Старший возраст гематология 1 вопрос острый лейкоз. Этиология, Патогенез, клиника, диагностика, лечение. Прогноз. Деонтология

Лейкозы—злокачественных опухолей, возникающих из кроветворных клеток, на долю которых приходится приблизительно У3 всей онкологической заболеваемости у детей. В России около 15 случаев в год на 100 тысяч детей. Острый лейкоз — неконтролируемая пролиферация клеток белой крови на ранних стадиях созревания, диагностируемая при наличии, как правило, более 30% бластных клеток в мазке костного мозга.Этиология Не установлена. Считают, что онкогены — клеточные гены, гомологичные ретровирусам, вызывающим лейкоз у экспериментальных животных и Т-клеточную лимфому (чаще у взрослых). Передаются вертикально антенатально и у человека, приводя к первому событию злокачественного роста — образованию мутантных трансформированных клеток, которые либо уничтожаются, либо их рост сдерживается защитными системами организма. Второе событие: вторая мутация в трансформированном клоне клеток либо ослабление защитных систем (может произойти и перинатально, и постнатально). Полагают, что наиболее вероятным фактором, вызывающим второе событие, являются вирусные инфекции. Факторы риска: наследственные как первичные, так и вторичные иммунодефицита, апластические анемии и миелодисплазии, проникающая радиация, некоторые химические вещества (например, бензол), цитостатическая и рентгенотерапия при солидных опухолях.

Патогенез

Согласно общепринятой клоновой теории лейкемогенеза, все лейкемичес-кие клетки являются потомками одной родоначальной клетки, прекратившей свою дифференцировку на одном из ранних уровней созревания. Лейкеми-ческая опухоль — самоподдерживающаяся, угнетает нормальное кроветворение, метастазирует, растет и вне органов кроветворения. Часть лейкемичес-кого клона клеток — активно пролиферирующая, ростовая фракция (около 30% клеток при ОЛЛ и 50% при ОнЛЛ), другая — дремлющая фракция, состоящая из клеток, находящихся в фазе покоя (Оо-фаза митотического цикла) или постмитотической фазе (С,-фаза). Дремлющие бласты периодически пополняют популяцию пролиферирующих бластов, часть которых после очередного митоза (прохождение клеткой S-фазы, когда синтезируются новые ДНК, РНК, белки; Gj-фазы — короткого премитотического периода, продолжающегося около 3 ч и, наконец, М-фазы — митотической, длящейся около 1 ч) пополняют популяцию дремлющих бластов. Подчеркивают, что обычно численность лейкозного клона в момент клинического выявления лейкоза составляет около 1012 клеток. Минимальное время, необходимое для образования такого количества клеток, 1 год, а максимальное— 10 лет, в среднем 3,5 года. Отсюда вытекает, что на ребенка, заболевшего ОЛ, пусковой механизм лейкемогенеза скорее всего действовал в перинатальном периоде.

Характернейшей чертой опухолевой прогрессии в костном мозге при остром лейкозе является подавление нормального кроветворения, что и определяет наиболее типичные изменения, выявляемые в периферической крови больных острым лейкозом: анемия плюс нейтропения плюс тромбоцитопе-ния. Полагают, что это происходит вследствие того, что большинство бластов при лейкозе обладают свойствами нормальных коммитированных, ограниченно полипотентных или унипотентных клеток-предшественников кроветворения, что может подавлять созревание нормальных стволовых клеток, ибо последние вступают в дифференцировку только после снижения числа коммитированных (зависимых, подчиненных) клеток до определенного уровня.

В лейкемических бластах обнаружены цитогенетические изменения: у 40% детей с ОЛЛ — анэуплоидный набор хромосом (у 30% гиперплоидный — благоприятный прогностический признак), у 10-20% — псевдодиплоидный (нормальное количество хромосом, но различные варианты транслокации). Ги-поплоидный и гаплоидный наборы хромосом в бластных клетках считают неблагоприятными прогностическими факторами ответа на терапию при ОЛЛ. Неблагоприятными факторами для хорошего ответа на терапию считают и обнаружение хромосомных транслокаций (с 9 на 22; с 4 на И; с 8 на 14; с 2 на 8; с 1 на 19; с 8 на 22), а также отсутствие CALLA антигена (CD10) на поверхности бластных клеток. Ph (филадельфийская)-хромосома при 22-й паре, типичная для ХМЛ (транслокация с 9-й пары), может быть обнаружена у детей с ОЛЛ в 2-5% случаев. Нередки при ОЛЛ и ОнЛЛ поломки хромосом, где и обнаруживают чаще онкогены (их описано около 30).

Следует подчеркнуть, что, по современным представлениям, в момент достижения первой клинической ремиссии у ребенка с ОЛЛ (отсутствие физи-кальных симптомов ОЛ, нормальная картина периферической крови, содержание в миелограмме бластных элементов не более 5% и лимфоцитов не более 20%) у него остается не менее 106-109 лейкемических клеток, то есть химиотерапия в ремиссии обязательно должна быть продолжена (не менее 3 лет). Помимо костного мозга, лейкемические клетки особенно часто (до 75% больных) присутствуют в мозге и его оболочках, а у мальчиков очень часто в яичках. Это диктует необходимость направленной терапии именно на эти органы (локальная рентгенотерапия, эндолюмбальное введение химиопрепаратов и др.).

Феномен присутствия циркулирующих опухолевых клеток в крови, костном мозге или лимфатических узлах пациентов в состоянии полной клинической и гематологической ремиссии после проведенного лечения получил название «минимальная резидуальная болезнь» (МРБ). Разрабатываются диагностические молекулярно-генетические критерии выявления МРБ и тактика терапии.

Классификация

В соответствии с FAB-классификацией выделяют 3 типа ОЛЛ: L, — миелопероксидаза (МРО)-негативные бласты, преимущественно небольших размеров, с высоким ядерно-цитоплазматическим отношением и незаметными нуклеолами; в большинстве случаев положительна реакция на терминальную дезоксинуклеотидилтрансферазу (TdT); L2 — МРО-негативные бласты различных размеров с низким ядерно-цитоплазматическим отношением; реакция на TdT обычно положительна; L3 (тип Беркитта) — крупные МРО-негативные бласты с базофильной, часто вакуолизированной цитоплазмой и одной или более отчетливыми нуклеолами; реакция на TdT отрицательная.

классификация ОЛЛ, основанная на определении иммунофенотипа бластных клеток. В настоящее время выделяют: Т-ОЛЛ; В-ОЛЛ; Пре-В-ОЛЛ; Пре-пре-В-ОЛЛ; «общий» ОЛЛ (на поверхности бластов одновременно выявляют маркеры В- и Т-клеток).

Согласно FAB-классификации различают 8 вариантов ОМЛ.

Mo - острый недифференцированный миелоидный лейкоз

M1 - острый миелобластный лейкоз без дифференцировки

М2 - острый миелобластный лейкоз с дифференциацией

Мз - острый промиелоцитарный лейкоз

М4 - острый миеломоноцитар-ный лейкоз

M5 - острый моноцитарный лейкоз (Msa - монобластный; Msb - промоноцитарный)

М6 - острый эритромиелоз

М7 - острый мегакариобласт-ный лейкоз

Клиника

В типичных случаях для ОЛ характерно сочетание анемического и интоксикационного симптомокомплекса (бледность слизистых оболочек и кожи с серожелтушным оттенком, вялость, слабость, субфебрилитет и др.), пролиферативного (увеличение периферических, медиастинальных или брюшных лимфатических узлов, гепатоспленомегалия, опухолевые образования глазницы, плоских костей черепа и др.) и геморрагического синдромов (кожные геморрагии, носовые кровотечения и др.). Кроме того, нередко уже при первом клиническом проявлении О Л могут быть и клинические, и рентгенологические признаки поражения костной системы, головного мозга и его оболочек (головные боли, тошнота, рвота, нарушения сознания, поражения черепно-мозговых нервов — чаще VI пары, парапарезы, параличи, судороги и др.), яичек, лейке-мические инфильтраты на коже и др. У многих детей один или два характерных для ОЛ синдрома появляются за 4-6 нед и более до развития клиники, позволившей поставить правильный диагноз.

Д. Р. Миллер (1990) приводит такую характеристику 4455 детей с ОЛЛ: детей до 1 года —3%, 1-10 лет —77%, старше 10 лет — 20%; мальчиков — 57%, девочек — 43%. Лихорадка отмечена у 61% больных; геморрагии — у 48%; боль в костях — у 23%; лимфоаденопатия — у 63% (выраженная, то есть с лимфатическими узлами более 3 см — у 17%); спленомегалия — у 57% (у 17% селезенка пальпировалась ниже пупка), гепатомегалия — у 61% (у 17% нижний край печени был ниже пупка), увеличение медиастинальных лимфатических узлов — у 7%, поражение ЦНС — у 3%; анемия — у 80% (у 20% гемоглобин равен или более 100 г/л), тромбоцитопения с числом тромбоцитов 20-100 тыс. в мкл — у 47%, ниже 20 000 в мкл — у 28% и количество тромбоцитов равно или более 100 тыс. в мкл — у 25%; количество лейкоцитов менее 10 000 в мкл — у 51%, 10-50 тыс. в мкл — у 30% и более 50 000 в мкл — у 19% больных. Морфология лимфобластов: Ll-85%; L2-14%, L3—10%, нормальные уровни иммуноглобулинов в сыворотке крови у 82%, сниженные — у 14% больных.'

При ОнЛЛ реже, чем при ОЛЛ, встречается пролиферативный, но более часты интоксикационный, анемический и геморрагический синдромы, поражения ЦНС, костей, гипертрофия десен, гиперлейкоцитозы. Для острого про-миелоцитарного лейкоза характерен ДВС-синдром с резкой кровоточивостью.

Хлорома (необычная опухоль с зеленым цветом кожи над нею) — встречается лишь при ОМЛ и ХМЛ.

Синдром лейкостаза развивается у больных ОЛ с высоким уровнем лейкоцитов в периферической крови (более 100 000 в мкл) и является результатом агрегации бластов в капиллярах. Наиболее часто он начинается с кардио-респираторных расстройств с развитием ОДН и отека легких (РДС взрослого типа) или с картины пневмонии, но может и с явлений нарушений ЦНС с резкой головной болью или инсультоподобным состоянием.

Синдром лизиса опухоли возникает в начале комплексной цитостатичес-кой терапии у больных ОЛ с гиперлейкоцитозом, гиперурикемией, дегидратацией, сепсисом и характеризуется развитием ДВС-синдрома, олиго- и анурии, то есть ОПН, резким нарастанием явлений интоксикации с нарушением функции ЦНС и лабораторно характеризуется гиперурикемией, азотемией, повышением в сыворотке крови активности ЛДГ.

Инфекции — закономерное осложнение течения ОЛ как следствие развития первичного и вторичного иммунодефицитного синдрома (последствие цитостатической терапии, гранулоцитопении). Особенно опасна нейтропения с количеством нейтрофилов менее 500 в мкл. Считают, что при такой выраженности нейтропении на третьей неделе процент наслоения инфекционных осложнений приближается к 100%. Поэтому любые лихорадки у детей со столь выраженной нейтропенией — показание для активной противоинфекционной терапии (цефалоспорины III и IV поколения, меронем, имипинем, тазоцин, амикацин, нитромицин и др.). На фоне комплексной цитостатической терапии переливания цельной крови опасны в плане заражения не только вирусами гепатита С, В, но и вирусами группы герпес-цитомегалии и др., грибами Candida и др.

В стадии полной клинической ремиссии нет никаких клинических проявлений ОЛ, то есть отклонений от нормы при осмотре ребенка: процент бластных клеток в миелограмме не превышает 5%, а количество лимфоцитов в миело-грамме менее 20%; в периферической крови бластных клеток не должно быть, но возможны умеренная тромбоцитопения и лейкопения из-за цитостатичес-кого эффекта терапии; в спинномозговой жидкости отклонений от нормы нет.

Рецидив ОЛ бывает костномозговым (выявление в миелограмме более 5% бластных клеток) и внекостномозговым (экстрамедуллярным) с различной локализацией лейкемической инфильтрации (нейролейкоз, лейкозная инфильтрация яичек или яичников, печени и селезенки, лимфатических узлов, почек, гайморовых пазух и др.). Нейролейкоз может протекать клинически в. виде разнообразных форм: менингоэнцефалитическая, менингеальная, диэн-цефальный синдром, энцефалитическая, миелитическая, по типу полиради-кулоневрита, эпидурита.

Диагноз

В анализах периферической крови у больных ОЛ обнаруживают бластные клетки, анемию, тромбоцитопению. Однако у 10% больных детей с ОЛ поначалу в анализах крови отклонений от нормы нет. При подозрении на ОЛ необходимо произвести пункцию костного мозга. В миелограмме характерно угнетение эритро- и тромбоцитопоэза и обилие бластных элементов. Цитохимические исследования полезны для дифференциальной диагностики ОЛЛ (скопления PAS-положительного материала в виде гранул вокруг ядра по крайней мере в 10% бластных клеток, гранулярная окраска на Р-глюкурони-дазу при отрицательных реакциях на пероксидазу, неспецифическую эстера-зу) и ОнЛЛ (положительная реакция на пероксидазу, липиды, неспецифическую эстеразу, а также слабое диффузное окрашивание цитоплазмы при ШИК-реакции, на (3-глюкуронидазу). Для выявления вариантов ОЛЛ необходимы поиски специфических маркеров с помощью меченных моноклональ-ных антител.

В ряде случаев, особенно при лейкопенических вариантах ОЛ и нечетких данных миелограммы, приходится делать биопсию костного мозга.

Вспомогательное диагностическое и прогностическое значение имеет также выявление на бластах таких биохимических маркеров, как аденозиндеза-миназа, терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза и др. HLA-типирова-ние целесообразно, в частности в связи с возможной необходимостью в будущем трансплантации костного мозга.

Дифференциальный диагноз

Острый лейкоз необходимо дифференцировать От лейкемоидных реакций при тяжелых бактериальных инфекциях, лекарственной болезни, отравлениях. В отличие от лейкоза у таких больных не наблюдают выраженного проли-феративного синдрома, поражения костей, в костном мозге и периферической крови, как правило, присутствуют в той или иной степени все переходные элементы между бластами и зрелыми формами. Иногда определенные затруднения вызывает дифференциация острого лейкоза от инфекционного мо-нонуклеоза, инфекционного лимфоцитоза. Клиническая картина в большинстве случаев позволяет дифференцировать эти болезни (ангина, лихорадка, гепатоспленомегалия, болезненные при пальпации и увеличенные лимфатические узлы типичны для мононуклеоза), но окончательное суждение выносят все же на основании морфологии: обильная базофильная цитоплазма, отсутствие характерных для лейкоза изменений ядра, положительные результаты серологических исследований позволяют диагностировать моно-нуклеоз. Во всех сомнительных случаях необходимо делать миелограмму, которая показана при любых неясного генеза анемиях, тромбоцитопениях, панцитопениях, гепатоспленомегалиях, генерализованном или резком локальном увеличении лимфатических узлов.

Миелодиспластические синдромы (МДС) — гетерогенная группа кло-нальных расстройств (табл. 162, 163), характеризующаяся аномальным ростом миелоидных компонентов костного мозга. МДС характеризуются нарушением нормального созревания кроветворных клеток и признаками неэффективного гемопоэза. При МДС в костном мозге происходит клональ-ная пролиферация на уровне стволовых клеток, в большинстве случаев нарушается продукция гранулоцитов, эритроцитов и тромбоцитов, что приводит к развитию панцитопении. Еще одной особенностью МДС является его нередкая эволюция в острый лейкоз, развитию которого предшествует длительный цитопенический синдром. МДС относят к рефрактерным анемиям. Более поздние и тяжелые стадии болезни отражают трансформацию в миелоидный лейкоз.

Клинические проявления являются следствием панцитопении и включают признаки анемии, кровоточивости из-за тромбоцитопении и инфекции вследствие нейтропении. Клеточность костного мозга, как правило, повышена, но бывает нормальной или сниженной. Общий риск трансформации в миелоидную лейкемию 10-20%, больные РАс имеют наименьший риск лей-кемических трансформаций (5%), больные РАПБ-Т — наибольший (50%).

В 2000 г. предложена новая классификация МДС, в соответствии с которой выделяют две подгруппы: МДС и МДС/МПЗ (миелопролиферативное заболевание).

В соответствии с данной классификацией к МДС относятся:

1) рефрактерная анемия:

а) с кольцевыми сидеробластами;

б) без кольцевых сидеробластов;

2) рефрактерная цитопения с многолинейной дисплазией;

3) рефрактерная цитопения с избытком бластов;

4) Sq-синдром;

5) МДС, не классифицируемый.

В подгруппу МДС/МПЗ входят:

1) хронический миеломоноцитарный лейкоз;

2) атипичный хронический миелолейкоз;

3) ювенильный миеломоноцитарный лейкоз.

Лечение

При ОЛ терапию делят на периоды: индукция ремиссии, консолидация, поддерживающее лечение с периодическими курсами активной терапии (в частности, профилактика поражений ЦНС). Существует несколько программ терапии, изложить которые в учебнике нет возможности, о которых следует читать в дополнительной литературе. В качестве примера приводим протокол МБ-91 (Москва—Берлин 91), используемый в НИИ детской гематологии МЗ РФ для лечения детей с ОЛЛ [Мягкова С. В. и соавт., 1997]. Программа ОЛЛ-МБ-91 предусматривает распределение пациентов на две группы — стандартного риска (лейкоцитоз при поступлении менее 50 000 в мкл; возраст более 1 года; отсутствие инициального поражения ЦНС; отсутствие пре-Т/Т-иммунологического подварианта и/или увеличения средостения) и группа высокого риска (все остальные дети).

Индукция ремиссии — предварительная фаза лечения дексаметазоном в дозе 6 мг/м2 в течение 1 нед, затем индукция ремиссии для пациента стандартного риска в виде ежедневного приема дексаметазона в той же дозе, еженедельных введений винкристина в дозе 1,5 мг/м2, одного инициального введения рубомицина в дозе 45 мг/м2,2 внутримышечных введения L-аспарагиназы в дозе 10 000 ЕД/м21 раз в неделю на 5-й и 6-й неделе индукции и еженедельных эндолюмбальных введений метотрексата, цитозин-арабинозида и дексаметазона. Больные группы риска получали одно дополнительное введение рубомицина на 22-е сутки индукции.

Консолидация для пациентов стандартного риска состояла из еженедельного введения L-аспарагиназы в дозе 10 000 ЕД/м2 внутримышечно параллельно с ежедневным приемом внутрь 6-меркаптопурина в дозе 50 мг/м2 и еженедельным внутримышечным введением метотрексата в дозе 30 мг/м2, которые прерывались реиндукционными курсами винкристина + дексаметазона. У этих пациентов облучение не использовалось совсем. Пациенты группы риска получали дополнительно 5 введений рубомицина в дозе 30 мг/м2 и краниальное облучение в дозе 18 Гр.

Поддерживающая терапия состояла из ежедневного перорального приема 6-меркаптопурина (50 мг/м2), еженедельного внутримышечного введения метотрексата (30 мг/м2), которые прерывались каждые 6 нед курсами реин-дукции винкристина + дексаметазона с эндолюмбальным введением препаратов. Больные группы риска не получали эндолюмбально метатрексат из-за предшествующего облучения черепа. Интратекальные введения препаратов продолжались до 61 нед терапии (до конца 1 года); общая продолжительность терапии составила 2 года.

ОнЛЛ. Программа лечения, предложенная проф. Г. А. Шеллонгом в ОМЛ-БФМ-87, включает:

Индукция ремиссии — цитозар (цитозин-арабинозид) внутривенно в течение 48 ч, в дозе 100 мг/м2 в сутки, с утра 1-го дня до утра 3-го дня и далее 12-кратное введение цитозара в дозе 100 мг/м2 в течение 30 мин, с утра 3-го дня до вечера 8-го дня; даунорубомицин внутривенно в течение 30 мин, в дозе 30 мг/м2 каждые 12 часов, дни 3-5-й; вепезид внутривенно в течение 1 часа утром в дозе 150 мг/м2, дни 6-8-й; эндолюмбально цитозар в 1-й день (до 1 года — 20 мг; 1-2 года — 26 мг; 2-3 года — 34 мг; старше 3 лет — 40 мг). На 15-й день выполняют стернальную пункцию и при резком угнетении гемопо-эза (бластов менее 5%) лечение прекращают до восстановления гемопоэза.

Консолидация — преднизалон внутрь ежедневно в дозе 40 мг/м2 с 1-го по 28-й день с последующей отменой в течение 9 дней; 6-тиогуанин внутрь 60 мг/м2,1-28-й дни; винкристин внутривенно струйно в дозе 1,5 мг/м2 в 1-й, 8-й, 15-22-й дни; адриамицин внутривенно в течение часа в дозе 30 мг/м2 в 1-й, 8-й, 15-й, 22-й дни; цитозар внутривенно струйно 75 мг/м2 в 3-6-й, 10-13-й, 17-20-й, 24-27-й дни; цитозар эндолюмбально в возрастных дозировках в 1-й, 15-й дни. Это I фаза консолидации и после короткого (несколько дней) перерыва начинается фаза II — 6-тиогуанин в дозе 60 мг/м2 внутрь ежедневно с 29-го по 43-й дни; цитозар внутривенно струйно 75 мг/м2 в дни 31-41-й; циклофосфан внутривенно капельно в течение 1 часа в дозе 200 мг/м2 в дни 29-43-й; цитозар в возрастных дозировках эндолюмбально на 29-й и 43-й день. Интенсификация I и II включает 3-часовое введение цитозара в дозе 3 г/м2 каждые 12 ч с утра 1-го дня до вечера 3-го дня; вепезид внутривенно в течение 1 часа 125 мг/м2 в сутки, за час до введения цитозара в дни 2-5-й.

Поддерживающая терапия начинается после окончания блока интенсификации II и включает: 6-тиогуанин — 40 мг/м2 внутрь ежедневно, цитозар — 40 мг/м2 подкожно каждые 4 нед в течение 4 дней подряд (при числе лейкоцитов более 2000 в мкл — 100% дозы, от 1000 до 2000 в мкл — 50% дозы, а при менее 1000 в мкл г- не назначают). В этот период рассматривают вопрос о трансплантации костного мозга.

Промиелоцитарный миелоидный лейкоз в настоящее время может быть излечен назначением all-транс-ретиноевой кислоты, что способствует дозреванию бластных клеток. Конечно, это возможно лишь после выведения больного из кризиса ДВС-синдрома (переливания свежезамороженной плазмы и далее низкомолекулярного гепарина, лекаферез, плазмаферез, инфузионная терапия и др.). Это огромное достижение лейкозологии 90-х годов.

Осложнение цитостатической терапии можно разделить на специфические и неспецифические. Некоторые цитостатические препараты вызывают характерные осложнения: винкристин — нейротоксичность (невриты, параличи, атаксия, слепота), синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, алопецию; рубомицин — кардиотоксичность (кардиомиопатия — тахикардия, трофические изменения ЭКГ, одышка, падение артериального давления); аспарагиназа — аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, поражения печени (липидоз), поджелудочной железы, в том числе кетоацидоз; циклофосфан — геморрагический цистит, токсический гепатит, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Неспецифические осложнения цитостатической терапии могут быть инфекционные и неинфекционные. Неинфекционные осложнения объединяют термином цитостатическая болезнь. Важнейшими признаками ее являются угнетение нормального кроветворения (тяжелые гранулоцитопении, тромбоцитопении и анемии), поражения желудочно-кишечного тракта (стоматит, вызванный как цитостатиком, так и грибами, вирусами, бактериями), цитотоксическая энтеропатия (с преобладанием явлений энтерита или колита), поражения печени (токсико-аллергический гепатит, гепатодистрофия), сердца (кардиомиопатия), легких (цитостатическая пневмопатия, пневмоци-стная пневмония), почек (интерстициальные поражения, обтурация канальцев мочевой кислотой), нервной системы (энцефалопатия, проявляющаяся в виде синдрома апатии, возможно также развитие отека мозга), повышенный риск развития злокачественных опухолей.

Для профилактики синдрома лизиса опухоли в момент начала интенсивной цитостатической терапии проводят жидкостную терапию (суточный объем водной нагрузки с учетом выпиваемой жидкости достигает полутора возрастных потребностей) в сочетании с аллопуринолом (суточная доза 10 мг/кг, разделенная на три приема внутрь) и назначением бикарбоната натрия, ибо мочевая кислота лучше растворяется в щелочной среде.

Отдаленными последствиями облучения черепа могут быть трудности в учебе, эндокринопатии, включая гипотиреоз, задержку роста, а облучения яичек — нефертильность, которая может потребовать в перспективе даже назначения тестостерона.

Симптоматическая терапия. Гемотрансфузии применяют при агрануло-цитозе, сочетающемся с тромбоцитопенией. В этих случаях кровь переливают ежедневно. Оптимально подбирать донора по антигенной системе HLA.

Детям с анемией и НЬ менее 70 г/л переливают эритроцитную массу (приблизительно 4 мл на 1 кг массы тела). При глубокой тромбоцитопении (менее 10х109/л) и наличии геморрагического синдрома переливают тромбоцитную массу. Детям с промиелоцитарным лейкозом, учитывая их склонность к ДВС-синдрому, вместе с цитостатической терапией назначают переливания свежезамороженной плазмы, гепарин (200 ЕД/кг в сутки, разделенные на 4 инъекции; по показаниям дозу увеличивают). Детям с глубокой гранулоцитопенией и наличием септических осложнений переливают лейкоцитную массу (вливают 1010 лейкоцитов). Донора подбирают по антигенам HLA. Опасность переливания лейкоцитной массы (как и вообще цельной крови) — развитие реакции «трансплантат против хозяина». В связи с этим мешок с лейкоцитной массой перед введением ребенку рекомендуют облучать дозой 1500 рад.

Инфекционные осложнения типичны для больных ОЛ. Оптимально в стационаре следует помещать детей в отдельные боксы или палаты при строжайшем соблюдении правил асептики и антисептики. Любое повышение температуры тела рассматривают как признак инфекции. Антибиотики до выделения возбудителя назначают исходя из установленного фактора широкого распространения у больных условно-патогенной флоры. Профилактическое назначение системных антибиотиков не рекомендуют.

Новые методы лечения больных ОЛ, прежде всего, касаются различных аспектов трансплантации костного мозга, что особенно важно для больных ОнЛЛ, у которых часто в процессе лечения возникает аплазия костного мозга. Трансплантируют аллогенный костный мозг с удаленными Т-лимфоцитами или очищенный аутологичный костный мозг. Аллогенный костный мозг, совместимый по основным HLA-антигенам, пересаживают сразу по достижении первой ремиссии. Аутогенный костный мозг больного забирают сразу по достижении ремиссии, обрабатывают его моноклинальными антителами с иммуноцитотоксинами (например, с рицином) и фармакологическими препаратами (например, гидропероксициклофосфамидом) и вводят больному.

Разрабатывают методы сочетания химиотерапии и трансплантаций костного мозга или стволовых кроветворных клеток с предварительным введением колониестимулирующих факторов — гранулоцитарного (Г-КСФ) или грану-ломакрофагального (ГМ-КСФ). ГМ-КСФ, введенный за два дня до начала химиотерапии и далее вводимый в момент ее проведения, способствует увеличению числа и длительности ремиссий при ОЛЛ. Г-КСФ и ГМ-КСФ эффективны и при цитостатической болезни, агранулоцитозе. Самой сложной задачей при трансплантации костного мозга (ТКМ) остается поиск HLA-совместимого донора (наиболее рационален донор-сибс, то есть брат-сестра больного). В конце прошлого (XX) века было доказана целесообразность трансплантации вместо костного мозга стволовых кроветворных клеток (СКК). В среднем в костном мозге содержится 1 СКК на 105 клеток. Из одной СКК образуется около 1000 клеток-предшественниц и 106 зрелых клеток [Новик А. А. и Богданов А. Н., 2001]. Разработаны методы получения СКК из костного мозга и периферической крови. Наибольшее количество стволовых клеток в костном мозге находится у плода, а в периферической крови человека имеется при рождении. Количество СКК, полученное из плацентарной крови при рождении — достаточно для трансплантации ребенку до 40 кг. Поэтому в настоящее время нередки случаи запланированной беременности для помощи в источнике СКК для старшего ребенка в семье, которому необходима ТКМ.

Согласно А. А. Новику и А. Н. Богданову (2001), ТКМ и ТСКК существенно улучшает прогноз при лечении лейкозов, особенно ОМЛ и ХМЛ (табл.164). Согласно данным этих же авторов, в мире ежегодно производят около 50 000 ТКМ и ТСКК.

Разрабатываются и иммунологические методы лечения: введение а-интер-ферона (эффективно лишь при волосато-клеточном ОЛ), интерлейкина-2, вакцинация BCG (по схеме!).

Диета больным острым лейкозом необходима высококалорийная с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами (стол 10а). При назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция.

Деонтологические аспекты очень важны при ведении ребенка, больного ОЛ, и беседах с его родителями. При ребенке никогда не следует называть диагноз. Учитывая психологическую и физическую травматичность современных схем лечения, важно подготовить ребенка и родителей к тем или иным процедурам. Родителям следует сообщить диагноз, как только он станет бесспорным, но одновременно вселять в них оптимизм, разъяснив возможности современной терапии. Необходимо быть очень внимательным к родителям, их вопросам, просьбам. Режим больного определяется его состоянием и гематологическими данными.

Диспансерное наблюдение

Осуществляется гематологом специализированного центра и участковым педиатром. Учитывая, что больной практически все время получает цитоста-тическую терапию, необходимо не реже 1 раза в 2 нед делать анализ крови. При поддерживающей терапии цитостатики вводят один раз в неделю, перед этим необходимо подсчитать число лейкоцитов, так как если их менее 1000 в 1 мкл (1х109/л), то препараты не применяют. Дают медикаменты, способствующие увеличению количества лейкоцитов (экстракт элеутерококка по 1 капле на год жизни 2 раза в день, нуклеинат натрия, дибазол, пентоксил, мета-цил), и лишь при увеличении числа лейкоцитов более 1,5x103/л возобновляют цитостатическую терапию. Миелограмму делают перед и после каждого курса реиндукции, которые проводят в стационаре.

Нежелательно изменение климатических условий. Ребенка освобождают от профилактических прививок, занятий физкультурой. Его необходимо оберегать от физических нагрузок, психических травм, охлаждения, случайных инфекций. Занятия по школьной программе не противопоказаны, но лучше заниматься дома, так как в школе, особенно в зимне-весенний период, часты ОРЗ среди детей.

Прогноз Среди больных ОЛЛ выделяют группу детей стандартного риска с благоприятным, прогнозом и группу высокого риска (с неблагоприятным прогнозом). у группы стандартного риска с отсутствием маркеров В- и Т-клеток на лимфобластах, но имеющих ОЛЛа (общий антиген для ОЛЛ). Вообще у 95% всех детей с ОЛЛ достигают. ремиссии к концу первого месяца терапии. У 75-95% больных с О-клеточным вариантом и ОЛЛа-положительных при рациональной терапии ремиссия длится 5 лет, при отсутствии ОЛЛа ремиссия такой длительности бывает лишь у 60%, а при пре-В и В-вариантах, Т-клеточном ОЛЛ переживают 5 лет лишь 40-50% больных. Примерно такой же процент 5-летнего выживания при ОнЛЛ. В настоящее время по данным мировой литературы вероятность излечения ОЛЛ составляет, по крайней мере, 50-70%, ОМЛ — 15-30%. Прогноз зависит и от активности поддерживающей и противорецидивной терапии; качества диепансерного наблюдения и применяемых химиопрепаратов; возможностей подбора донора, совместимого по HLA, для пересадок костного мозга или обработки и хранения собственного костного мозга больного, полученного в ремиссию; наслаивающихся инфекционных осложнений; индивидуальной чувствительности больного к побочным эффектам применяемых химиопрепаратов, наличия у него гена множественной резистентности к лекарствам (mdr-ген). Считают, что если первая ремиссия продолжается у девочек 2 года и у мальчиков 3 года, то можно ставить вопрос о прекращении терапии.

 

Поликлиника 16 вопрос Аскаридоз и энтеробиоз, трихоцефалез у детей. Пути заражения, клиника, диагностика, лечение, профилактика. Значения работ Н.И.Скрябина в развитии отечественной гельминтологии. Источником заражения являются человек, дикие и домашние животные. В зависимости от фактора передачи гельминтозы делят на геогельминтозы (аскаридоз, трихоцефалез, анкилостомидоз, стронгилоидоз), биогельминтозы (тениоз, тениа-ринхоз, дифиллоботриоз) и контактные (энтеробиоз). Факторами передачи геогельминтов являются почва, вода, пища, предметы обихода. Яйца и личинки геогельминтов, выделенные больными с фекалиями во внешнюю среду, проходят цикл созревания и становятся инвазивными. Возбудители биогельминтов в своем развитии, помимо окончательного (дефинитивного) хозяина, нуждаются в промежуточном или дополнительном хозяине, где личинки гельминтов достигают половой зрелости. Гельминтозы, возбудители которых паразитируют и у человека, и у животных, называются гельминтозоонозами (трихинеллез, описторхоз, альвеолярный эхинококкоз). Патогенез определяется комплексом специфических (для гельминтов данного вида) и неспецифических факторов воздействия. К неспецифическим механизмам повреждения относятся:

- развитие сенсибилизации и аллергической реакции организма хозяина на продуты обмена личиночных стадий гельминтов (полиморфные кожные высыпания, формирование эозинофильных инфильтратов в органах, зуд, эозинофилия);

- иммунопатологические реакции (развитие системных васкулитов и гранулем);

- прямое токсическое влияние на макроорганизм ферментов личинок (гиалуронидаз, пептидаз, коллагеназы), продуктов жизнедеятельности и распада половозрелых особей, что приводит к развитию токсического и диспепсического синдромов;

- механическое действие (травматизация слизистой оболочки кишечника, нарушение оттока желчи, окклюзионный синдром и т.д.). К специфическим механизмам воздействия относятся избирательное поглощение различными гельминтами некоторых веществ с последующим развитием их дефицита: гиповитаминоз В]2 при инвазии лентеца широкого, гипокальциемия при цестодозах, дефицит железа при анкилостомозе и трихоцефалезе, гипопротеинемия при аскаридозе и т.д

Аскаридоз. Возбудитель - аскарида - крупные раздельнополые гельминты размером в половозрелом состоянии 25-40 см; самка в сутки откладывает в полость кишечника около 200 000 яиц, которые при попадании с фекалиями больного во внешнюю среду дозревают во влажной почве 12-14 дней до личиночной стадии. Попадая в кишечник ребенка, личинка проникает через слизистую оболочку в систему воротной вены и далее в правые отделы сердца, легочный ствол, легочные капилляры, альвеолы. В последующем движением реснитчатого эпителия по бронхиальному дереву личинки попадают в полость рта и вновь в ЖКТ, где развиваются во взрослых паразитов. Длительность миграционной, личиночной стадий - 14 дней; полный цикл — 30 дней; продолжительность жизни аскариды - около года. Клиническая картина в миграционной фазе процесса: недомогание, сухой кашель, субфебрильная температура, непостоянные, сухие и влажные хрипы в легких, полиморфные кожные высыпания. В раннем возрасте может иметь место бронхоспастический синдром. На рентгенограмме легких «летучие», так называемые эозинофильные, инфильтраты в течение 2-3 недель. В кишечной стадии отмечаются следующие синдромы: астеноневро-тический, диспепсический, интоксикационный, болевой. Наиболее частые осложнения аскаридоза - обтурационная и спастическая непроходимость кишечника; при проникновении аскарид в желчные пути возможно развитие обтурационной желтухи, холецистита. Аскариды могут перфорировать стенку ЖКТ в области измененных участков (при колитах, язвенной болезни и др. сопутствующих процессах). Важно то, что обе фазы аскаридоза у детей могут протекать бессимптомно или со стертой симптоматикой. Трихоцефалез. Возбудитель - власоглав, паразитирующий только у человека в тонком кишечнике и слепой кишке. Длина гельминта от 30 до 55 мм, головной конец тонкий, в виде волоска, которым происходит травматизация стенки кишки при внедрении паразита в слизистую оболочку; относится к гемофагам. Продолжительность жизни власоглава - 5 лет. Яйца паразита, попадая во внешнюю среду с фекалиями, дозревают до инвазивной стадии во влажной почве в течение 25-30 дней. Инвазионные яйца власоглавамогут сохранять жизнеспособность в почве длительно, до 3-х лет. Попадая в кишечник с загрязненными продуктами и водой, личинки внедряются в ворсинки слизистой оболочки кишки, где через 45-60 дней превращаются в половозрелых особей. Клиническая картина характеризуется следующими синдромами: астеноневротический (головная боль, слабость, утомляемость, сонливость, обмороки), анемический (бледность кожи и слизистых оболочек, снижение уровня гемоглобина в OAK), диспепсический (тошнота, слюнотечение, неустойчивость стула), боли в правой половине живота. При массивной инвазии (в 1 гр. фекалий до 20 тыс. яиц возбудителя) развивается гемоколит с выпадением прямой кишки, на слизистой оболочке которой визуально определяются прикрепленные власоглавы. Стойкого иммунитета после перенесенного трихоцефалеза не возникает, возможно повторное заражение. Энтеробиоз. Возбудитель - острица, размером в половозрелой стадии 10-12 мм;