Нежданов А. Г. , сафонов В. А. , постовой С. Г. , филин В. В.

ГНУ Всероссийский НИВИ патологии, фармакологии и терапии,
Воронеж, Россия, e-mail: [e-mail]

Матка млекопитающих относится к органам размножения, обеспечивающим процесс осеменения, оплодотворения, формирования беременности, развития и рождения плода. В выполнении этой функции исключительно важную роль играет ее сократительная деятельность. Знание регуляторных механизмов контракции матки открывает перспективы эффективного решения проблемы повышения оплодотворяемости животных, профилактики и терапии таких форм акушерской патологии, как слабость родовой деятельности, задержание последа, послеродовые субинволюция матки и эндометриты, которые лежат в основе развития у коров длительного или постоянного бесплодия.

Основным сократительным субстратом матки являются белки ее мышечных клеток (миофибрилл), образующие комплексное соединение актина и миозина – актомиозин, синтез которого контролируется эстрогенными гормонами. Механизмом спонтанного запуска сократительной системы гладкомышечных клеток являются электрические явления, заключенные в их мембранах и зависящие от мембранного потенциала, создаваемого за счет неравномерного распределения ионов натрия, хлора, кальция по наружной и внутренней поверхности мембраны клетки. Разность этих потенциалов является основным механизмом электрической и механической активности клеток миометрия (Р.С. Орлов, 1971). Деполяризация мембраны гладкомышечной клетки, высвобождение или поступление извне химического активатора Са⁺⁺ и его взаимодействие с сократительными белками включают процесс сокращений миометрия.

В обеспечении механизма электробиотических процессов в миометрии, покоя и возбуждения матки особая роль отводится половым гормонам и биологически активным соединениям (окситоцину, ацетилхолину, катехоламинам, серотонину), ответственным за организацию ионного равновесия потенциала относительного покоя и потенциалов действия. Их соотношение в организме определяет процесс ауторитмии гладкомышечных клеток.

Половые гормоны регулируют ионный состав миометрия, изменяют уровень мембранного потенциала, количество, амплитуду и форму потенциалов действия, обеспечивают накопление гликогена – энергетического материала. При этом эстрогены повышают активность и усиливают сокращения клеток миометрия, увеличивают их чувствительность к окситоцину, ацетилхолину и ионам Са (Персианинов Л.С., 1975; Бакшеев Н.С., 1970), а прогестерон увеличивает потенциал покоя, подавляет потенциал действия гладкомышечных клеток миометрия, уменьшает их спонтанную активность (Csapo A., 1961).

Важными регуляторами биоэлектрической и механической сократительной деятельности мускулатуры матки считаются нейропептидный гормон окситоцин и нейромедиатор ацетилхолин, механизм действия которых связывают с изменением мембранного потенциала гладкомышечных клеток миометрия за счет изменения ее проницаемости для ионов Са⁺⁺ и Nа⁺ (Бакшеев Н.С., Орлов Р.С., 1976).

Согласно современным данным, на мембранах гладкомышечных клеток миометрия локализованы также особые белковые комплексы - α- β- адренорецепторы, через которые реализуются физиологические эффекты катехоламинов. При возбуждении α-рецепторов матка реагирует преимущественно эффектом усиления сокращения, а при возбуждении β-рецепторов, наоборот, торможением сокращения.

Полагают, что электрофизиологически тормозящий эффект катехоламинов (норадреналин, адреналин, изопреналин) проявляется гиперплазией мембраны клетки и прекращением спонтанных потенциалов действия.

Влияние адренэргических, равно как и холинэргических систем на биоэлектрическую и сократительную активность матки зависит от степени возбуждения симпатической и парасимпатической нервных систем, гормонопоэтической активности надпочечных желез, уровня половых стероидов и связанной с этим чувствительностью холино-адренорецепторов матки.

В регуляции сократительной функции матки важная роль принадлежит биологически активному амину – серотонину (Курский М.Д.,. Бакшеев Н.С, 1974), в основе биологического действия которого лежит его влияние на транспорт Са⁺⁺ и взаимодействие с АТФ и актомиозином.

Другими биологически активными веществами, участвующими в регуляции сократительной функции матки, являются кинины – так называемые тканевые гормоны полипептидной природы, образующиеся в тканях самой матки. Предполагается, что физиологические эффекты их действия на матку связаны с изменением капиллярного кровообращения (Бакшеев Н.С., Орлов Р.С., 1976), а также опосредованного действия на β-рецепторы миометрия (Regoli D., 1982).

Контрактильная активность матки находится также под контролем простагландинов, биологическое действие которых связано с влиянием их на образование цАМФ и цГМФ, транспорт Са⁺⁺ в клетке (Юдаев Н.А., Гончарова В.А., 1976), возбуждающим действием на α-адренорецепторы и угнетающим на β-адренорецепторы (Eliasson R., 1966) или с возбуждением специфических для простагландинов рецепторов мембран клеток (Персианинов Л.С., 1975).

В последние годы показано, что немаловажную роль в регуляции сократительной функции гладкомышечных структур играет простейшее химическое соединение – оксид азота (NO^·), участвующий в основных процессах клеточного метаболизма, обладающий миорелаксантным действием (Ивашкин В.Т., Дропкина О.М., 2001).

В итоге, специфическая функция миометрия – сокращение, релаксация и напряжение – является результатом координированной активности гладкомышечных клеток, которая складывается из взаимодействия сократительных белков актомиозинового комплекса, электролитов, генерации энергии, воздействия на рецепторы матки окситоцина, серотонина, ацетилхолина, катехоламинов, кининов, простагландинов, а также оксида азота, образующих в функциональном отношении систему, обеспечивающую наиболее оптимальные условия для работы гладкомышечной клетки и происходящих в ней биохимических процессов при ее инертности и во время сокращения.

За многие годы исследований по изучению действия различных биологически активных средств и фармакологических препаратов на матку животных в клинической практике ветеринарной медицины выполнено достаточно большое количество работ, которые позволяют дать объективную оценку с точки зрения эффективности их использования в лечебно-профилактических целях.

В первую очередь это касается эстрогенных препаратов стероидного (эстрадиол-дипропионат) и нестероидного (синэстрол) строения. Первые опыты по их использованию для активизации сократительной функции матки у коров и инволюционных процессов в ней после родов, при задержании последа дали обнадеживающие результаты (Шипилов В.С., Рубцов В.И., 1963; Сазонов М.Г., 1971). Однако в работах Мисайлова В.Д. (1976) было показано, что фармакологические препараты эстрогенного действия в зависимости от исходного гормонального фона и уровня маточной активности могут явиться как стимуляторами, так и ингибиторами сократительной функции матки. В то же время синэстрол и эстрадиол-дипропионат существенно повышали чувствительность матки больных эндометритом коров к действию окситоцина. Это послужило основанием к широкому их применению в комплексе с окситоцином в качестве симптоматической терапии при данном заболевании (Акатов В.А., Мисайлов В.Д., 1972).

Для усиления сократительной деятельности матки у животных с целью профилактики родовых и послеродовых осложнений постоянную прописку в ветеринарном акушерстве получило применение окситоцина. Эффект его действия начинается через несколько минут после инъекции, но продолжается не более 1,3-2 часа. Поэтому использование его, особенно на фоне пониженного тонуса организма и нарушенного обмена веществ, оказывается малорезультативным (Нежданов А.Г., 1985).

В работах Мисайлова В.Д., Михалева В.И. (2005) показано, что даже двукратное введение коровам окситоцина в дозе 6 ЕД/100 кг через 1 и 4 часа после рождения теленка обеспечивает снижение послеродовой патологии только в 1,57 раза, сочетанное его применение с ПГФ_2α – в 2,1 раза и лишь при дополнительном внутривенном введении растворов глюкозы и кальция хлорида эффект возрастает в 3,67.

В 50-70-х годах прошлого столетия активно разрабатывались методы повышения контрактильной активности матки и профилактики послеродовых осложнений с использованием нейротропных (ваготропных) препаратов, действующих на периферические холинэргические процессы (Волосков К.А., 1950; Бутаева Т.М., 1958; Герман И.Г., 1968; Сазонов М.Г., 1971). Однако было установлено, что продолжительность их миотропного действия составляет не более 1-2 часов, сопровождается побочными явлениями со стороны всего организма животных, а полученный эффект неоднозначен.

Свойствами повышать тонус мускулатуры матки и увеличивать частоту ее сокращений обладают также препараты алкалоидов спорыньи – эрготамин, метилэргометрин, эрготал и другие. О положительных результатах их применения сообщает Чирков В.А. (1985). Однако в опытах Bosted H. et al. (1976), Piper E.et al. (1978), Нежданова А.Г. (1985) их применение с целью ускорения послеродовой инволюции матки у коров не дало ожидаемого эффекта. Более того, в исследованиях Franz B. et al. (1979) показано, что применение неоэрготина коровам после родов сопровождалось увеличением послеродовых осложнений, а применение метилэргометрина на фоне неотделившегося последа (Нежданов А.Г., 1985) – увеличением случаев его задержания.

Неоднозначность результатов по эффективности применения препаратов спорыньи для активизации моторики матки и профилактики послеродовых осложнений у коров, по всей видимости, связано со сложностью подбора оптимальных их дозировок для отдельных животных. Фармакологические свойства данных препаратов таковы, что ритмическая сократительная деятельность матки сохраняется и усиливается только под влиянием малых доз. Их завышение может приводить к спазму мускулатуры с получением противоположного ожидаемому клинического эффекта (Машковский М.Д., 1978; Кулаков В.И. и др., 2006).

В итоге, многие авторы приходят к заключению, что «слепое» применение утеротонических окситотических и нейротропных средств, алкалоидов спорыньи на фоне нарушенного обмена веществ и истощения энергетических запасов в миометрии не может дать ожидаемого профилактического эффекта.

В последние годы проведено большое количество исследований по использованию в качестве биологических стимуляторов сократительной функции матки нового класса биологически активных веществ утеротонического действия – антиадренэргических препаратов - β-блокаторов (Дуда И.В., 1984; Раулушкевич С. и др., 1995; Kotowski K., 1986; Сергиенко А.И. и др, 1994; Глазер Т. и др., 1995; Sobiraj А. et al., 1998; Сафонов В.А., 2000; Нежданов А.Г. и др., 2001; Сидоркин В.А., Лободин К.А. и др., 2005; Лободин К.А., 2009). Посылом к их применению послужило то, что при воздействии на организм животных различных стрессогенных факторов (особенно в условиях промышленных технологий), сопровождаемом выделением надпочечниками большого количества адренэргических соединений – катехоламинов, вступающих в контакт и возбуждающих β-адренорецепторы матки, происходит торможение ее моторики с развитием гипотонии или даже атонии.

Блокада β-адренорецепторов экзогенно вводимыми средствами снимает эффект действия катехоламинов и стресс-факторов, что сопровождается активизацией сократительной функции матки. Этот эффект связан еще и с тем, что β-адреноблокаторы параллельно повышают чувствительность матки к эндогенным утеротоническим веществам (окситоцину, серотонину, ацетилхолину, простагландинам). В ветеринарной клинической практике в качестве препаратов β-адреноблокаторов предложено использовать препараты утеротоник (Польша), доцитол (Украина), утеротон (Россия), активным действующим веществом которых является гидрохлорид пропранола – анаприлин.

Первые, достаточно глубокие исследования в этом направлении проведены польскими учеными под руководством Раулушкевича С. (1995). Исследователи, используя препарат утеротоник, который вводили внутримышечно коровам в первый день после родов в дозе 10 мл (50 мг пропранола), получили ускорение инволюционных процессов в матке на 7-14 дней, снижение задержания последа в 2,2-6,2 раза, полное предотвращение развития послеродового эндометрита.

В наших исследованиях (Сафонов В.А., 2000) введение утеротоника коровам после отела в дозе 10 мл вызывало усиление активности сократительной деятельности матки в 2,3-3,8 раза на период более шести часов, обеспечило снижение их заболеваемости эндометритом в 3,5 раза и терапевтический эффект при задержании последа 90%. Аналогичные данные получены Лободиным К.А. (2009) при применении отечественного препарата утеротон.

Проведенное нами (Постовой С.Г., Нежданов А.Г., 2008, 2010) изучение влияния на моторику матки коров перпаратов ПГФ_2α (просольвин, магэстрофан) показало, что данные биологически активные соединения повышают ее контракционную активность в 2,8-3,7 раза. Их стимулирующее действие начинает проявляться через 6 часов после введения, достигает максимума к 12 часам и сохраняется до 18-24 часов.

Это обеспечило снижение послеродовых осложнений у коров в 1,43 раза и повышение их оплодотворяемости на 8,1%. Эффект их миотропного действия, надо полагать, связан не только с влиянием на функциональную активность α-β-адренорецепторов, но и, как показали наши исследования, с нормализацией функциональной активности надпочечных желез, активизацией генерации оксида азота и увеличением утилизации тканями матки энергетического субстрата – глюкозы.

При сравнительном изучении действия на моторику матки больных острым послеродовым эндометритом коров синэстрола, окситоцина, утеротона и магэстрофана (Нежданов А.Г., Михалев В.И., Филин В.В., Ерин Д.А.) установлено, что матка таких животных практически находится в состоянии полной атонии: индекс контракции составляет всего лишь 15,6-21,8 ед..

Восстановление возбудимости и сократительной способности пораженного миометрия достигается однократным введением синэстрола в сочетании с окситоцином на период 3-6 часов, утеротона – на 6-12 час, магэстрофана – на 24 и более часов. Наибольшую реактивность на миотропные средства матка проявляет на фоне повышения в организме животных концентрации эндогенных эстрогенов, связанном с активизацией спонтанного роста фолликулов в яичниках (10-13 дни после отела). При этом эффективность действия утеротона превосходила синэстрол и окситоцин на 30%, а магэстрофан – в 3,1 раза.

В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных показано (Пасько Н.В., Рецкий М.И., 2010), что в спонтанной и стимулируемой сократительной активности миометрия принимает активное участие система L- аргинин-NO^·. Активация этой системы расслабляет гладкую мускулатуру миометрия, а ингибирование – повышает его сократительную активность. При этом реакция матки на субстрат синтеза NO и блокатор NO-синтаз увеличена в середине беременности и уменьшена в период родов.

Авторы заключают, что система L-аргинин-NO^· участвует как в обеспечении формирования беременности, так и в инициировании и обеспечении родов. Результаты этих исследований открывают новую перспективу в изучении и возможном применении в клинической практике продуктивных животных нового класса биологических стимуляторов сократительной деятельности матки на основе регуляции системы генерации оксида азота.

Литература. 1. Акатов В.А., Мисайлов В.Д.// Уч. Записки Воронежского СХИ, 1972, т. 47.- С.74-87. 2. Бакшеев Н.С.// Маточные кровотечения в акушерстве. - Киев: Здоров’ья, 1970. - 452 с. 3. Бакшеев Н.С., Орлов Р.С. Сократительная функция матки.- Киев: Здоров’ья, 1976.- 183 с. 4. Бутаева Т.М. Экспериментально-клинические данные о действия нейротропных и эстрогенных препаратов на сократительную деятельность матки: автореф. дисс. … канд. вет. наук.- Ленинград, 1958.- 14 с. 5. Герман И.Г. Моторика матки у коров в послеродовой стадии и в послеродовом периоде и влияние на нее сферофизина и ацеклидина: автореф. дисс. … канд. вет. наук.- Воронеж, 1968.- 19 с. 6. Дуда И.В.// Акушерство и гинекология, 1984, № 7.- С.6-8. 7. Глазер Т. c соавт.// Med. Veter., 1995, 17 paz.- S.110-122. 8. Кулаков В.И. и др. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии.- М.: Литтера, 2006.- 1152 с. 9. Курский М.Д., Бакшеев Н.С. Биохимические основы механизма действия серотонина. - Киев: Наукова Думка, 1974.- 290 с. 10. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Минск: Беларусь, 1987, ч.1.- С.456-458. 11. Мисайлов В.Д.// Меры борьбы с бесплодием и яловостью коров. - Улан-Удэ: Бурятское кн. изд., 1976.- 77 с. 12. Лободин К.А. Современные проблемы ветеринарного обеспечения репрод. здоровья животных: Матер. Междун. науч.-практ. конференции. - Воронеж, 2009.- С.415-418. 13. Нежданов А.Г. и др.// Ветеринария, 2001, № 8.- С.34-35. 14. Орлов Р.С. с соавт. Регуляторные механизмы клеток гладкой мускулатуры и миокарда.- Л., 1971.- С.60-86. 15. Персианинов Л.С.// Акушерство и гинекология, 1975, № 6.- С.7-15. 16. Раулушкевич С. с соавт.// Med. Veter., 1995. 17 Paz.- S.153-174. 17. Сазонов М.Г.// Применение некоторых лекарственных средств при субинволюции матки и роль гинекологической диспансеризации в профилактике бесплодия коров: автореф. дисс. … канд. вет. наук.- Воронеж, 1971.- 23 с. 18. Сафонов В.А.// Влияние препарата утеротоник на сократительную функцию и послеродовую инволюцию половых органов у коров: автореф. дисс. … канд. вет. наук.- Воронеж, 2000.- 18 с. 19. Сергиенко А.И. с соавт.// Матер. Всеросс. науч.-практ. конф. по акушерству, гинекологии и биотехнике размножения животных.- Воронеж, 1994.- С.130-131. 20. Сидоркин В.А. с соавт.// Актуальные проблемы болезней органов размножения и молочной железы у животных. Матер. Междун. науч.-практ. конф. по акушерству, гинекологии и биотехнике размножения животных.- Воронеж, 2005.- С.299-305. 21. Чирков В.А.// Ветеринария, 1985, № 8.- С.53-56. 22. Шипилов В.С., Рубцов В.И.// Известия ТСХА, 1963, вып. 1.- С.67-78. 23. Bosted H. et al// Berlin and Munchen. Tier-arztl. Wochenschr, 1976, 89, 2.- S.24-28. 24. Csapo A.// endocrinology, 1961, V. 68.- P.1010-1025. 25. Franz B. et al.// Mh. Veter. Med., 1979, V. 34, 12.- P.462-465. 26. Kotowski K.// Terapia I leki, 1986, 4.- S.57-64. 27. Piper E. et al.// Veter. Med. small anim. Clin., 1978, 73, 11.- P. 1147-1149. 28. Regoli D.// Trends Pharm. Sci., 1982, V. 3. -P. 286-288. 29. Sobiraj А. et al.// Tierarztl. Umsch., 1998, Vol. 53, №7.8.- P. 392-399.