Орнитиновый цикл и его биологическая роль

1. Мочевина - конечный продукт азотистого обмена, в составе которого из организма выводится избыток аммиака. Экскреция мочевины в норме составляет -25 г/сут. Синтез мочевины происходит только в печени (рис. 9.10).

Содержание мочевины в сыворотке крови в норме составляет 2,5-8,4 мМ/л (15-50 мг/дл).

Катаболизм аминокислот и образование аммиака происходит во многих тканях. Азот из тканей транспортируется в печень в составе трех соединений: глутамина, аланина и аммиака.

Полный набор ферментов цикла синтеза мочевины есть только в гепатоцитах. Первые две реакции протекают в митохондриях, а последующие три - в цитозоле.

Молекула мочевины (карбамида, двойного амида угольной кислоты) содержит два атома азота:

• первая аминогруппа (ем. рис. 9.10) включается в цикл в виде аммиака, образующегося в митохондриях гепатоцитов при дезаминировании аминокислот или поступающего из крови. Реакцию катализирует митохондриальная карбамоилфосфатсинтетаза I (цитоплазматическая карбамоилфосфатсинтетаза II участвует в синтезе пиримидиновых нуклеотидов);

• вторая аминогруппа (см. рис. 9.10) вводится в молекулу мочевины из аспартата.

2. Аммиак, используемый карбамоилфосфатсинтетазой I, поставляется в печень, главным образом, из кишечника с кровью воротной вены. Роль других источников, в том числе окислительного дезаминирования глутамата и гидролиза глутамина в печени, существенно меньше.

Рис. 9.10. Орнитиновый цикл Кребса-Гензелейта.

Роль метионина в реакциях трансметилирования. Участие ТГФК в этих процессах. Антивитамины фолиевой кислоты.

Метионин — незаменимая аминокислота, может регенерировать из гомоцистеина с участием серина и глицина. Метионин:

1. участвует в синтезе белков организма;

2. является источником метильной группы, используемой в реакциях трансметилирования;

3. является источником атома серы, необходимого для синтеза цистеина;

4. участвует в реакциях дезаминирования;

5. Метионил-тРНК участвует в инициации процесса трансляции.

Образование S-аденозилметионина

Метильная группа в метионине прочно связана с серой, поэтому донором этого одноуглеродного фрагмента служит активная форма метионина - S-аденозилметионин (SAM). (SAM — нестабилен т.к. сера при валентности 2 имеет 3 связи). SAM образуется при присоединении метионина к аденозину с участием метионинаденозилтрансферазы (есть во всех типах клеток). Аденозин образуется при гидролизе АТФ.

Ресинтез метионина, роль ТГФК и витамина В12.

Связь обменов метионина и цистеина

Реакции трансметилирования с участием S-аденозилметионина

Отщепление метильной группы от SAM и перенос её на соединение-акцептор катализируют ферменты метилтрансферазы. SAM в ходе реакции превращается в S-аденозилгомоцистеин (SAT).

Синтез холина

Синтез лецитина

Аналогично синтезируются:

1. из ГАМК → карнитин;

2. из гуанидинацетата → креатин;

3. из норадреналина → адреналин;

4. из карнозина → анзерин;

5. Реакции трансметилирования используются также в синтезе азотистых оснований, инактивации гормонов, нейромедиаторов и обезвреживании ксенобиотиков.

Антивитамины фолиевой кислоты. Механизм действия сульфаниламидных препаратов. В медицинской практике (в частности, в онкологии) нашли применение некоторые синтетические аналоги (антагонисты) фолиевой кислоты. Так, метатрескат, казывает выраженное иммуносупрессивное действие даже в относительно низких дозах, не обладающих заметной гематологической токсичностью. Благодаря этому метотрексат шире, чем другие цитостатики с иммуносупрессивной активностью, применяется в качестве иммуносупрессивного препарата. Аминоптерин является наиболее активным цитостатиком-антагонистом фолиевой кислоты; отличается высокой токсичностью, вследствие чего показан лишь при тяжёлых формах псориаза. Все современные сульфаниламидные препараты сходны между собой по спектру и механизму противомикробного действия. К ним весьма чувствительны стрептококки, стафилококки, пневмококки, гонококки, менингококки, кишечная, дизентерийная, дифтерийная и сибиреязвенная палочки, а также холерные вибрионы, бруцеллы и хламидии (возбудители трахомы и др.). На микроорганизмы сульфаниламиды оказывают бактериостатическое влияние. Механизм бактериостатического действия сульфаниламидов заключается в том, что эти вещества, имея структурное сходство с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК), оказываются ее конкурентными антагонистами. ПАБК необходима микроорганизмам для синтеза фолиевой кислоты, которая превращается в фолиниевую кислоту, участвующую в синтезе нуклеиновых кислот. Синтез нуклеиновых кислот, как известно, является основным фактором, обеспечивающим развитие и размножение любых клеток, в том числе микроорганизмов. Замещая ПАБК в процессе синтеза фолиевой кислоты, сульфаниламиды нарушают образование этой кислоты и таким образом препятствуют образованию нуклеиновых кислот, что сопровождается задержкой развития и размножения микроорганизмов. Для развития клеток организма человека также необходима фолиевая кислота. Однако в отличие от микроорганизмов клетки человека сами не синтезируют фолиевую кислоту, а поглощают ее из крови, в которую эта кислота всасывается из кишечника. Этим объясняется тот факт, что клетки человека практически нечувствительны к действию сульфаниламидов в отличие от микроорганизмов. Особенностями механизма действия сульфаниламидов объясняется также и то, что в средах с высоким содержанием ПАБК (кровь, гной) антибактериальная активность сульфаниламидов заметно снижается. Аналогичное явление наблюдается в случае применения сульфаниламидов совместно с лекарственными веществами, при распаде которых в организме выделяется ПАБК (например, с новокаином). Действие сульфаниламидов ослабляется также при совместном применении с фолиевой кислотой или с веществами, участвующими в ее синтезе (например, с метионином).