Наследственные нарушения обмена аминокислот

Это наиболее изученная группа генетически детерминированных ферментопатий. При большинстве заболеваний известны молекулярные механизмы, приводящие к формированию патологии. Болезни обусловлены рецессивными генами, локализованными в аутосомах. Их частота составляет от 1 случая на 10 000 до 1 случая на 100 000 новорожденных. Гетерозиготные носители патологического гена составляют в общей популяции 1:100 — 1:400.

Большинство нарушений обмена аминокислот проявляется в первые недели и месяцы жизни нарушением функции желудочно-кишечного тракта, неврологическими симптомами и изменениями кожи. С целью раннего выявления и профилактики болезней аминокислотного обмена применяется двухэтапная биохимическая система. На первом этапе с помощью качественных и полуколичественных методов выявляют группу детей так называемого высокого риска. Цель второго этапа — их тщательное биохимическое обследование с целью идентификации патологии.

Для многих заболеваний разработаны методы их патологической терапии, основным принципом которой является «разгрузка» дефектной ферментной системы посредством исключения из рациона неметаболизирующихся аминокислот. Гетерозиготных носителей патологического гена выявляют с помощью нагрузочных тестов, обнаруживающих слабость той или иной ферментной системы.

Фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения)

Фенилкетонурия — наследственное заболевание, обусловленное нарушением обмена фенилаланина. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В 13—15% случаев заболевания отмечается кровное родство родителей больных. Частота фенилкетонурии составляет 1 случай на 10 000 новорожденных.

Патогенез. Фенилкетонурия является результатом неполноценности фермента фенилаланиноксидазы, в связи с чем нарушается переход фенилаланина, поступающего с пищей, в тирозин. Нарушение этого процесса приводит к накоплению фенилаланина в крови, цереброспинальной жидкости, к повышению его выделения с мочой. Избыточные количества фенилаланина частично подвергаются дезаминированию. В результате образуются фенилпировиноградная, фенилмолочная и фенилуксусная кислоты, токсически воздействующие на центральную нервную систему. Другие последствия недостаточного усвоения фенилаланина — дефицит тирозина и недостаточный синтез меланина и катехоламинов, что приводит к уменьшению пигментации кожи и волос и артериальной гипотонии. Кроме того, нарушается обмен триптофана и, следовательно, синтез серотонина, играющего важную роль в функционировании нервной системы. В мозге при фенилкетонурии обнаруживаются микрогирия, нарушения процессов миелинизации.

Клинические признаки заболевания проявляются уже в период новорожденное или несколько позже, но, как правило, в течение 1-го года жизни. Дети часто белокурые, со светлой кожей и голубыми глазами. У них отмечаются дерматиты, экзема, повышенная потливость с характерным мышиным запахом, рвота. Череп нередко микроцефальный. Дети вялы, пассивны, не интересуются игрушками, окружающим, иногда повышенно раздражительны, плаксивы, пугливы, отстают в умственном и физическом развитии, у них прогрессирующе снижается интеллект; в возрасте 3—4 лет формируется тяжелое слабоумие. Часто наблюдаются эпилептиформные припадки: развернутые судорожные и бессудорожные типы кивков, поклонов, вздрагиваний, кратковременных отключений сознания (рис. 94).

 

Рис. 94. Больной фенилкетонурией. Динамика пропульсивного приступа (А, Б).

В раннем возрасте выявляется мышечная гипотония, которая затем постепенно сменяется мышечной гипертонией, приводящей к своеобразной «позе портного» (поджатые ноги и согнутые руки); сухожильные рефлексы повышены. Отмечаются также гиперкинезы, тремор пальцев рук, атаксия, иногда центральные парезы.

Диагноз заболевания ставят на основании клинической картины и результатов биохимических исследований. Скринирующими тестами на фенилкетонурию являются проба Феллинга, тест с 2—4-динитрогид-разином, микробиологический тест Гатри.

При положительных или сомнительных скрининг-тестах проводят точные количественные исследования содержания аминокислот в моче и крови, для чего применяют хроматографические методы, автоматические аминокислотные анализаторы, В плазме крови больных уровень фенилаланина повышен до 3,6 ммоль/ л и выше. В неясных случаях проводят нагрузку фенилаланином (100—200 мг внутрь), после чего исследуют его содержание в крови и моче.

В лечении фенилкетонурии достигнуты значительные успехи. По существу это одна из первых наследственных болезней, для которых была разработана патогенетическая терапия, что позволило преодолеть определенный психологический барьер: «наследственное — значит неизлечимое».

Основа лечения этой болезни — специальная диета с ограничением фенилаланина. Полное исключение фенилаланина может привести к отрицательным последствиям, так как эта аминокислота является незаменимой. Разработаны специальные белковые гидролизаты (цимогран, лофеналак, гипофенат, минафен), которые вводят в пищу ребенка с добавлением фруктовых соков, овощных супов, пюре. Малые количества фенилаланина содержат, в частности, такие продукты, как морковь, капуста, помидоры, салат, яблоки, виноград, апельсины, мед, варенье. С возрастом проницаемость гематоэнцефалического барьера уменьшается и переносимость избытка фенилаланина увеличивается.

Чем раньше назначено лечение, тем лучше результат: снижается уровень фенилаланина в крови, прекращаются припадки, улучшается психическое состояние ребенка. Лечение следует проводить под контролем уровня фенилаланина; снижение его концентрации в крови до 0,7—1,8 ммоль/ л можно считать достаточным, поскольку более значительное снижение отрицательно сказывается на развитии ребенка.

Гетерозиготных носителей патологического гена выявляют с помощью нагрузочных тестов с фенилаланином. Частота их в популяции составляет 1:50 — 1:70. Предпринимаются попытки антенатальной диагностики фенилкетонурии путем определения концентрации фенилаланина в амниотической жидкости.

 

Гистидинемия

Гистидинемия — наследственно обусловленное нарушение обмена незаменимой аминокислоты гистидина. Заболевание встречается с частотой 1 случай на 17 000 новорожденных.

Патогенез. Патология связана с отсутствием фермента гистидазы, которая превращает гистидин в уроканиновую кислоту. В тканях и плазме крови накапливаются побочные производные обмена гистидина — имидазолпировиноградная, имидазолмолочная, имидазолуксусная кислоты, оказывающие токсическое действие на центральную нервную систему. В крови больных повышается содержание гистидина до 322,0 — 387,0 мкмоль/л (при норме менее 6,44 мкмоль/л).

Клиническая картина. Патология проявляется на 1-м году жизни. Дети, так же как и при фенилкетонурии, светловолосые, голубоглазые. Тяжесть клинических проявлений вариабельна. При полном отсутствии фермента в первые 3—4 мес жизни появляются полиморфные судороги, преобладают отрицательные эмоциональные реакции, мышечный тонус низкий, дети отстают в психическом и двигательном развитии. Постепенно нарастает внутричерепная гипертензия; развивается отек мозга, который в недиагностированных случаях может привести к летальному исходу.

В случаях частичной инактивации фермента прогрессирование заболевания медленное. Имеет место легкая задержка развития статических и двигательных функций. Характерными симптомами являются задержка формирования речевых навыков, снижение слуха, повышенная возбудимость, агрессивность, боязнь новых ситуаций.

Скринирующими тестами на гистидинемию и гистидинурию являются проба Феллинга, которая бывает положительной лишь при полной инактивации гистидазы, полуколичественный хроматографический анализ и микробиологический тест Гатри. В легких случаях проводят нагрузку гистидином с целью выявления снижения активности фермента. Дифференцируют гистидинемию от фенилкетонурии и других нарушений аминокислотного обмена.

Патогенетическое лечение состоит в «разгрузке» дефектной ферментной системы. Рацион составляют из расчета минимального содержания гистидина на 1 кг массы ребенка (16—34 мг/кг). Для вскармливания детей с гистидинемией может быть рекомендовано грудное молоко со специально адаптированными смесями «Малютка» и «Малыш». В дополнение к молочному питанию включают фруктовые соки, пюре, безбелковый хлеб, говяжьи почки, треску, кукурузную муку, лук, картофель, растительное масло. Продукты животного происхождения включают в рацион строго под контролем содержания гистидина в крови. Его максимальный уровень на фоне терапии не должен превышать 253—322 мкмоль/л.

Прогноз в рано диагностированных случаях и при своевременно начатом лечении благоприятный.

Профилактика гистидинемии основана на выявлении гетерозиготных носителей патологического гена с помощью нагрузочных тестов.