.

Неводные растворители. Для приготовления инъекционных лекарственных форм, кроме воды для инъекций, используют также неводные растворители, что позволяет получить растворы из нерастворимых или труднорастворимых в воде веществ, устранить гидролиз, получить растворы лекарственных веществ пролонгированного действия. Неводные растворители обладают различной растворяющей способностью, антигидролизными, стабилизирующими и бактерицидными свойствами. Однако далеко не все неводные растворители могут быть использованы для получения стерильных растворов вследствие фармакологической активности, токсичности, иногда гемолитического действия. В связи с этим неводные растворители: не должны обладать острой и хронической токсичностью, вызывать местное раздражающее действие; должны обладать высокой растворяющей способностью с лекарственными веществами; должны быть химически и биологически совместимы; быть устойчивыми при стерилизации; иметь низкую вязкость.

По химической природе неводные растворители делятся на несколько групп: жирные масла, одноатомные и многоатомные спирты, простые и сложные эфиры, амиды, сульфоны и сульфоксиды.

Для приготовления инъекционных растворов применяются неводные растворители, как индивидуальные, так и смешанные: во дно-глицериновые, во дно-проди леновые, спирто-водно-глицериновые и др.

Весьма широко применяются смеси жирных масел с бензил-бензоатом, этилолеатом. Смешанные растворители обладают боль­шей растворяющей способностью, чем каждый растворитель в от­дельности. Такое явление называется сорастворением, а раство­рители — сорастворителями. В настоящее время сорастворители широко используются для получения инъекционных растворов труднорастворимых веществ.

Неводные растворители применяются для приготовления инъекционных лекарственных форм, содержащих гормоны, вита­мины, антибиотики, камфору, барбитураты, серу, соли ртути и др.

Масла растительные. Используют как неводные растворители

для приготовления инъекционных препаратов. После воды — самые распространенные растворители.

Растительные масла представляют собой эфиры ненасыщен­ных жирных кислот, смеси фосфатидов, свободных жирных кислот и других веществ. Жирное масло содержит липазы, которые в присутствии малейшего количества воды вызывают омыление масла с образованием свободных жирных кислот, поэтому масла должны быть полностью обезвожены. Образующиеся продукты могут взаимодействовать со многими лекарственными и вспомогательными веществами, изменяя их свойства, кроме того, кислые масла раздражают нервные окончания и могут вызвать болевые ощущения. Это прозрачные, слабо окрашенные маслянистые жидкости, маловязкие, без запаха или со слабым запахом, нерастворимые в воде, малорастворимые в спирте, легкорастворимые в эфире, хлороформе, петролейном эфире. В соответствии с требованиями ГФ XI масла для стерильных растворов должны быть получены методом холодного прессования из свежих семян.

При анализе жирных масел определяют их цвет, вкус, запах, растворимость и числовые показатели. Жирные масла не должны содержать белков и минеральные примеси, иметь кислотное число не более 2,5; содержание мыла в них должно составлять не более

l 0,001% и т.д.

К недостаткам масляных растворов следует отнести их относительно высокую вязкость, болезненность инъекций, плохое рассасывание и возможность образования гранулем в местевведения. Для уменьшения вязкости в некоторых случаях добавляют этиловый или этилгликолевый эфир. Растворимость некоторых веществ в маслах увеличивают путем добавления сорастворителей или солюбилизаторов (бензилового спирта, бензилбензоата), которые одновременно повышают и стабильность масляных растворов,

В основном жирные масла применяют для внутримышечных инъекций и довольно редко — для подкожных.

Наиболее широко используются масла персиковое, миндальное, оливковое, подсолнечное, соевое и другие, которые должны быть рафинированными и дезодорированными. Персиковое масло при­меняется для приготовления инъекционных растворов витаминов (эргокальциферола, ретинола ацетата), гормонов (прогестерона, синестрола, тестостерона пропионата и др.), камфоры, кризанола, а также взвесей (бийохинола).

Менее распространено масло оливковое, применяемое для изготовления 20% раствора камфоры и 2% раствора синестрола.

Все масла, предназначенные для приготовления инъекционных растворов, необходимо подвергать предварительной стерилизации при температуре 120 °С в течение 2 ч.

Спирты одно- и многоатомные. Одноатомные и многоатомные спирты применяются в качестве неводных растворителей во многих странах мира. Они смешиваются с водой, менее вязки, чем масла, и обладают способностью растворять многие лекарственные субстанции.

Из одноатомных спиртов наибольшее распространение получил этиловый спирт, из многоатомных — пропиленгликоль, глицерин и полиэтиленгликолъ,

Этиловый спирт при подкожном введении вызывает боль, а затем анестезию; кроме того, он обладает специфическим фармакологическим действием, поэтому не может применяться в неразбавленном виде. Ввиду хорошей растворимости в нем раз­личных органических веществ этиловый спирт часто применяется в качестве компонента многих растворов для инъекций. В качестве сорастворителя в смеси с водой он применяется для получения инъекционных растворов гидрокортизона, ряда сердечных препаратов: дигитоксина(50% спирта), мефеназина(25% спирта), дигоксина (10% спирта) и др.

Этиловый спирт используется как сорастворитель и консервант в концентрации от 2 до 30% при изготовлении растворов сердечных гликозидов: конваллятоксина, целанида, эризимина и строфантина К, Этиловый спирт включен в состав смешанных растворителей (используемых для приготовления инъекционных растворов) в Международную фармакопею 2-го издания и фармакопеи ряда зарубежных стран.

Этиловый спирт может применяться в качестве.так назы­ваемого промежуточного растворителя. Этот технологический прием используется для приготовления растворов некоторых противоопухолевых препаратов, нерастворимых ни в воде, ни в маслах. С этой целью препараты растворяют в минимальном количестве этилового спирта, смешивают с оливковым маслом (получается эмульсия), затем спирт отгоняется под вакуумом и образуется масляный раствор.

При изготовлении некоторых растворов для инъекций исполь­зуется бензиловый спирт в концентрации 1—10% в качестве сорас­творителя. С этой же целью в технологии инъекционных растворов используется и пропиленгликоль (в смеси с водой и добавлением этилового или бензилового спирта). Он является хорошим раствори­телем для сульфаниламидов, барбитуратов, антибиотиков и других лекарственных веществ. Его используют при получении микро­кристаллической суспензии гидрокортизона ацетата 2,5%.

Как солюбилизатор и стабилизатор рекомендован спирт поливиниловый для получения некоторых водных суспензий.

Пропиленгликолъ (пропапдиол-1,2) - прозрачная, бесцветная вязкая жидкость, поглощающая влагу из воздуха; хороший растворитель для сульфамидов, барбитуратов, витаминов А и D, антибиотиков, анестезина, алкалоидов в форме оснований и многих других лекарственных веществ.

Пропиленгликоль как растворитель самостоятельно приме­няется ограниченно, например, в препаратах хинидина. Чаще всего используют в виде 40—70% водных растворов, а также в смеси с другими сорастворителями (этиловым спиртом, этаноламином, полиэтиленгликолями)

Растворы, содержащие до 50% пропиленгликоля, используются для внутривенных, свыше 50% — для внутримышечных инъекций.

Пропиленгликоль способствует пролонгированию действия ряда лекарственных препаратов.

Глицерин -прозрачная вязкая жидкость с высокой температурой кипения, смешивается с водой и спиртом. Обладает высокой гигроскопичностью и может поглощать до 40% воды.

Глицерин в концентрации до 30% используется в качестве сорастворителя в смесях с водой или этиловым спиртом.

В инъекционных препаратах отечественного производства глицерин в концентрации до 10% применяется как сорастворитель в растворах целанида, випраксика, мезатона, фетанола, дибазола.

Для получения растворов легко гидролизующихся лекарствен­ных веществ предложен сорбит и маннит в концентрации 60% в воде.

Полиэтиленгликоли (ПЭГ), получаемые путем поликонден­сации окиси этилена и этиленгликоля, соответствуют общей формуле:

где п может изменяться от 2 до 85 и выше. ПЭГ различаются по средней молекулярной массе. ПЭГ 200, 300, 400, 600 вязкие, бесцветные, прозрачные, умеренно гигроскопичные жидкости со слабым характерным запахом. Они нейтральны, физиологически индифферентны, растворимы в воде и спирте, устойчивы хранении и не подвергаются гидролизу.

В качестве растворителей для парентеральных препаратов применяются низкомолекулярные поликонденсаты, находящиеся при нормальных условиях в жидком состоянии. Чаще всего используется полиэтиленоксид (ПЭО 400) как прекрасный рас-творитель сульфаниламидов, анестезина, камфоры, бензойной и салициловой кислот, фенобарбитала. Предложен также способ приготовления растворов антибиотиков в стерильном растворе ПЭО 400. ПЭО используется для получения растворов для инъекций производных сарколизина, обладающих выраженной противоопухолевой активностью

ПЭГ обладает способностью растворять многие лекарственные вещества. В концентрации до 70% применяются для внутримы­шечных и внутривенных инъекций. Внутримышечное введение их легко переносится, и растворители выводятся из организма больного в течение 24 ч, причем 77% удаляется в течение 12 ч.

ПЭГ 200 предложено использовать для приготовления растворов ванкомицина, фенобарбитала, аскорбината натрия.

ПЭГ 400 используется в препаратах дигоксин, биомицин, левомицетин, пенициллин и др.

Простые и сложные эфиры. Эфиры являются менее вязкими, чем масла, и обладают хорошей растворяющей способностью, все чаще используются при приготовлении инъекционных растворов. К ним относятся этиловые эфиры олеиновой, линолевой, линоленовой кислот, октиловый эфир левуленовой кислоты и др.

Бензилбензоатп (бензиловый эфир бензойной кислоты) — бес­цветная маслянистая жидкость, практически нерастворимая в воде, смешивается с этиловым спиртом. Значительно увеличивает растворимость в маслах труднорастворимых веществ из класса стероидных гормонов. Кроме того, бензилбензоат предотвращает кристаллизацию веществ из масел в процессе хранения. Смеси бензилбензоата с персиковым маслом (10—50%) не оказывают токсического действия. В ГФ X включены следующие масляные растворы гормональных препаратов с добавлением 20—30% бензилбензоата: растворы прогестерона, оксипрогестерона, капро-ната и тестостерона пропионата.

Гликофурол — полиэтиленгликолевый эфир тетрагидрофур-фурилового спирта. Бесцветная жидкость, растворимая в метаноле, этаноле и глицерине; смешивается с водой в любом соотношении-

Используют гликофурол в растворе ацетилхолина и роникола-

Изопропилмиристат как растворитель состоит из изопро-пилмиристата и изопропиловых эфиров других насыщенны* кислот. Используется в качестве индифферентной основы введении эстрогенов.

Этилолеат -- синтетический сложный эфир. П этерификации олеиновой кислоты этиловым спиртом. Светло-желтая маслянистая жидкость, нерастворимая в воде; смешивается _со спиртом, эфиром, маслами.

Применение этилолеата вместо масел дает возможность исключить ряд технологических операций в процессе приготовле­ния растворов: предварительное обезвоживание масел и их стерилизацию, а также упростить операции фильтрации и ампули-рования. Он имеет ряд пре