Аллергические реакции I типа

(реагиновый, афилактический тип аллергии)

 

В патогенезе аллергических реакций I типа выделяют следующие стадии.

I. И м м у н н а я с т а д и я (продукция IgE)

Продукция реагинов - IgE-антител (основных в аллергических реакциях, развивающихся по I-му типу иммунного повреждения) подвержена тем же закономерностям, что и синтез иммуноглобулинов других классов. Однако синтез реагинов-IgE-антител индуцируется взаимодействием аллерген-представляющих клеток с Т-хелперами 2 (Тh-2), приводящими к стимуляции образования ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-6 и, особенно, ИЛ-4 и одновременно к подавлению секреции ИФ-гамма, что переключает активированные IgM-IgG-несущие В-клетки на синтез IgE (рис.36-5).

После внедрения в организм аллерген связывается поверхностными иммуноглобулиновыми молекулами аллерген-специфических В-клеток, которые в 10000 раз более эффективны в представлении очень малых количеств растворимых антигенов Т-клеткам, чем макрофаги.

Аллерген-иммуноглобулиновый комплекс интернализируется в клетку, где (как и в макрофагах ) происходит фрагментация (процессинг) исходной молекулы аллергена на пептидные фрагменты.

Пептидные компоненты аллергена представляются затем на поверхности В-клеток в ассоциации с молекулами II класса главного комплекса гистосовместимости (МНС-II). В такой форме комплекс «аллергенный пептид + МНС» связывается Т-клеточным рецептором (TCR). Таким образом устанавливается контакт В-клетки с Т-клеткой. Распознавание комплекса «аллергенный пептид+МНС» Т-клеточным рецептором активирует Т-клетку (Тh2) и приводит к возникновению двух очень важных событий.

Во-первых, избирательная стимуляция аллерген-специфических Т-клеток (Тh2) стимулирует продукции ИЛ-4, а также других цитокинов (ИЛ-5, ИЛ-6). Сигнал, осуществляемый ИЛ-4, ответственен за выбор изотипа IgE, на который происходит переключение синтеза.

Во-вторых, на Т-клетке экспрессируется лиганд для молекулы CD40 (CD40L). На покоящейся Т-клетке CD40L отсутствует.

Ig-локус

Связывание аллергена поверхностым

иммуноглобулином на В-кл

¯

интернализация образованного

комплекса в В-кл

¯

процессинг (фрагментация) аллергена

представление комплекса

«аллергенный пептид+МНС»

на В-клетке

распознавание ТCR-рецептором Тh2

комплекса «аллергенный пептид+МНС»

¯

активация Тh2

¯

секреция ИЛ-4, ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-6

 

синтез IgE

 

IgE-связывающие факторы

ПК секреция IgE (IgE-УФ, IgE-ТФ)

Первичные клетки-мишени

(тучная клетка, базофил)

Рис. 36-5. Схема индукции IgE-ответа

Экспрессия этой молекулы, сопровождающая активацию клетки, делает Т-клетку полностью компетентной в индукции образования IgE.

Связывание молекулы CD40 на В-лимфоците своим лигандом CD40L, экспрессированным на Т-клетках обеспечивает другой сигнал, который запускает переключающую рекомбинацию на синтез IgE.

Однако само по себе действие ИЛ-4 на В-клетки и связывание молекулы CD40 на В-лимфоците лигандом CD40L на Т-клетках, еще недостаточно для запуска секреции IgE.

К сигналам, необходимым для специфического IgE-синтеза, относятся также IgE-связывающие факторы с разной физиологической направленностью (IgE-усиливающий фактор - IgE-УФ - усиливает образование IgE, IgE-тормозящий фактор - IgE-ТФ угнетает продукцию IgE), которые поддерживают образование IgE. Точкой приложения действия этих факторов является несущая поверхностный IgE В-клетка памяти. IgE-УФ способствует дифференцировке этих клеток в IgE-секретирующие плазматические клетки, IgE-ТФ тормозит продукцию IgE плазматическими клетками.

ИФ-гамма оказывает тормозящее действие как на этапе переключения на синтез IgE, так и на более поздних этапах за счет торможения функции IgE-образующих клеток.

Набор цитокинов, секретируемых Т-хелперными клетками (ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-6) наряду с синтезом IgE, способствуют пролиферации, созреванию и активации тучных клеток, базофильных и эозинофильных гранулоцитов с вовлечением их в IgE-опосредованный иммунный ответ.

Ситуация еще более усложняется тем, что тучные клетки и базофилы после антиген-индуцированного перекрестного взаимодействия рецепторов для IgE на их клеточной мембране секретируют не только медиаторы аллергии (гистамин, лейкотриены, простагландины), но и цитокины, соответствующие цитокинам Т-хелперных клеток. Тем самым происходит пролонгирование и усиление IgE-опосредованного иммунного ответа, замыкается порочный круг. Возникший синтез IgE поддерживается на определенном уровне и благодаря этому осуществляется механизм IgE-зависимого высвобождения медиаторов аллергического воспаления.

IgЕ-антитела значительно отличаются по своим свойствам от других антител. Прежде всего, они обладают цитотропностью (цитофильностью). Считают, что присущее им свойство прикрепляться к клеткам и фиксироваться в тканях, связано с приобретенными в филогенезе дополнительными 110 аминокислотами на F_c-фрагменте молекулы. Концентрация IgЕ-антител в сыворотке крови потому и низка, что синтезируемые в региональных лимфоузлах молекупы IgЕ в меньшей степени попадают в кровоток, так как в основном фиксируются в окружающих тканях. Разрушение или инактивация этого участка F_c-фрагмента нагреванием (до 56° С) приводит к потере цитотропных свойств этих антител, т. е. они термолабильны.

Фиксация антител клетками происходит при помощи рецептора, встроенного в мембрану клеток. Самой высокой способностью связывать IgE-антитела обладают рецепторы для IgЕ, найденные на тучных клетках и базофилах крови, поэтому эти клетки получили название клетки-мишени I порядка. На одном базофиле может фиксироваться от 3000 до 300000 молекул IgЕ. Рецептор для IgЕ обнаружен также на макрофагах, моноцитах, эозинофилах, тромбоцитах и лимфоцитах, однако их связывающая способность ниже. Эти клетки получили название клетки-мишениII порядка.

Связывание IgЕ на клетках - зависимый от времени процесс. Оптимальная сенсибилизация может наступить через 24-48 ч. Фиксированные антитела могут долго находиться на клетках, поэтому аллергическая реакция может быть вызвана спустя неделю и больше. Особенностью IgЕ-антител является также трудность их обнаружения, так как они не участвуют в серологических реакциях.

Итак, первичное попадание аллергена в организм запускает через кооперацию макрофагов, Т- и В-лимфоцитов сложные механизмы синтеза IgЕ-антител, фиксирующихся на клетках-мишенях. Повторная встреча организма с этим аллергеном приводит к образованию комплекса АГ-АТ, причем через фиксированные молекулы IgЕ и сам комплекс тоже окажется фиксированным на клетках. Если аллерген оказался связанным хотя бы с двумя соседними молекулами IgЕ, то этого оказывается достаточным для нарушения структуры мембран клеток-мишеней и их активации. Начинается II стадия аллергической реакции.

II. П а т о х и м и ч е с к а я (б и о х и м и ч е с к а я) с т а д и я

Основная роль в ней принадлежит тучным клеткам и базофилам, т.е. клеткам-мишеням I порядка. Тучные клетки обнаруживаются преимущественно в коже, дыхательных путях, в подслизистой оболочке сосудов, по ходу кровеносных сосудов и нервных волокон. Эти клетки имеют большие размеры (10-30 мкм в диаметре) и содержат гранулы диаметром 0,2-0,5 мкм, окруженные перигранулярной мембраной. Базофилы выявляются только в крови. Гранулы тучных клеток и базофилов содержат медиаторы: гистамин, гепарин, фактор хемотаксиса эозинофилов аллергии (ФХЭ-А), фактор хемотаксиса нейтрофилов аллергии (ФХН-А), IgЕ (табл. 36-3).

Образование комплекса АГ-АТ на поверхности тучной клетки или базофила приводит к стягиванию белков-рецепторов для IgЕ, в результате чего клетка активируется и секретирует медиаторы. Максимальная активация клетки достигается связыванием нескольких сотен и даже тысяч рецепторов.

В результате присоединения аллергена рецепторы приобретают энзиматическую активность и запускается каскад биохимических реакций. Увеличивается проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция. Последние стимулируют эндомембранную проэстеразу, которая переходит в эстеразу и переводит в активную форму фосфолипазу D, гидролизующую мембранные фосфолипиды.

Гидролиз фосфолипидов способствует разрыхлению и истончению мембраны, что облегчает слияние цитоплазматической мембраны с перигранулярной, и разрыву цитоплазматической мембраны с выходом содержимого гранул (и медиаторов) наружу, происходит экзоцитоз гранул.

При этом важную роль играют процессы, связанные с энергетическим обменом, особенно гликолизом.

Энергетический запас имеет значение как для синтеза медиаторов, так и для выхода медиаторов через внутриклеточную транспортную систему. По мере развития процесса гранулы перемещаются на клеточную поверхность. Для проявления внутриклеточной подвижности определенное значение имеют микроканальцы и микрофиламенты.

Энергия и ионы кальция необходимы для перехода микроканальцев в функционирующую форму, в то время как повышение уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) или снижение циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) дает обратный эффект. Энергия требуется также для освобождения гистамина из рыхлой связи с гепарином под влиянием обмена на ионы Nа⁺, К⁺, Са²⁺ внеклеточной жидкости. По окончании реакции АГ-АТ клетка остается жизнеспособной.

Кроме выхода медиаторов, уже имеющихся в гранулах тучных клеток и базофилов, в этих клетках происходит быстрый синтез новых медиаторов (см. табл. 4). Источником их являются продукты распада липидов: фактор активации тромбоцитов (ФАТ), простагландины, тромбоксаны и лейкотриены (последние объединяются под названием медленно реагирующей субстанции анафилаксии - МРС-А).

Следует отметить, что дегрануляция тучных клеток и базофилов может происходить и под влиянием неиммунологических активаторов, т.е. активирующих клетки не через IgЕ-рецепторы. Это - АКТГ, вещество Р, соматостатин, нейротензин, химотрипсин, АТФ. Таким свойством обладают продукты активации клеток, вторично вовлекаемых в аллергическую реакцию, - катионный белок нейтрофилов, пероксидаза, свободные радикалы и др. Некоторые медикаменты также могут активировать тучные клетки и базофилы, например морфин, кодеин, рентгеноконтрастные вещества.

В результате выделения из тучных клеток и базофилов факторов хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов последние скапливаются вокруг клеток-мишеней I порядка и происходит их кооперация. Нейтрофилы и эозинофилы активируются и тоже высвобождают ФАВ и ферменты. Часть из них является также медиаторами повреждения (например, ФАТ, лейкотриены и др.), а часть (гистаминаза, арилсульфатаза, фосфолипаза D и др.) - ферментами, разрушающими определенные медиаторы повреждения. Так, арилсульфатаза из эозинофилов вызывает разрушение МРС-А, гистаминаза - разрушение гистамина. Образующиеся простагландины группы Е снижают высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов.

III. П а т о ф и з и о л о г и ч е с к а я с т а д и я

(к л и н и ч е с к и х п р о я в л е н и й)

В результате действия медиаторов развивается повышение проницаемости микроциркуляторного русла, что сопровождается выходом жидкости из сосудов с развитием отека и серозного воспаления.

При локализации процессов на слизистых оболочках возникает гиперсекреция.

В бронхах и бронхиолах развивается спазм, который наряду с отеком их стенок и гиперсекрецией мокроты обусловливает резкое затруднение дыхания. Все эти эффекты клинически проявляются в виде приступов бронхиальной

Таблица 36-3