Холестерин, этапы биосинтеза, биологические функции, регуляция биосинтеза.

Приблизительно половина холестерина, имеющегося в организме, образуется путем биосинтеза (около 500 мг/сут), а другая половина поступает с пищей. Холестерин синтезируется главным образом в печени (~50% от общего количества), кишечник е (~15%) и коже (большая часть остальной доли).

Ранней стадией синтеза холестерина является превращение ацетата в мевалоновую кислоту. Фермент, определяющий скорость этого процесса, называется бета-гидрокси-бета-метилглутарил- коэнзим А-редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза). Его активность регулируется по принципу обратной связи с помощью конечного продукта реакции, холестерина. Основные метаболиты холестерина - это желчные кислоты, которые синтезируются исключительно в печени. Ключевым ферментом в этом случае служит холестерол-7-альфа-гидроксилаза.

Все клетки, не утратившие ядро, способны синтезировать холестерол. Биосинтез холестерола происходит в микросома х (эндоплазматическом ретикулуме) и цитозоле. Источником всех атомов углерода, входящих в молекулу холестерола, является ацетил-CoA. Путь биосинтеза сложной молекулы холестерола исследован во многих работах, и в настоящее время получены результаты, на основании которых установлено происхождение всех фрагментов молекулы холестерола. Синтез этого вещества происходит в несколько стадий.

1) Мевалонат, в состав молекулы которого входит 6 атомов углерода, синтезируется из ацетил-CoA (см. рис. синтез холестерола: метаболическая карта).

2). При отщеплении от мевалоната CO2 образуется изопреноидная единица (Синтез холестерола: метаболическая карта).

3). Шесть изопреноидных единиц конденсируются с образованием промежуточного соединениясквален а.

4). Сквален циклизуется, образуя исходный стероид ланостерол.

5). Путем дальнейших превращений, включающих удаление трех метильных групп, ланостерол превращается в холестерол (Синтез холестерола: метаболическая карта).

Следует отметить, что до настоящего времени еще нет точных данных о последовательности некоторых описанных выше превращений. Предполагают, что промежуточные продукты на стадиях превращения сквален а в холестерол связываются специальным сквален- и стеролпереносящим белком. Этот белок связывает стеролы и другие нерастворимые липид ы, обеспечивая им возможность участия в реакциях, протекающих в водной фазе клетки. Весьма вероятно, что холестерол превращается в стероидные гормоны и желчные кислоты, а также участвует в образовании мембран и липопротеин ов, будучи связанным схолестеролпереносящим белком.

Регуляция синтеза холестерола происходит на раннем этапе пути. У голодающих крыснаблюдается выраженное снижение активности ГМГ-CoA-редуктазы, что объясняет уменьшение синтеза холестерол а в период голодания. ГМГ-CoA-редуктаза ингибируется в печени холестеролом по принципу обратной связи. Поскольку прямого ингибирования фермента не наблюдается, по-видимому, холестерол (или его метаболит, например окисленный стерол) действует опосредованно: либо подавляя синтез редуктазы de novo, либо индуцируя синтез ферментов, катализирующих инактивацию редуктазы.

Синтез холестерола ингибируется также холестеролсодержащими ЛПНП при их связывании с соответствующими рецепторами (рецептор апо-В-100). Интенсивность синтеза холестерола и активность ГМГ-CoA-редуктазы меняются в зависимости от времени суток.

Результаты ряда исследований свидетельствуют о весьма быстром действии холестерола на редуктазную активность, которое нельзя объяснить только влиянием на скорость синтеза фермента. При введении инсулин а или тиреоидного гормона активность ГМГ-CoA-редуктазыувеличивается, а при введении глюкагон а или глюкокортикоидов уменьшается. ГМГ-CoA-редуктаза может находиться либо в активном, либо в неактивном состоянии. Переход из одного состояния в другое происходит в результате реакций фосфорилирования и дефосфорилирования, некоторые из них, по-видимому, являются сАМР -зависимыми и поэтому регулируются глюкагоном.

Влияние количества холестерола, поступающего с пищей, на образование холестерола эндогенного было изучено на крысах. Если пища содержала только 0,05% холестерола, то 70-80% холестерола, обнаруживаемого в печени, тонком кишечник е и надпочечниках, синтезировалось эндогенно, а если пища содержала 2% холестерола, эндогенный синтез холестерола уменьшался. Однако при увеличении содержания холестерола в пище полного прекращения синтеза холестерола в организме не происходит. По-видимому, ингибируется лишь образование холестерола в печени. Опыты с перфузируемой печень ю показали, что богатые холестеролом остатки хиломикрон ов ингибируют синтез холестерола.

Степень ингибирования биосинтеза холестерола под действием холестерола, поступающего с пищей, у людей различна. Однако, уменьшая количество холестерола в пище, можно снизитьуровень холестерола в крови.