Болезнь Ниманна—Пика (сфингомиелиноз)

Болезнь Ниманна—Пика — наследственное заболевание обмена сфингомиелина, при котором происходит накопление сфингомиелина в мозге, печени, селезенке, ретикулоэндотелиальной системе. Наследственный характер болезни подтверждается заболеваниями близнецов и членов одной семьи, а также рождением больных детей в случаях кровного родства родителей. Тип наследования — аутосомно-рецессивный.

Патоморфология. При болезни Ниманна—Пика обнаруживаются значительное увеличение размеров печени, селезенки, надпочечников, пятнистый рисунок легких. При гистологическом исследовании в этих органах находят генерализованное распространение бледных клеток, цитоплазма которых содержит большие количества маленьких пенистых капелек (клетки Ниманна—Пика). Эти клетки содержат в большом количестве липиды. Нейроны также имеют пенистую цитоплазму, типичную для клеток Ниманна—Пика. Миелинизация нервных волокон в мозге может быть задержанной; наблюдается глиальная пролиферация.

Патогенез. Болезнь Ниманна—Пика связывают с нарушением катаболизма сфингомиелина. Биохимический дефект развивается вследствие дефицита фермента, катализирующего гидролиз фосфохолина из сфингомиелина; при этом происходят накопление и отложение сфингомиелина в клетках ретикулоэндотелиальной системы и в мозге; параллельно возникают накопление и отложение в клетках холестерина. По мнению некоторых авторов, холестерин играет особую роль как «липид-организатор», обеспечивающий взаимодействие липидных молекул; отсюда задержка одного липида в цитоплазме клеток может вовлекать вторично другой липид.

Клиническая картина. Болезнь Ниманна—Пика чаще отмечается в раннем возрасте и характеризуется сочетанием мозговой симптоматики и гепатоспленомегалии. В начале болезни наблюдаются отказ ребенка от пищи, периодически рвота, увеличение печени и селезенки. Наряду с этим происходят задержка и отставание психического развития, развиваются спастические парезы, глухота, слепота. В 20—30% случаев при осмотре глазного дна выявляется симптом «вишневой косточки» в области желтого пятна. Кожные покровы принимают серовато-желтый оттенок. Болезнь Ниманна—Пика имеет несколько клинических вариантов: А, В, С, D. Тип А рассматривается как классическая болезнь Ниманна — Пика с началом в раннем детском возрасте и летальным исходом в возрасте 1—3 лет. Отмечается сочетание резко выраженной гепатоспленомегалии с тяжелым поражением центральной нервной системы. Тип В характеризуется тяжелыми висцеральными поражениями (гепатолиенальный синдром), но без поражения нервной системы. Тип С дебютирует в подростковом возрасте или у взрослых. Отличается более доброкачественным течением, незначительным увеличением печени и селезенки и поздним развитием поражения центральной нервной системы. Тип D — атипичные случаи, протекающие по типу подострого гепатита с переходом в цирроз печени.

Диагностика. Заболевание дифференцируют от других внутриклеточных липоидозов и лейкодистрофий. От болезни Тея—Сакса и лейкодистрофий болезнь Ниманна—Пика отличается увеличением печени и селезенки, от болезни Гоше — обнаружением клеток Ниманна—Пика в стернальном пунктате или в пунктатах селезенки.

Лечение симптоматическое. Некоторая стабилизация процесса и улучшение общего состояния наблюдаются при назначении витаминов, переливании плазмы, введении тканевых экстрактов.

 

Болезнь Гоше (глюкоцереброзидоз)

Болезнь Гоше — наследственно обусловленное нарушение обмена глюкоцереброзидов, при котором они накапливаются в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Известны две формы болезни Гоше — детская, характеризующаяся аутосомно-рецессивным типом наследования, и ювенильная, имеющая аутосомно-доминантный тип наследования.

Патоморфология. В нервной системе отмечаются дегенерация и потеря нейронов в париетоокципитальной зоне коры и базальных ганглиях. В клетках печени, селезенки, лимфатических узлов, легких находят так называемые клетки Гоше, имеющие большие размеры (до 100 мкм). Клетки Гоше происходят из ретикулярных клеток и заполнены глюкоцереброзидом керазином. Скопление перегруженных липидами клеток в костном мозге ведет к разрушению костного мозга — панмиелофтизу.

Патогенез, Метаболический дефект при болезни Гоше развивается вследствие дефицита фермента β-глюкоцереброзидазы, катализирующего отщепление глюкозы от глюкоцереброзида. Это приводит к накоплению цереброзидов и отложению их в клетках ретикулоэндотелиальной системы.

Клиническая картина. Различают три клинических варианта заболевания.

Острая форма характерна для детей раннего возраста. О рождения выражены общая гипотрофия, бульбарные расстройства (беззвучный крик, нарушение глотания), поражение глазодвигательных нервов, чаще в виде сходящегося косоглазия. Наблюдаются тонико-клонические судороги, тризм. Прогрессирующее снижение зрения связано с пигментной дегенерацией сетчатки. Смерть наступает в первые месяцы жизни от аспирационной пневмонии и расстройств дыхания.

Подострая форма может быть у детей раннего возраста и у более старших детей. При этой форме сочетается церебральная и висцеральная патология, что сближает ее клинически с классической формой болезни Ниманна—Пика. Церебральная симптоматика характеризуется отставанием психического развития, появлением судорог тонико-клонического характера, развитием гипертонии или гипотонии мышц, ригидности затылочных мышц. К висцеральной симптоматике относится значительное увеличение живота, связанное с увеличением размеров печени и селезенки, развитием признаков дыхательной недостаточности вследствие инфильтрации легких клетками Гоше. Довольно быстро развиваются тяжелая дистрофия, кахексия. Течение заболевания неуклонно прогрессирующее. Смерть наступает через 1—1¹/₂ года от начала заболевания.

Ювенильная форма наблюдается у детей разного возраста и у взрослых и отличается хроническим, доброкачественным течением. При ней не страдает нервная система. Клиническая картина заболевания складывается из гепатоспленомегалии, анемии, геморрагического синдрома, поражения трубчатых костей. Остеодистрофии могут явиться причиной спонтанных переломов и деформаций скелета. Течение длительное. Смерть может наступить в связи с резким ослаблением иммунологической реактивности и присоединением инфекции.

Диагноз подтверждается результатами исследования активности глюкоцереброзидазы в лейкоцитах и кожных фибробластах. У больных она составляет не более 15% от нормы. Помогает диагностике обнаружение в пунктате костного мозга или селезенки клеток Гоше.

Дифференцировать болезнь Гоше следует от болезни Тея—Сакса и болезни Ниманна—Пика.

Лечение. Обнадеживающими являются попытки заместительной патогенетической терапии введением больным глюкоцереброзидазы, выделенной из ткани плаценты. Симптоматическая терапия включает назначение противосудорожных средств, профилактику аспирационных нарушений, вторичных инфекций, организацию питания и ухода.

 

Лейкодистрофии

Заболевание наследуется преимущественно по аутосомно-рецессивному типу; при некоторых формах мальчики болеют чаще. Распространенность лейкодистрофий сравнительно невелика.

Основным патогенетическим механизмом лейкодистрофий являются распад миелина (демиелинизация) и нарушение процесса миелинизации (дисмиелинизация). В результате преимущественно страдает белое вещество головного и спинного мозга (ассоциативные связи, проводящие пути), причем характерна симметричность поражения.

Клиническая картина. Характерными клиническими признаками лейкодистрофий являются нарастающие пирамидные, мозжечковые, экстрапирамидные расстройства, бульбарные и псевдобульбарные симптомы, снижение зрения и слуха, эпилептиформные припадки, прогрессирующее слабоумие. Нарушения чувствительности наблюдаются редко.

Заболевание начинается чаще всего в дошкольном возрасте, некоторые формы проявляются уже в первые месяцы и годы жизни. К наиболее ранним симптомам относятся двигательные нарушения в виде центральных параличей и парезов, гиперкинезов, расстройств координации, дизартрии (рис. 95). Позднее могут присоединиться судорожные припадки, атрофия зрительных нервов.

Клиническая дифференциация отдельных форм лейкодистрофий крайне трудна и основана прежде всего на результатах биохимических исследований. Наиболее известны следующие формы: 1) метахроматическая лейкодистрофия Шольца — Гринфилда; 2) глобоидно-клеточная лейкодистрофия Краббе — Бенеке; 3) суданофильная лейкодистрофия Пелицеуса — Мерцбахера.

 

 

Рис. 95. Больная лейкодистрофией.

Основным клиническим отличием этих форм является динамика нарастания симптомов: наиболее быстро прогрессирует форма Краббе — Бенеке и наиболее медленно — форма Пелицеуса — Мерцбахера.

Meтахроматическая лейкодистрофия Шольца — Гринфилда получила свое название в связи с обнаружением метахроматических включений в нервных стволах и клетках при гистологическом исследовании. Под метахромазией понимают такие явления, когда отдельные компоненты гистологического препарата окрашиваются в цвет, отличающийся of цвета красителя. В частности, при форме Шольца — Гринфилда применение голубых красителей обнаруживает наличие коричневатых включений. Для клинической диагностики метахроматической лейкодистрофии важен тот факт, что золотисто-коричневатые тельца определяются и в осадке мочи при окрашивании толуидиновым синим.

Метахроматические включения представляют собой цереброзиды, сульфатиды, которые накапливаются в нервной системе и в избытке выделяются с мочой.

Накопление сульфатидов является следствием дефицита арилсульфатазы А. Это нарушение лежит в основе патогенеза заболевания. Метахроматическая лейкодистрофия начинается в возрасте 2—3 лет, а иногда и на 1-м году жизни. Ранними симптомами являются двигательные нарушения: мышечная гипотония со снижением сухожильных рефлексов, задержка моторного развития, атаксия при ходьбе. В дальнейшем появляются судороги, гиперкинезы; мышечная гипотония сменяется высоким тонусом, нарастает атаксия. В поздней стадии снижаются зрение, слух, присоединяются бульбарные и псевдобульбарные, нарушения. Припадки учащаются, приводя иногда к развитию децебрационной ригидности и летальному исходу в эпилептическом статусе. В цереброспинальной жидкости определяется повышенное содержание белка. В плазме, крови, цереброспинальной жидкости, моче, биоптатах периферических нервов увеличена содержание сульфатидов. Течение заболевания острое. Летальный исход наступает через 2—3 года от начала заболевания.

У гетерозиготных носителей патологического гена определяется половинная активность фермента в лейкоцитах, кожных фибробластах, сыворотке крови и моче.

Глобоидно-клеточная лейкодистрофия Краббе — Бенеке обусловлена дефицитом фермента — галактозидазы цереброзидов, осуществляющей второй этап катаболизма сульфатидов: накапливаются галактозилцерамид и галактозилсфингозин.

При морфологическом исследовании определяется скопление шарообразных крупных многоядерных клеток (глобоидных) в участках демиелинизации. Заболевание начинается в первые месяцы жизни общей мышечной гипотонией, приступами судорог, сопровождающихся громким криком, гипертермией. В дальнейшем нарастает мышечная ригидность, рано обнаруживается атрофия зрительных нервов. Летальный исход наступает вследствие бульбарных расстройств, тяжелых судорожных приступов, приводящих к отеку мозга. Заболевание прогрессирует очень быстро.

Суданофильная лейкодистрофия Пелицеуса— Мерцбахера обусловлена патологическим рецессивным геном, локализованным в Х-хромосоме. Болеют ею только мальчики. Патогенез заболевания не изучен.

Патоморфологические исследования выявляют диффузную демиелинизацию с относительной сохранностью белого вещества вокруг сосудов. Заболевание начинается на 1-м году жизни. Ранним симптомом является необычный горизонтальный, вертикальный и ротаторный нистагм, создающий впечатление «блуждающих» глазных яблок. Он может сопровождаться подергиванием головы и кивками. Постепенно присоединяются расстройства координации, нарушения речи по экстрапирамидному типу, гиперкинезы, паркинсоноподобный синдром. Со временем нарастает атрофия зрительных нервов, снижается интеллект, возникает глухота. С возрастом темп прогрессирования симптомов уменьшается, возможны длительные стационарные периоды и ремиссии. Отдельные больные доживают до 40—45 лет.

Лейкодистрофия суданофильная, аутосомно-рецессивная. Заболевание, при котором прогрессирующий распад белого вещества мозга сопровождается накоплением в мозге липоидных веществ, окрашивающихся Суданом. Патогенетические механизмы его не изучены. Клинические симптомы могут появляться в раннем или более позднем детском возрасте. Возникают атаксия при ходьбе, дизартрия, нарастают спастические парезы, снижается интеллект. Характерны разнообразные по характеру судороги: кивки, абсансы, психомоторные припадки, локальные и развернутые судорожные припадки, снижение зрения.

При патоморфологическом исследовании выявляются диффузное отсутствие миелина в белом веществе мозга и мозжечка с сохранением отдельных пучков миелинизированных волокон вокруг сосудов. В белом веществе определяется большое число макрофагов, заполненных суданофильным веществом, повышено содержание эфиров холестерина. Продолжительность заболевания 2—4 года.

В некоторых случаях суданофильная лейкодистрофия сочетается с атрофией коры надпочечников, при этом первыми признаками заболевания являются кожная пигментация, тошнота, рвота, выраженная общая слабость, а затем присоединяются неврологические симптомы. Коррекция эндокринных нарушений не оказывает влияния на течение неврологической симптоматики. Такие формы лейкодистрофий наследуются рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой.

Лейкодистрофия с мегалоцефалией и эозинофильной дегенерацией астроцитов (болезнь Александера). Заболевание начинается обычно во втором полугодии жизни. Появляются судороги. Дети утрачивают приобретенные двигательные навыки, приостанавливается психическое развитие, формируются спастические параличи и парезы. Постепенно увеличиваются размеры головы.

При патоморфологическом исследовании определяются увеличение массы мозга, диффузная демиелинизация с полостями в белом веществе. Характерны эозинофильные отложения стержневидной формы, ориентированные перпендикулярно к паутинной оболочке. При электронной микроскопии эти скопления состоят из неоднородной гранулярной массы, содержащей астроциты. Патогенез заболевания не ясен. Возможно, изменения обмена миелина являются вторичными и происходят вследствие нарушения формирования астроцитами глиальных фибрилл. Почти все описанные в литературе больные мальчики.

Лейкодистрофий следует дифференцировать от опухолей мозга, детских церебральных параличей, лейкоэнцефалитов. Для опухоли мозга характерны внутричерепная гипертензия и более четкая очаговость неврологической симптоматики. Детские церебральные параличи отличаются отсутствием прогрессирования и часто асимметричностью поражения. Диагностические трудности представляет разграничение этих заболеваний на 1-м году жизни, когда симптомокомплекс детского церебрального паралича только формируется и можно думать о прогредиентности болезни. В таких случаях изучение акушерского анамнеза, биохимические исследования и динамическое наблюдение позволяют уточнить диагноз.

Наиболее трудна дифференциальная диагностика лейкодистрофий и лейкоэнцефалитов. Если патогенетически лейкоэнцефалиты — аутоиммунные заболевания, а лейкодистрофий — наследственно обусловленные аномалии обмена, то клинически различия могут быть минимальными, поскольку и в том, и в другом случае нарушается процесс миелинизации. Диагностике лейкоэнцефалита помогают в ряде случаев выявление инфекционного фона в начале заболевания, отсутствие наследственной отягощенности. Важное значение имеют исследование уровня липидов в крови, цереброспинальной жидкости, определение активности ферментов.

Лечение лейкодистрофий симптоматическое. Патогенетическая

терапия не разработана.

 

Муколипидозы

Муколипидозы — группа заболеваний, при которых поражаются многие системы организма: нервная система, внутренние органы, костная система, ретикулоэндотелиальная система. В висцеральных мезенхимальных и нервных клетках накапливаются липиды и мукополисахариды. По внешнему виду и характеру деформаций скелета муколипидозы сходны с мукополисахаридозами. Наряду с этим муколипидозам свойственны некоторые черты ганглиозидозов (амавротических идиотии): вакуолизация лейкоцитов, клеток костного мозга, симптом «вишневой косточки» на глазном дне, метахроматическая дегенерация миелина периферических нервов. Это обусловлено одновременным участием некоторых ферментов и в процессах катаболизма липидов, и в обмене мукополисахаридов.

Нейровисцеральный липидоз (ганглиозидоз Gm₁ I типа, болезнь Нормана — Ландинга). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, обусловлено дефицитом всех трех изомеров (А, В и С) кислой β-галактозидазы. Нарушается процесс отщепления терминальной галактозы от ганглиозидов Gm и от кератансульфата. Эти вещества не катаболизируются и накапливаются внутриклеточно. Заболевание проявляется с рождения гротесковостью черт лица, как при синдроме Гурлер, мышечной гипотонией. К концу 1-го года развиваются кифосколиоз, флексорные контрактуры суставов, увеличиваются печень и селезенка. В начале 2-го года появляются и быстро прогрессируют неврологические нарушения: повышается реакция на звук, постепенно утрачивается реакция на окружающее, нарушается глотание, возникают клонико-тонические судороги, развивается амавроз. Больные умирают в возрасте 2—3 лет.

При исследовании крови выявляются вакуолизированные лимфоциты, составляющие от 10 до 80%. Вакуолизированные клетки определяются также в клетках печени, костного мозга, почек, кожных фибробластах. Гистохимически эти клетки дают положительную реакцию на кислый мукополисахарид кератансульфат и суданофильны (богаты ганглиозидами Gm).

Болезнь Дерри (ганглиозидоз Gm₁ II типа). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В основе его патогенеза, как и при нейровисцеральном липоидозе, лежит дефицит кислой β-галактозидазы, однако, в отличие от последнего, снижается активность изоферментов В и С. Поэтому нарушение катаболизма липидов и кислых мукополисахаридов не столь генерализованное и течение заболевания более длительное.

Заболевание проявляется на 2-м году жизни. До этого ребенок развивается нормально. Появляются гротескные черты лица. Деформации скелета выражены нерезко. Походка становится неловкой, затрудняется речь. Быстро прогрессируют координаторные нарушения, возникают клонические судороги или миоклонии, спастические парезы. Может развиться амавроз. Больные перестают реагировать на окружающее. В терминальной стадии развивается децеребрационная ригидность. Длительность жизни больных до 10 лет. Лечение симптоматическое.

Фукозидоз. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В основе патогенеза лежит отсутствие лизосомального фермента α-L-фукозидазы, участвующего в расщеплении фукозосодержащих соединений — гликосфинголипидов. В результате этого в клетках печени и головного мозга накапливаются фукозосодержащие липиды. Различают две формы заболевания.

При первой форме гаргоилоподобные деформации скелета выражены умеренно. В возрасте 2—3 лет появляются и прогрессируют неврологические симптомы: постепенное снижение реакции на окружающее, спастические парезы и параличи, тремор. В терминальной стадии возникает децеребрационная ригидность. В потовой жидкости резко повышена концентрация натрия и хлоридов. При второй форме неврологическая симптоматика менее выражена и заболевание прогрессирует медленнее. Концентрация электролитов в потовой жидкости нормальная. Кроме неврологических нарушений и деформаций скелета, наблюдаются кожные изменения в виде диффузной ангиокератомы туловища.

Лимфоциты периферической крови вакуолизированы. Клетки костного мозга и кожные фибробласты нормальные. В гепатоцитах и нейронах повышено содержание суданофильных веществ. Продолжительность жизни больных 2-4 года.

Лечение симптоматическое.

 

Маннозидоз (болезнь Оккермана)

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Обусловлено почти полным отсутствием лизосомального фермента α-маннозидазы в мозге, печени, селезенке. В этих органах внутриклеточно накапливаются мукополисахариды, содержащие большое количество маннозы. В нервной системе кислые мукополисахариды откладываются в нейронах коры, ствола мозга и спинного мозга, вызывая их распад. Изменения со стороны белого вещества мозга характеризуются генерализованной дегенерацией миелина.

Клинические симптомы в виде увеличения печени, селезенки, повышения мышечного тонуса и сухожильных рефлексов появляются на 1-м году жизни. С рождения отмечается гротескность черт лица. Деформации скелета становятся резко выраженными на 2-м году жизни и напоминают таковые при мукополисахаридозе I типа. Дети склонны к повторным инфекциям дыхательных путей. Экскреция кислых мукополисахаридов с мочой нормальная. Продолжительность жизни больных 2—4 года. *■

Лечение симптоматическое.