В поддержании гомеостаза холестерола в организме. Биохимия желчнокаменной болезни

1. В печени 300-500 мг холестерола ежесуточно окисляется в желчные кислоты. Желчные кислоты выполняют следующие функции:

• участвуют в переваривании и всасывании липидов;

• являются конечными продуктами катаболизма холестерола, в виде которых он экскретируется с калом из организма;

• являются компонентами желчи, удерживающими холестерол в растворенном состоянии.

2. Синтез желчных кислот происходит в мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов под действием гидроксилаз (цитохромов, в состав которых входит цитохром Р₄₅₀), катализирующих включение гидроксильных групп в положение 7α, 12α (рис. 8.34), с последующим укорочением бокового радикала в положении 17, с окислением его до карбоксильной группы, откуда и происходит название - желчные кислоты.

Рис. 8.34. Синтез и конъюгация желчных кислот

Регуляторный фермент синтеза желчных кислот 7а-гидроксилаза; его ингибитором являются желчные кислоты. Первичные желчные кислоты - холевая и хенодезоксихолевая - подвергаются реакции конъюгации - связыванию с глицином и таурином, в результате чего увеличиваются их эмульгирующие свойства

3. Образующиеся в печени холевая и хенодезоксихолевая кислоты называются первичными желчными кислотами. Они этерифицируются глицином (рис. 8.35) или таурином, давая парные (или конъюгированные) желчные кислоты, и в такой форме секретируются в желчь. В процесс конъюгации желчные кислоты вступают в активной форме в виде производных

Рис. 8.35. Структура желчных кислот

ИS-КоA-(холил-КоА). Конъюгация желчных кислот делает их более амфифильными и таким образом увеличивает детергентные свойства. Отношение глициновых конъюгатов к тауриновым приблизительно 3:1.

4. Синтез желчных кислот регулируется ферментом 7a-гидроксилазой. Этому ферменту для протекания реакции требуется кислород и NADPH. Конечный продукт метаболического пути - желчные кислоты уменьшают синтез этого фермента, подавляя транскрипцию гена. Холестерол индуцирует синтез этого фермента, но подавляет экспрессию гена ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом эти эффекты поддерживают необходимый уровень свободного холестерола в печени. Тиреоидные гормоны индуцируют синтез 7а-гидроксилазы, а эстрогены являются корепрессорами и подавляют транскрипцию гена этого фермента.

5. Желчные кислоты, синтезированные в печени, секретируются в желчный пузырь и накапливаются в желчи. При приеме жирной пищи выделяется гормон холецистокинин, который стимулирует сокращение желчного пузыря, желчь изливается в тонкий кишечник, эмульгирует жиры и обеспечивает их переваривание и всасывание. Когда первичные желчные кислоты достигают нижних отделов тонкой кишки, они подвергаются действию ферментов бактерий, которые сначала отщепляют глицин и таурин, а затем удаляют 7а-гидроксильную группу. Так образуются вторичные желчные кислоты: дезоксихолевая и литохолевая кислоты. Около 95% желчных кислот всасывается в подвздошной кишке и возвращается в печень, где они опять конъюгируются с таурином и глицином и выделяются в желчь. В результате в желчи находятся и первичные и вторичные желчные кислоты. Весь этот путь желчных кислот называется энтерогепатическая циркуляция желчных кислот (рис. 8.36).

В норме количество желчных кислот и холестерола, удаляющихся через кишечник, составляет 1,0-1,3 г за сутки, т.е. более 90% от количества холестерола, которое поступает с пищей и синтезируется в тканях. Так поддерживается гомеостаз этого стероида в организме человека.

6. В составе желчи содержатся: холестерол, желчные кислоты, фосфатидилхолин и пигменты, образующиеся при распаде гема. Холестерол наименее полярное вещество и удерживается в растворенном состоянии только

благодаря включению в мицеллы, образованные желчными кислотами и фосфатидилхолином. Если содержание холестерола в желчи увеличивается или уменьшается количество желчных кислот и фосфатидилхолина, то холестерол выпадает в осадок, образуя камни в желчном пузыре. Камни, состоящие из холестерола, - белые, если в них включаются продукты распада гема, то цвет камней может быть от коричневого до черного.

54) Ресинтез триацилглицеридов (жиров) в клетках кишечника. Образование хиломикронов.

1. Основные липиды, поступающие с пищей, являются жирами (до 90%). Переваривание жиров - это процесс их гидролиза под действием фермента панкреатическая липаза. Для действия этого фермента необходимы следующие условия (рис. 8.1): рН-7,8; желчные кислоты, эмульгирующие жиры; белок колипаза, синтезируемый в поджелудочной железе и секретируемый вместе с панкреатической липазой.

Рис. 8.1. Этапы переваривания и всасывания жиров

2. Оптимальное значение рН в кишечнике для действия панкреатической липазы создается в результате нейтрализации кислого содержимого, поступающего из желудка, бикарбонатом, секретируемым поджелудочной железой:

3. Эмульгирование жиров (смешивание жиров с водой) происходит под действием поверхностно-активных веществ - солей желчных кислот. В процессе эмульгирования увеличивается площадь поверхности контакта жиров - субстратов панкреатической липазы и фермента, растворенного в водной среде. Желчные кислоты синтезируются в печени из холестерола и секретируются в желчный пузырь. В желчном пузыре образуется желчь, мицеллы которой имеют следующий состав: желчные кислоты, фосфолипиды, х олестерол. Желчные кислоты и фосфолипиды удерживают холестерол в растворенном состоянии. При нарушении соотношения компонентов мицелл могут образовываться желчные камни, содержащие холестерол, так как он нерастворим в воде и при снижении количества эмульгирующих веществ в желчи легко выпадает в осадок.

4. Действие панкреатической липазы. Белок - колипаза, секретируемый поджелудочной железой в неактивной форме, активируется путем частичного протеолиза и после этого облегчает связывание панкреатической липазы с мицеллами и таким образом ускоряет процесс гидролиза. Панкреатическая липаза с большей скоростью расщепляет в жирах сложноэфирные связи в 1- и 3-положениях, поэтому основными продуктами переваривания жиров являются 2-моноацилглицеролы и жирные кислоты (рис. 8.2).

Рис. 8.2. Гидролиз жиров под действием панкреатической липазы

Фосфолипиды, поступающие с пищей, гидролизуются фосфолипазой А₂, которая в неактивной форме секретируется в кишечник, где активируется трипсином по механизму частичного протеолиза. Продукты гидролиза жиров и фосфолипидов становятся амфифильными соединениями и в таком виде могут всасываться в составе смешанных мицелл.

5. Образование смешанных мицелл. Продукты гидролиза жиров (жирные кислоты, моноацилглицеролы), а также желчные кислоты, холестерол, жирорастворимые витамины образуют смешанные мицеллы и в такой форме проникают в клетки слизистой оболочки тонкой кишки, где мицеллы распадаются на составные компоненты, а продукты гидролиза жиров подвергаются ресинтезу.

6. Ресинтез жиров в энтероцитах. Ресинтезу жиров предшествует активация жирной кислоты, т.е. присоединение ее к коферменту А:

Ресинтез молекул ТАГ из 2-моноацилглицерола и активных форм жирных кислот (рис. 8.1) происходит под действием ацилтрансфераз. В ходе ресинтеза образуются ТАГ, отличающиеся по составу от тех, которые входили в состав пищи, так как в ресинтезе участвуют и жирные кислоты, синтезируемые в организме человека.

7. Нарушения переваривания жиров. Снижение секреции, или активности, панкреатической липазы, которое наблюдается при воспалении поджелудочной железы (панкреатите), или нарушение эмульгирования жиров вследствие недостаточного поступления желчи в просвет кишечника (например, при желчнокаменной болезни) приводит к снижению скорости переваривания и всасывания жиров и появлению в кале непереваренных жиров - стеаторее. При длительном нарушении переваривания и всасывания жиров снижается всасывание незаменимых факторов питания липидной природы - жирорастворимых витаминов и полиеновых жирных кислот. В результате развиваются гиповитаминозы с соответствующими клиническими симптомами; например, недостаток витамина K приводит к снижению скорости свертывания крови, к кровотечениям, недостаток витамина А - к снижению остроты зрения, особенно в темноте («куриная слепота»).