Тема 22: принципы Стабилизации глазных лекарственных форм. Рубежный контроль.

Цель: сформировать у студентов профессиональные компетенции по теме занятия, ознакомить их с промышленным производством глазных лекарственных пленок (ГЛП).

Задачи обучения:

- углубить и закрепить знания по теме занятия;

- привить обучающимся навыки аргументированно излагать и отстаивать свое мнение, излагать свое мнение студенческой аудитории;

- ознакомить студентов с нормативными документами, регламентирующими производство ЛФ, ГФ РК и др.;

- проверить эффективность и результативность самостоятельной работы студентов над учебным материалом.

Форма проведения: семинар

Методы проведения занятия: разбор теоретических вопросов по методу «Коллаж».

Задания по теме:

1. Глазные лекарственные формы, их классификация

2. Требования к глазным лекарственным формам

3. Растворители и вспомогательные веществ, используемые в технологии глазных лекарственных форм

4. Характеристика воды для инъекций

5. Принцип изотоничности, изогидричности, изоионичности

6. Глазные лекарственные формы пролонгированного действия

7. Оценка качества глазных лекарственных форм

Литература:

основная:

1. Технология лекарственных форм. (Под ред. Л.А. Ивановой). – М., Медицина.– 1991. – 2-й том.– 544 с.

2. Чуешов В.И. и др. Промышленная технология лекарств.– Харьков.– 2002.– в 2-х томах: 1-й том 716 с., 2-й том 557 с.

3. Руководство к лабораторным занятиям по заводской технологии лекарственных форм.– (Под ред. А.И. Тенцовой).– М., 1986.– 271 с.

дополнительная:

6. Государственная Фармакопея Республики Казахстан. – том 1 – Алматы. – Издательский дом: «Жибек жолы».– 2008.– 592 с.

7. Государственная Фармакопея Республики Казахстан.– том 2. – Алматы.– Издательский дом: «Жибек жолы».– 2009. – 792 с.

8. ГФ СССР Х издания М., Медицина.– 1968.

9. ГФ СССР ХI издания М., Медицина.– 1987.– том 1.– 1988.– том 2.

10. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина.– 2008.– Изд. 15.

Заключительный контроль (вопросы):

1. Глазные лекарственные формы, их классификация

2. Требования к глазным лекарственным формам

3. Растворители и вспомогательные веществ, используемые в технологии глазных лекарственных форм

4. Характеристика воды для инъекций

5. Принцип изотоничности, изогидричности, изоионичности

6. Глазные лекарственные формы пролонгированного действия

7. Оценка качества глазных лекарственных форм

Рубежный контроль

Задания по теме: (вопросы)

1. Характеристика линиментов как лекарственной формы.

2) Классификация линиментов.

3) Основы для линиментов.

4) Технология гомогенных линиментов.

5) Технология суспензионных линиментов.

6) Технология эмульсионных линиментов.

7) Технология комбинированных линиментов.

8) Оценка качества линиментов.

9. Глазные лекарственные формы, их классификация

10. Требования к глазным лекарственным формам

11. Растворители и вспомогательные веществ, используемые в технологии глазных лекарственных форм

13. Характеристика воды для инъекций

14. Принцип изотоничности, изогидричности, изоионичности

15. Глазные лекарственные формы пролонгированного действия

16. Оценка качества глазных лекарственных форм

ТЕМА №23: ОБЩАЯ ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ПРОИЗВОДСТВА ПРОДУКТОВ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО СИНТЕЗА МЕТОДОМ ГЛУБИННОГО КУЛЬТИВИРОВАНИЯ. ФЕРМЕНТАЦИОННОЕ ОБОРУДОВАНИЕ. КОНТРОЛЬ И УПРАВЛЕНИЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИМ ПРОЦЕССОМ.

Цель:

- изучение, составление лабораторного регламента по индивидуальным заданиям, составление материального баланса по стадиям и готовому продукту и расчет технико-экономических показателей.

- в современных арсенале лекарственных средств антибиотики занимают одно из ведущих мест, благодаря широкому их применению во всех отраслях практической медицины. Поэтому представляется актуальным для будущих фармацевтических кадров иметь общее представление о способах получения природных и полусинтетических антибиотиков и особенностях массового производства.

Задачи обучения: Биотехнологический синтез в промышленном производстве ветеринарных, медицинских, пищевых и других продуктов обычно осуществляется по общей технологической схеме. Знание принципиальной технологической схемы производства целевых продуктов методом биосинтеза, ферментационного оборудования, контроля и управления технологическим процессом является актуальным для будущих специалистов биотехнологического производства

Форма проведения: дискуссия

Задания по теме: работа основными вопросами темы

- методы биотехнологии;

- особенности твердофазного культивирования;

- особенности и преимущества глубинного культивирования;

- ферментационное оборудование, типы ферментаторов, их принцип работы;

- принципиальную технологическую схему производства целевых продуктов биотехнологическим синтезом, основные стадии и операции;

- организацию асептики биотехнологического производства;

- условия проведения ферментаций;

- основные показатели, характеризующие ферментационный процесс;

- возможности контроля, управления и оптимизации биотехнологических процессов

- достижения биотехнологии в медицине и фармации;

- достижения биотехнологии в других областях науки и отраслях народного хозяйства;

- основные направления развития биотехнологии как науки и отрасли

Раздаточный материал

Высокая производительность биотехнологических способов производства целевых продуктов с заданными свойствами обусловлена способностью микроорганизмов, культуры тканей или клеток к интенсивному размножению, т.е. быстрому наращиванию биомассы. В результате этого происходит накопление целевых продуктов в биомассе или в культуральной жидкости.

По способу проведения глубинное культивирование различают:

В периодическом режиме.

Непрерывно в проточном режиме.

Глубинное культивирование проводят в аппаратах, называемых ферментаторами или ферментерами.

Для обеспечения проведения процесса ферментации необходимо строгое соблюдение таких условий, как качество питательной среды (состав), температура, аэрация, давление, перемешивание, рН среды, количество исходных клеток, свет.

Современный биотехнологический процесс немыслим без применения ЭВМ для управления процессом ферментации. ЭВМ используют для учета масштабного эффекта при оценке ферментационных параметров и поддержания их в оптимальном режиме, а также для проведения анализа при установлении влияния отдельных параметров на метаболическое поведение культур микроорганизмов. Процесс оптимизации требует варьируемого параметра, который надо оптимизировать. Компьютерный контроль очень важен для дозируемого добавления сырья и общего потребления энергии. Это особенно важно для ферментаций, в которых субстрат и сырье составляют главную стоимость.

Преимущество компьютерного контроля – это также быстрое и эффективное управление параметрами процесса, хранение и воспроизведение нужных данных, большая гибкость работы завода в соответствии со спросом на продукцию, наиболее надежный контроль загрязненности и безопасности на производстве.

Промышленное производство антибиотиков занимает особое место в биотехнологии. Сегодня производство антибиотиков – одна из наиболее развитых отраслей биотехнологии. Ею вырабатывается около 200 антибиотиков (всего известно более 6000 наименований).

Антибиотики делятся на следующие классы:

1) Пенициллины; 2) Цефалоспорины; 3) Амингликозиды;

4) Тетрациклины; 5) Макролиды.

Пенициллины составляют большое семейство антибиотических веществ, родоначальникам которых был пенициллин, образуемый отдельными видами Реniсillium и впервые и впервые полученный в кристаллическом виде Х. Флори и Е. Чейном (1940). Можно считать, что медицинская биотехнология зародилась с началом промышленного производства пенициллина в 40-е годы и использования его в терапии ряда заболеваний.

Были выделены новые антибиотики, эффективные в случае грам-отрицательных бактерий: стрептомицин, синтезируемый нитчатыми бактериями (Actinomycetes) рода Streptomycetes, и цефалоспорин, продуцируемый плесневым грибом Серhalosporium. Хотя цефалоспорины и относятся к β-лактамным антибиотикам, содержащим β-лактамное ядро, аналогичное таковому у пенициллинов, по своему строению они существенно отличаются от последних, что позволяет назначать их больным, у которых аллергия на пенициллин.

Литература:

основная:

1. Технология лекарственных форм.- (Под ред. Л.А.Ивановой) – Том 2. – 1991.

2.Лекционный материал.

3Промышленная технология лекарств. – Учебник в 2-х томах - /Под ред. проф. В.И. Чуешова. – Харьков. – 2002.

дополнительная литература

4.Елинов Н.П. Химическая микробиология. – Учебник.- М.: Высшая школа. – 1989, 448 с.

5.Биотехнология: Принципы и применение. – Перевод с англ. - /Под ред. И. Хиггинса, Д. Беста и Дж.Джонса. – М.: Мир. – 1988, 480 с.

6.Биотехнология. /Под ред. академика А.А. Баева. – М.: Наука. – 1984, 310 с.

7.Коротяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология. – Учебник, 2-е изд., исправл. – С-П.: СпецЛит. – 2000, 591 с.

8.Воробьева Л.И. Промышленная биотехнология. Учебное пособие. – М.: Изд-во МГУ. -1989, 294 с.

9.Биотехнология микробного синтеза (Под ред. Бекера М.Е.) – Рига – 1980 г.

10.Елинов Н.П., Заикина Н.А., Соколова И.П. Руководство к лабораторным занятиям по микробиологии. – М.: Медицина. – 1988. – 208 с.

11.Перт С. Дж. Основы культивирования микроорганизмов. М., - 1979 г.

12.Попова Т.В. – Развитие биотехнологии в СССР – М., Наука - 1988 г.

13.Промышленная микробиология (Под ред. Егорова Н.С.) – М., 1989 г.

14.Популяционные аспекты биотехнологии – Печуркин Н. С.- 1982.

15.Павлов К.Ф., Романков П.Г., Носков А.А. Процессы и аппараты химической технологии (Под ред. П. Г. Романкова). – Л.: Химия. – 1987, 576 с.

16.Плановский А.Н., Николаев П.И. Процессы и аппараты химической технологии. 3-е изд., дополн. – Л.: Химия. – 1987, 540 с.

17.Журналы «Биотехнология», «Фармацевтический бюллетень», «Фармация Казахстана», РЖХ и др.

Контроль (вопросы):

1.Каковы методы биотехнологического культивирования биообъектов?

2. В чем заключаются особенности твердофазного культивирования?

3. В чем заключаются особенности и преимущества глубинного культивирования?

4. Какое ферментационное оборудование вы знаете? Какие типы ферментаторов применяются в биотехнологическом производстве, каков принцип их работы?

5. Каким путем осуществляется организация асептики биотехнологического производства?

6.Каковы основные условия проведения ферментаций?

7.Каковы основные показатели, характеризующие ферментационный процесс?

8.Каковы возможности контроля, управления и оптимизации биотехнологических процессов? Какое для этого применяется оборудование и приборы? Что такое биодатчики и биосенсоры?

9.Каковы возможности регулирования роста биообъектов (микроорганизмов)? С какой целью проводится регулирование роста биообъектов?

10.Дайте принципиальную технологическую схему производства целевых продуктов биотехнологическим синтезом. Покажите основные стадии и операции.

11.Как осуществляется выделение и очистка целевых продуктов из биомассы? Какое оборудование для этого применяется?

12.Как осуществляется выделение и очистка целевых продуктов из культуральной жидкости? Какое оборудование для этого применяется?

13.Какие виды лекарственных форм приготовляются из целевых продуктов биотехнологического производства?

После фронтального опроса или индивидуального собеседования по контрольным вопросам студенты должны выполнить следующее задание:

ЗАДАНИЕ 1. Опишите методику определения антимикробной активности антибиотиков методом диффузии в агар по ГФ РК.

Задание 2. Приготовьте агаровые пластинки для проведения определения антимикробной активности антибиотиков методом диффузии в агар по ГФ РК.

Состав среды № 1:
Мясо-пептонный бульон	100 мл
Агар-агар	2 г
рН среды	7,0-7,2
Стерилизация	при 120^0 С в течение 15 минут в автоклаве или 30 минут при 100^0 С

Методика приготовления агаровых пластинок описана в методических указаниях к лабораторным занятиям по курсу «Биофармация». В качестве буферного раствора для растворения антибиотика можно использовать воду для инъекций из ампул или раствор натрия хлорида в ампулах. Разведение следует применять 1:100, 1:200 или 1:300, так, чтобы концентрация раствора стандартного образца антибиотика составляла 1 мг/мл. В качестве тест микробов в работе можно использовать следующие культуры: Staphylococcus aureus 209 P

Candida utilis ЛИА-01

Bacillus subtilis ATCC 6633

Bacillus cereus var. mycoides 537

Bacillus cereus var. mycoides HB

Pseudomonas aeruginosa NCTC 2134

Зоны подавления роста культур тест-микробов следует измерять миллиметровой линейкой с достаточной точностью (до 0,1 мм) и сравнивать с зоной подавления роста при применении стандартного образца антибиотика.

ТЕМА №24: ПОНЯТИЕ ОБ АНТИБИОТИКАХ. ТЕХНОЛОГИЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ. СОЗДАНИЕ НОВЫХ ПРИРОДНЫХ И ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИХ АНТИБИОТИКОВ. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ РЕКОМБИНАНТНЫХ ШТАММОВ-ПРОДУЦЕНТОВ АНТИБИОТИКОВ (ЭРИТРОМИЦИНА). ОПРЕДЕЛЕНИЕ АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ АНТИБИОТИКОВ МЕТОДОМ ДИФФУЗИИ В АГАР.

Цель:

- изучение, составление лабораторного регламента по индивидуальным заданиям, составление материального баланса по стадиям и готовому продукту и расчет технико-экономических показателей.

- в современных арсенале лекарственных средств антибиотики занимают одно из ведущих мест, благодаря широкому их применению во всех отраслях практической медицины. Поэтому представляется актуальным для будущих фармацевтических кадров иметь общее представление о способах получения природных и полусинтетических антибиотиков и особенностях массового производства.

Задачи обучения: Биотехнологический синтез в промышленном производстве ветеринарных, медицинских, пищевых и других продуктов обычно осуществляется по общей технологической схеме. Знание принципиальной технологической схемы производства целевых продуктов методом биосинтеза, ферментационного оборудования, контроля и управления технологическим процессом является актуальным для будущих специалистов биотехнологического производства

Форма проведения: дискуссия

Задания по теме: работа основными вопросами темы

- методы биотехнологии;

- особенности твердофазного культивирования;

- особенности и преимущества глубинного культивирования;

- ферментационное оборудование, типы ферментаторов, их принцип работы;

- принципиальную технологическую схему производства целевых продуктов биотехнологическим синтезом, основные стадии и операции;

- организацию асептики биотехнологического производства;

- условия проведения ферментаций;

- основные показатели, характеризующие ферментационный процесс;

- возможности контроля, управления и оптимизации биотехнологических процессов

- достижения биотехнологии в медицине и фармации;

- достижения биотехнологии в других областях науки и отраслях народного хозяйства;

- основные направления развития биотехнологии как науки и отрасли

Раздаточный материал

Высокая производительность биотехнологических способов производства целевых продуктов с заданными свойствами обусловлена способностью микроорганизмов, культуры тканей или клеток к интенсивному размножению, т.е. быстрому наращиванию биомассы. В результате этого происходит накопление целевых продуктов в биомассе или в культуральной жидкости.

По способу проведения глубинное культивирование различают:

В периодическом режиме.

Непрерывно в проточном режиме.

Глубинное культивирование проводят в аппаратах, называемых ферментаторами или ферментерами.

Для обеспечения проведения процесса ферментации необходимо строгое соблюдение таких условий, как качество питательной среды (состав), температура, аэрация, давление, перемешивание, рН среды, количество исходных клеток, свет.

Современный биотехнологический процесс немыслим без применения ЭВМ для управления процессом ферментации. ЭВМ используют для учета масштабного эффекта при оценке ферментационных параметров и поддержания их в оптимальном режиме, а также для проведения анализа при установлении влияния отдельных параметров на метаболическое поведение культур микроорганизмов. Процесс оптимизации требует варьируемого параметра, который надо оптимизировать. Компьютерный контроль очень важен для дозируемого добавления сырья и общего потребления энергии. Это особенно важно для ферментаций, в которых субстрат и сырье составляют главную стоимость.

Преимущество компьютерного контроля – это также быстрое и эффективное управление параметрами процесса, хранение и воспроизведение нужных данных, большая гибкость работы завода в соответствии со спросом на продукцию, наиболее надежный контроль загрязненности и безопасности на производстве.

Промышленное производство антибиотиков занимает особое место в биотехнологии. Сегодня производство антибиотиков – одна из наиболее развитых отраслей биотехнологии. Ею вырабатывается около 200 антибиотиков (всего известно более 6000 наименований).

Антибиотики делятся на следующие классы:

1) Пенициллины; 2) Цефалоспорины; 3) Амингликозиды;

4) Тетрациклины; 5) Макролиды.

Пенициллины составляют большое семейство антибиотических веществ, родоначальникам которых был пенициллин, образуемый отдельными видами Реniсillium и впервые и впервые полученный в кристаллическом виде Х. Флори и Е. Чейном (1940). Можно считать, что медицинская биотехнология зародилась с началом промышленного производства пенициллина в 40-е годы и использования его в терапии ряда заболеваний.

Были выделены новые антибиотики, эффективные в случае грам-отрицательных бактерий: стрептомицин, синтезируемый нитчатыми бактериями (Actinomycetes) рода Streptomycetes, и цефалоспорин, продуцируемый плесневым грибом Серhalosporium. Хотя цефалоспорины и относятся к β-лактамным антибиотикам, содержащим β-лактамное ядро, аналогичное таковому у пенициллинов, по своему строению они существенно отличаются от последних, что позволяет назначать их больным, у которых аллергия на пенициллин.

Литература:

основная:

1. Технология лекарственных форм.- (Под ред. Л.А.Ивановой) – Том 2. – 1991.

2.Лекционный материал.

3Промышленная технология лекарств. – Учебник в 2-х томах - /Под ред. проф. В.И. Чуешова. – Харьков. – 2002.

дополнительная литература

4.Елинов Н.П. Химическая микробиология. – Учебник.- М.: Высшая школа. – 1989, 448 с.

5.Биотехнология: Принципы и применение. – Перевод с англ. - /Под ред. И. Хиггинса, Д. Беста и Дж.Джонса. – М.: Мир. – 1988, 480 с.

6.Биотехнология. /Под ред. академика А.А. Баева. – М.: Наука. – 1984, 310 с.

7.Коротяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология. – Учебник, 2-е изд., исправл. – С-П.: СпецЛит. – 2000, 591 с.

8.Воробьева Л.И. Промышленная биотехнология. Учебное пособие. – М.: Изд-во МГУ. -1989, 294 с.

9.Биотехнология микробного синтеза (Под ред. Бекера М.Е.) – Рига – 1980 г.

10.Елинов Н.П., Заикина Н.А., Соколова И.П. Руководство к лабораторным занятиям по микробиологии. – М.: Медицина. – 1988. – 208 с.

11.Перт С. Дж. Основы культивирования микроорганизмов. М., - 1979 г.

12.Попова Т.В. – Развитие биотехнологии в СССР – М., Наука - 1988 г.

13.Промышленная микробиология (Под ред. Егорова Н.С.) – М., 1989 г.

14.Популяционные аспекты биотехнологии – Печуркин Н. С.- 1982.

15.Павлов К.Ф., Романков П.Г., Носков А.А. Процессы и аппараты химической технологии (Под ред. П. Г. Романкова). – Л.: Химия. – 1987, 576 с.

16.Плановский А.Н., Николаев П.И. Процессы и аппараты химической технологии. 3-е изд., дополн. – Л.: Химия. – 1987, 540 с.

17.Журналы «Биотехнология», «Фармацевтический бюллетень», «Фармация Казахстана», РЖХ и др.

Контроль (вопросы):

1.Каковы методы биотехнологического культивирования биообъектов?

2. В чем заключаются особенности твердофазного культивирования?

3. В чем заключаются особенности и преимущества глубинного культивирования?

4. Какое ферментационное оборудование вы знаете? Какие типы ферментаторов применяются в биотехнологическом производстве, каков принцип их работы?

5. Каким путем осуществляется организация асептики биотехнологического производства?

6.Каковы основные условия проведения ферментаций?

7.Каковы основные показатели, характеризующие ферментационный процесс?

8.Каковы возможности контроля, управления и оптимизации биотехнологических процессов? Какое для этого применяется оборудование и приборы? Что такое биодатчики и биосенсоры?

9.Каковы возможности регулирования роста биообъектов (микроорганизмов)? С какой целью проводится регулирование роста биообъектов?

10.Дайте принципиальную технологическую схему производства целевых продуктов биотехнологическим синтезом. Покажите основные стадии и операции.

11.Как осуществляется выделение и очистка целевых продуктов из биомассы? Какое оборудование для этого применяется?

12.Как осуществляется выделение и очистка целевых продуктов из культуральной жидкости? Какое оборудование для этого применяется?

13.Какие виды лекарственных форм приготовляются из целевых продуктов биотехнологического производства?

После фронтального опроса или индивидуального собеседования по контрольным вопросам студенты должны выполнить следующее задание:

ЗАДАНИЕ 1. Опишите методику определения антимикробной активности антибиотиков методом диффузии в агар по ГФ РК.

Задание 2. Приготовьте агаровые пластинки для проведения определения антимикробной активности антибиотиков методом диффузии в агар по ГФ РК.

Состав среды № 1:
Мясо-пептонный бульон	100 мл
Агар-агар	2 г
рН среды	7,0-7,2
Стерилизация	при 120^0 С в течение 15 минут в автоклаве или 30 минут при 100^0 С

Методика приготовления агаровых пластинок описана в методических указаниях к лабораторным занятиям по курсу «Биофармация». В качестве буферного раствора для растворения антибиотика можно использовать воду для инъекций из ампул или раствор натрия хлорида в ампулах. Разведение следует применять 1:100, 1:200 или 1:300, так, чтобы концентрация раствора стандартного образца антибиотика составляла 1 мг/мл. В качестве тест микробов в работе можно использовать следующие культуры: Staphylococcus aureus 209 P

Candida utilis ЛИА-01

Bacillus subtilis ATCC 6633

Bacillus cereus var. mycoides 537

Bacillus cereus var. mycoides HB

Pseudomonas aeruginosa NCTC 2134

Зоны подавления роста культур тест-микробов следует измерять миллиметровой линейкой с достаточной точностью (до 0,1 мм) и сравнивать с зоной подавления роста при применении стандартного образца антибиотика.

ТЕМА №25: СТАБИЛИЗАЦИЯ ЖИДКИХ И ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ.

Цель: Изучить правильность выбранной лекарственной формы. Выбор лекарственной формы, пути его введения в организм. Традиционные лекарственные формы в настоящее время уступают место новым лекарственным формам, доставляющим лекарственные вещества в пораженный участок организма в точно регулируемых количествах. В связи с этим изучить новые лекарственныеи формы, микрокапсулы, иммобилизованные препараты, пролонгированные лекарственные формы, твердые дисперсные системы, терапевтические системы.

Задачи обучения:

- освоение НД, регламентирующие производство лекарственных препаратов

- выбор лекарственной формы пути ее введения в организм является задачей фармакотерапии. Научить правильно выбирать лекарственную форму, способы введения,разнообразить выпуск ГЛС, расширить возможность в выборе необходимой лекарственной формы.

Форма проведения: дискуссия

Задания по теме: работа над основными вопросами темы

- что представляют собой новые лекарственные формы;

- общая характеристика и классификация;

- традиционные лекарственные формы;

- пролонгированные лекарственные формы;

- лекарственные формы с контролируемым высвобождением действующих веществ;

- лекарственные формы третьего поколения;

- резервуарные лекарственные формы;

- трансдермальные терапевтические системы;

- имплантационные терапевтические системы;

Раздаточный материал: см. методические рекомендации по определению стабильности и срока хранения лекарственных средств, учебник под редакцией В.И.Чуешова 2 том стр.690

Литература:

основная:

1. Технология лекарственных форм.- (Под ред. Л.А.Ивановой) – Том 2. – 1991.

2.Лекционный материал.

3Промышленная технология лекарств. – Учебник в 2-х томах - /Под ред. проф. В.И. Чуешова. – Харьков. – 2002.

дополнительная литература

1. Журналы «Биотехнология», «Фармацевтический бюллетень», «Фармация Казахстана», РЖХ и др.